ДК — дендритные клетки

ИЛ — интерлейкин

ИФН — интерферон

ЛУ — лекарственная устойчивость

МБТ — микобактерии туберкулеза

Мф-1 — классически активированные макрофаги

Мф-2 — альтернативно активированные макрофаги

ТЛ — туберкулез легких

NK-клетки — естественные киллеры

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Развитие, течение и исход туберкулезного процесса определяются состоянием лимфоцитарно-макрофагального звена иммунной системы и продукцией цитокинов, осуществляющих координацию иммунокомпетентных клеток в ходе иммунного ответа [1]. В зависимости от спектра цитокинов, продуцируемых клетками в процессе развития туберкулезной инфекции, формируется иммунный ответ Th1 и/или Th2 [1].

Биологические свойства микобактерии туберкулеза (МБТ) влияют на параметры иммунитета, а исход туберкулезного процесса определяется состоянием иммунной защиты [2, 3]. При остром туберкулезном процессе наблюдается, как правило, гиперергическая реакция иммунитета, в развитии которой основная роль принадлежит провоспалительным цитокинам [4]. Вместе с тем неконтролируемая высокая продукция провоспалительных цитокинов является одной из причин прогрессирования патологического процесса при туберкулезе легких (ТЛ) [2]. Инфицирование МБТ лиц с нарушениями иммунитета приводит к развитию вялотекущих иммунных реакций вследствие функциональной недостаточности клеток лимфоцитарно-макрофагального ряда, что обусловливает развитие остро прогрессирующих или хронически протекающих форм заболевания [5]. По данным В.В. Новицкого и соавт. [6], сниженное количество клеток CD3, CD4 и «наивных» (CD45RA+) лимфоцитов у больных туберкулезом связано с угнетением их лимфопролиферативной активности на фоне базальной гипопродукции интерлейкинов (ИЛ) -1 и -2, α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) в сочетании с недостаточностью системы репарации клеточной ДНК и повышенной готовностью этих клеток к апоптозу. Об этом свидетельствует увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих ранние (CD25) и поздние (СD95) рецепторы к проапоптозным цитокинам (ИЛ-2 и α-ФНО соответственно) [6—8]. Дефект антигенспецифического T-клеточного ответа вследствие апоптоза и анергии T-клеток, формируемый блок клеточного цикла в субпопуляциях клеток CD4+ и CD8+, снижает продукцию ИЛ-2 и интерферона (ИФН) -γ. Повышенная продукция ИЛ-4 T-лифоцитами CD4+ и CD8+ рассматривается как механизм отсутствия защиты от инфекции, приводящий к некрозу ткани, а повышение ИЛ-10 в циркуляции приводит к состоянию анергии [1].

Клетки моноцитарно-макрофагального ряда, которым принадлежит одна из ключевых ролей в формировании противотуберкулезного иммунитета, отличаются функциональной гетерогенностью. В частности, речь идет о существовании 2 типов макрофагов: классически и альтернативно активированных. Классически активированные макрофаги (Мф-1) продуцируют нитроксид и провоспалительные цитокины, генерируя в их присутствии, формируя иммунный ответ Th1, а альтернативно активированные макрофаги (Мф-2) продуцируют цитокины с противовоспалительной активностью, генерируются в присутствии цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), устанавливая гуморальный иммунный ответ Th2. Мф-1 продуцируют ИЛ-12 и ИЛ-23, ключевые факторы формирования ответа Th1, а ИЛ-23 стимулирует Т-клетки к синтезу гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, необходимого для генерации Мф-1, восстанавливающего соотношение субпопуляций T-лимфоцитов [9—11]. Защитный ответ при туберкулезе связан с формированием иммунного ответа Тh1, с развитием гиперчувствительности замедленного типа, но реакции защитного иммунитета могут быть и причиной выраженного некроза тканей в связи с выбросом в кровь α-ФНО [12]. Снижение резервной способности лимфоцитов к индуцированной микобактериальными антигенами секреции ИЛ-12 при ТЛ служит причиной дисбаланса субпопуляционного состава лимфоцитов, поскольку он (ИЛ-12) является мощным фактором регуляции их клональной экспансии [13].

Неадекватный антигенспецифический ответ иммунокомпетентных T-клеток при туберкулезной инфекции связан с дисфункциями клеток, представляющих антиген (моноцитов, макрофагов и «профессиональных» участников процессинга и презентации микобактериальных антигенов — дендритных клеток — ДК), что ограничивает способность к индукции адекватного адаптивного иммунного ответа [14, 15]. Клетки моноцитарно-макрофагального ряда, являясь конечными эффекторами фагоцитоза, способны регулировать иммунный ответ посредством спектра продуцируемых цитокинов и осуществлять его запуск, представляя антиген вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I или II типа. Один из факторов вирулентности МБТ — липоарабиноманнан способен подавлять индуцированную ИФН-γ активацию макрофагов и нейтрализовать активные кислородные метаболиты, что в сочетании с коэкспрессией рецепторов I и II типа к β-фактору, трансформирующему рост, и мРНК ИЛ-10 нарушает эффекторные и регуляторные функции макрофагальных клеток [16]. Снижение содержания экспрессирующих CD80+ моноцитов у больных ТЛ служит причиной неэффективного представления антигенов МБТ, обеспечивая уменьшение числа T-лимфоцитов, которые продуцируют цитокины, формирующие тип Th1 иммунного ответа. Для оптимальной продукции цитокинов T-клетками необходимо распознавание мононуклеарных клеток пептидным T-клеточным рецептором и костимуляторным фактором, передаваемым через поверхностные молекулы (CD80+ и 86+) клеткой, представляющей антиген; их отсутствие приводит к анергии лимфоцитов и неспособности продуцировать цитокины [17].

По данным Л.В. Сахно и соавт. [18], ДК больных туберкулезом обладают сниженной способностью стимулировать продукцию ИФН-γ Т-клетками на фоне повышенной способности к стимуляции ИЛ-4. Усиление продукции иммуносупрессивных цитокинов в сочетании со снижением экспрессии костимуляторных молекул и торможением стимулирующей активности Th1 свидетельствует о приобретении ДК толерогенных свойств. Активация ДК ИФН-γ приводит к подавлению роста внутриклеточной МБТ, однако полной элиминации возбудителя из этих клеток не происходит [15].

Для чувствительного к лекарственным препаратам деструктивного туберкулеза органов дыхания характерен низкий уровень базальной, а также стимулированной фосфоглицериновым альдегидом и липополисахаридом секреции α-ФНО и ИЛ-2, при повышенной спонтанной и индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ (ответ Th1), а отсутствие продукции α-ФНО связано с нарушением регуляции опосредованных цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) связей при туберкулезной инфекции. Низкая продукция ИФН-α и ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-10 с повышенной продукцией ИЛ-4, ИЛ-6 и α-ФНО, усиление выработки активированных форм кислорода фагоцитирующими клетками и изменение отношения CD4+/CD8+ (в сторону преобладания CD8+) на фоне низкой продукции ИЛ-12 моноцитами крови при лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ формирует тяжелое течение заболевания [19—21]. По данным М.В. Захаровой и соавт. [22], более чем у 80% больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом отмечена сниженная способность клеток крови к синтезу ИФН-γ на посттранскрипционном уровне в сочетании с активным синтезом ИЛ-4 и ИЛ-10, подавляющих функции макрофагов. В случае прогрессирующего фиброзно-кавернозного ТЛ с распространенными деструктивными изменениями выявлено снижение продукции ИФН-γ и ИЛ-2 при индукции неспецифическим митогеном, что отражает рефрактерность лимфоцитарно-макрофагальных клеток [23].

Являясь важнейшим провоспалительным цитокином ответа Th1, ИФН-γ играет ведущую роль в генезе индуцированной туберкулезным антигеном гранулемы в ткани легкого посредством экспрессии молекул адгезии и хемокинов, необходимых для рекрутирования моноцитов/макрофагов в очаг воспаления. ИФН-γ проявляет плейотропные биологические свойства, включая стимуляцию экспрессии генов HLA II типа и Fc-рецепторов, активацию моноцитов, естественных киллеров (NK-клетки) и регуляцию синтеза иммуноглобулинов [24]. Недостаточная продукция ИФН-γ (в частности, наличие аллеля А и генотипов АА и АТ полиморфизма +874 А/Т гена ИФН-γ) ведет к неспособности организма ограничивать рост и размножение внутриклеточных микобактерий, а высокий уровень спонтанной и индуцированной продукции этого цитокина (в частности, наличие аллеля Т и гомозиготного генотипа ТТ полиморфизма +874 А/Т гена ИФН-γ) дает защитный эффект и предопределяет более благоприятный исход туберкулезного процесса [25]. В то же время изменение концентрации цитокинов ответа Th1, в частности ИФН-γ, в сыворотке крови отражает динамику туберкулезного процесса: снижение уровня ИФН-γ в 1,5—2 раза на фоне терапии свидетельствует о переходе процесса в фазу уплотнения [26].

Таким образом, инфекция МБТ контролируется различными факторами, формирующими естественный и адаптивный иммунитет, в котором существенная роль принадлежит макрофагам, взаимно активирующимися цитокинами и антигеном МБТ. Естественный иммунитет, обеспечиваемый макрофагами и NK-клетками, формируют ИЛ-1 и α-ФНО с развитием специфического клеточного иммунитета, в реализации которого участвуют лимфоциты CD4+ и CD8+, привлекая патоген в очаг воспаления. Ключевую роль играет ИФН-γ, активирующий макрофаги, продукция которого контролируется цитокинами, усиливающими (ИЛ-12, ИЛ-18) и ингибирующими (ИЛ-4, ИЛ-10) их экспрессию. В этот колеблющийся баланс между стимуляцией и ингибированием защитного иммунитета вмешиваются МБТ, обеспечивая распространение инфекции в организме [1, 8, 10, 14, 15].

В терапии туберкулеза с проявлениями иммунного дисбаланса велико значение иммунотропных препаратов [27]. Часто употребляемое название этой группы препаратов «иммуностимуляторы» является не совсем точным, поскольку, усиливая какое-либо звено иммунной системы, используемые препараты подавляют активность других звеньев, а конечные иммунологические показатели, полученные в результате применения таких средств, не превышают уровень физиологической нормы, что свидетельствует об отсутствии истинной стимуляции. Поскольку клиническое улучшение состояния пациента и нормализация лабораторных показателей иммунитета в результате использования иммунофармакологических средств служит проявлением иммуномодулирующего действия применяемого препарата, данную группу иммунофармакологических средств принято называть иммуномодуляторами [28].

Одна из современных классификаций препаратов, приводящих к физиологическому соотношению активности отдельных звеньев иммунной системы, — иммуномодуляторов представлена ниже [28—30].

Иммуномодуляторы

I. Препараты экзогенного происхождения

1. Бактериальные препараты (естественные и синтетические бактериальные лизаты) — рибомунил, бронхо-мунал, ИРС-19.

2. Растительные препараты (природные и синтетические) — эхинацеи пурпурной травы сок (иммунал), картофеля ростков экстракт.

II. Препараты эндогенного происхождения

1. Иммунорегуляторные пептиды

а) естественные — препараты тимуса (тималин, тактивин), миелопид;

б) синтетические — α-глутамилтриптофан (тимоген), аргинил-α-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (иммунофан).

2. Цитокины

а) интерлейкины (естественные и рекомбинантные), ИЛ-1b (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин);

б) интерфероны (природные и рекомбинантные), препараты ИФН-α и -β, препараты ИФН-γ (ингарон);

в) индукторы интерферона (природные и синтетические), тилорон (амиксин), оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир), меглумина акридонацетат (циклоферон).

3. Нуклеиновые кислоты

Натрия рибонуклеинат (ридостин), дезоксирибонуклеинат натрия (деринат).

III. Иммуномодуляторы синтетического происхождения (производные разных групп)

Аминодигидрофталазиндион натрия (галавит, тамерит), глутамин-цистинил-глицин динатрия (глутоксим), азоксимер (полиоксидоний).

IV. Препараты других фармакологических классов с иммуномодулирующей активностью

1. Адаптогены и препараты растительного происхождения

2. Витамины

Обсуждая вопрос о направленной иммунотерапии, следует отметить, что не существует препаратов с абсолютной специфичностью действия. Однако даже если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязи различных элементов иммунной системы любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в ней комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуномодуляторов [29]:

— преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: растительные и синтетические адаптогены, витамины;

— преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги, ИФН-γ, индукторы ИФН, полиоксидоний, галавит;

— преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: синтетические иммуномодуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, препараты ИЛ;

— преимущественно стимулирующие В-лимфоциты: миелопид;

— преимущественно стимулирующие естественных киллеров (NK- и К-клетки): препараты ИФН.

Возможности иммунотропных препаратов целесообразно использовать прежде всего при инфильтративном и диссеминированном ТЛ, поскольку в условиях постоянно меняющихся свойств возбудителя (генотип, вирулентность, устойчивость к противотуберкулезным препаратам) наблюдается длительное, склонное к осложнениям и рецидивам, течение заболевания с формированием вторичной иммунологической недостаточности, требующей коррекции иммунотропными препаратами. Включение их в терапию туберкулеза нормализует нарушения в системе иммунитета, способствует более быстрой регрессии туберкулезного процесса, ускоряет ликвидацию интоксикационного синдрома, минимизирует инфильтративные изменения, что приводит к закрытию полостей распада легочной ткани [10, 27].

Сравнительное изучение эффективности тимогена, тималина и вилозена при экспериментальной туберкулезной инфекции у мышей показало, что все препараты способствовали снижению специфического поражения и повышению показателей клеточного иммунитета у мышей [31]. На фоне применения тимогена рубцевание деструкций в ткани легких в течение 2 мес наблюдения отмечено у 10% больных по сравнению с 5,6% в группе контроля.

В исследовании В.Е. Варзегова [32] отмечено положительное влияние включения тималина в комплексную терапию больных инфильтративным ТЛ, что проявилось увеличением частоты абациллирования на 12,3%, при этом закрытие полостей распада к концу курса терапии отмечалось на 13,4% чаще. При сочетанной иммунокоррекции тимогеном и интерфероном (ингаляционно) рубцевание деструкций наблюдалось в 21,8% случаев [33].

Накоплен опыт применения полиоксидония, оказывающего иммуномодулирующее действие и выраженный детоксикационный эффект, повышающее устойчивость клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов. Применение полиоксидония способствовало прекращению бактериовыделения в 1,3 раза чаще через 1 мес химиотерапии, при этом закрытие полостей распада по окончании курса стационарного лечения наблюдалось в 1,9 раза чаще [34]. Повышение эффективности специфической терапии у больных деструктивным ТЛ на фоне нормализации иммунологических показателей в сочетании с туберкулезным поражением бронхиального дерева отмечено и при ингаляционном введении полиоксидония [35]. По данным А.С. Поздняковой и соавт. [36], сочетанное применение полиоксидония и противотуберкулезных препаратов для превентивного лечения детей и подростков способствовало росту уровня Т-лимфоцитов и активации фагоцитарной активности нейтрофилов в сочетании со снижением чувствительности к туберкулину.

Положительные результаты терапии отмечаются и при включении в комплексную терапию галавита и тамерита, воздействующих на метаболическую активность макрофагов, ингибируя избыточный синтез ИЛ-1, ФНО, активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, определяющих цикличность воспалительных реакций и выраженность интоксикации. На фоне терапии галавитом в 18% случаев наблюдали обострение туберкулезного процесса, поэтому его применение обусловливает необходимость строгой обоснованности и осторожности [37, 38]. При использовании тамерита в комплексной терапии ТЛ прекращение бактериовыделения к концу 6-го месяца лечения наступило у 96,7% больных против 79,3% в контрольной группе, а частота закрытия полостей распада в эти же сроки составила 86,6% против 69,4% в группе без препарата (р<0,05) [39].

Применение препарата на основе гиалуронидазы лонгидазы у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом в сроки от 2 до 6 мес химиотерапии ускоряет сроки закрытия полостей распада, способствуя выраженному рассасыванию очаговых инфильтратов в легочной ткани, сопровождаясь достоверным повышением фагоцитарной активности нейтрофилов и снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов [40].

В исследованиях in vitro и in vivo доказано положительное влияние ИФН-γ на течение туберкулезного процесса, что проявилось активацией окислительного метаболизма фагоцитов с последующим повышением антигенной презентации и высвобождением антимикробных факторов [24]. По данным А.К. Иванова и соавт. [41], сочетанное применение препаратов ИФН-α и ИФН-γ у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией при исходном уровне CD4+ более 350 кл/мкл повысило их уровень на 19,5%, способствуя повышению эффективности лечения этих пациентов. Противоположная тенденция отмечалась у пациентов с исходным количеством CD4+ менее 350 кл/мкл, у которых выявлено снижение содержания Т-лимфоцитов с рецепторами CD4 на 9%.

Перспективными иммунотропными препаратами в комплексной терапии туберкулеза являются индукторы ИФН, представляющие применяющиеся семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений. Обладая теми же свойствами, что и ИФН, индукторы его стимулируют пролиферацию, дифференцировку клеток костного мозга, используя механизмы естественного (врожденного) и адаптивного (приобретенного) иммунитета. Во фтизиатрической практике применяются амиксин, неовир и циклоферон [42]; последний включен в Федеральный стандарт лечения больных туберкулезом (приказ Минздравсоцразвития №572 от 21 июля 2006 г.).

Амиксин относится к поздним индукторам эндогенного ИФН, пик его продукции приходит на 18 ч с момента введения препарата. По данным А.В. Мордык и соавт. [43], применение амиксина у больных с впервые выявленным деструктивным инфильтративным ТЛ с 3-го месяца химиотерапии увеличивает частоту адекватных адаптационных реакций и фагоцитарную активность лейкоцитов. На фоне приема препарата снижаются (до 10%) побочные эффекты химиотерапии, способствуя повышению эффективности лечения. При назначении амиксина (в 1-й месяц терапии) абациллирование мокроты и закрытие полостей распада наблюдаются в 1,4 раза чаще, в 1,5 раза повышаются уровень ИФН-γ и бактерицидность гранулоцитов, что наиболее выражено у больных с экссудативным типом тканевой реакции [44].

Вместе с тем у препарата описаны недостатки, к которым относится относительно высокая токсичность, образование стабильных молекулярных комплексов с ДНК, что требует осторожности при его длительном применении [45].

В работе М.В. Захаровой и соавт. [46] показана эффективность включения неовира в состав комплексной терапии впервые выявленного ТЛ. На фоне чувствительности к препарату у 62% больных отмечены ускорение абациллирования и сокращение площади инфильтрации легочной ткани с ускорением закрытия полостей распада, при этом у 22% пациентов достигнута нормализация продукции ИФН-α.

Одним из наиболее безопасных, эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов ИФН является циклоферон (меглюмина акридонацетат). Циклоферон относится к ранним индукторам ИФН 1-го и 2-го типов; в зависимости от дозы пик продукции ИФН-α и ИФН-γ приходится на 4 и 8 ч с момента введения препарата [47]. По данным Ф.И. Ершова и соавт. [48], циклоферон, взаимодействуя с Toll-подобными рецепторами (TLR-7 и TLR-8), нормализует субпопуляционный состав Т-лимфоцитов, индуцируя синтез мРНК ИФН-γ, ИЛ-1, -2, -6.

Включение циклоферона в схемы лечения больных ТЛ способствует купированию интоксикационного синдрома, закрытию полостей распада (в 2,5 и 1,4 раза чаще); при этом абациллирование наступает в 2,1 раза чаще [49].

Циклоферон повышает уровни цитокинов, репертуарных для иммунного ответа Th1, и снижает — для гуморального иммунного ответа Th2, что ассоциируется с клиническими признаками, улучшением функции печени, минимизацией лабораторных и рентгенологических проявлений. Циклоферон повышает концентрацию ИЛ-1 у больных диссеминированным ТЛ, увеличивает уровень α-ФНО. Рост уровня ИФН-α выражен на фоне терапии циклофероном пациентов с инфильтративным туберкулезом, а ИЛ-4, формирующий иммунный ответ Th2, преобладал у больных, получавших только химиопрепараты [49].

Циклоферон в комплексной терапии туберкулеза способствует повышению эффективности терапии (на 16,6%), нормализует показатели крови, уменьшает (в 2 раза) частоту неполноценных адаптационных реакций на фоне роста фагоцитарных реакций, что подтверждается повышением уровня ИФН-γ (у 60% пациентов против 23,8%, получавших только базовую терапию) [50, 51]. Важно отметить, что рост концентрации ИФН-γ на фоне терапии циклофероном значимо возрастала лишь у пациентов с исходно низким уровнем этого цитокина (ниже среднего уровня здоровых лиц) [52]. Включение циклоферона в схему полихимиотерапии у больных ТЛ с множественной ЛУ значимо увеличивает синтез ИЛ-1β, ИЛ-1Ra, ИЛ-8, ИФН-γ, α-ФНО, нормализует Т-клеточное звено иммунитета, усиливая функциональную способность нейтрофилов, что обусловливает благоприятный прогноз течения и исход заболевания [42].

А.В. Белянина обнаружила антиоксидантные свойства (повышение тиолдисульфидного соотношения на 15,3%, восстановленной формы аскорбиновой кислоты) циклоферона у впервые выявленных больных [53]. Максимальный эффект препарата установлен у больных с вирусным поражением печени, что актуально в связи с высокой распространенностью вирусных гепатитов (32—48%), которые уменьшают в 2 раза возможность раннего (до 3 мес) абациллирования и в 2,3 раза — вероятность благоприятной рентгенологической картины по завершению лечения [54].

А.А. Муромцева и соавт. [55] у больных ТЛ на фоне HCV-инфекции оценили эффективность перорального применения циклоферона с гепатопротектором эссенциале. В течение 1 мес применения циклоферона у больных отмечалось снижение выраженности интоксикационного и диспепсического синдрома, цитолиза, репликативной активности вируса на 30% по сравнению с аналогичными показателями у больных, не получавших циклоферон, у которых репликация вируса сохранялась на исходном уровне, а снижение цитолиза было незначительным. Контрольное рентгенологическое исследование, выполненное через 2 мес после окончания терапии, показало существенное уменьшение инфильтрации в очагах легочной ткани, рассасывание экссудата и плевральных наслоений у 36,7% больных [55].

На фоне включения циклоферона в фармакотерапию у пациентов с остро прогрессирующим ТЛ на ранних этапах лечения отмечались быстрая (на 10—18-й день) нормализация температуры тела, исчезновение и/или значительное уменьшение симптомов общей интоксикации. Абациллирование мокроты среди впервые выявленных больных наблюдалось на 2—3 мес раньше, чем у пациентов, не получавших циклоферон. Рентгенологическим доказательством целесообразности применения циклоферона при остро прогрессирующим ТЛ служат положительная динамика экссудативных проявлений, инволюция очагово-инфильтративных изменений, закрытие полостей распада. Это свидетельствует о целесообразности включения препарата в терапию на ранних сроках лечения [56].

Применение циклоферона в комплексном лечении больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией позволило прекратить бактериовыделение у 90% больных против 52,3% в контрольной группе (p<0,05), снижая гепатотоксические реакции и увеличивая (на 11%) число лимфоцитов CD4+ у лиц с иммунным резервом (уровень CD4+ >350 кл/мкл) [57].

Ингаляционное введение циклоферона больным на санаторном этапе лечения увеличивало (на 20%) частоту рассасывания инфильтратов и очагов со значительным уменьшением числа фиброзно-индуративных изменений в легких и трансформацией процесса в минимальные фиброзно-очаговые изменения, нормализуя соотношение гранулоцитов и агранулоцитов в крови [58].

Важным звеном патогенеза впервые выявленного ТЛ, протекающего со слабовыраженными клиническими проявлениями и наклонностью к фиброзированию легочной ткани, является внестрессовое состояние адаптационных систем организма больных [59]. По данным Т.П. Филипповой [60], применение циклоферона у больных со слабо выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями способствует активации стресс-реализующих систем, увеличивая уровень кортизола, лимфоцитов и их T-клеток, повышая на 37% частоту закрытия полостей распада (p<0,01).

В.В. Михайлов и соавт. [61] сообщают о регистрации в России тубосана — бифункционального препарата с иммуномодулирующей и антибактериальной активностью, обусловленной наличием в структуре пиримидинового основания и сульфопроизводного гидразида изоникотиновой кислоты. Применение препарата в комплексной терапии у 66 пациентов с впервые выявленным лекарственно устойчивым деструктивным ТЛ способствовало прекращению бактериовыделения (в 75% случаев) и ликвидации деструктивных изменений (в 20% случаев) в течение 3—5 мес на фоне увеличения содержания активных Т-лимфоцитов и усиления фагоцитоза [62].

Пристальное внимание исследователей направлено на рекомбинантные интерлейкины, позволяющие селективно воздействовать на конкретные субпопуляции лимфоидных клеток для целенаправленной коррекции их функций. У больных с экссудативным компонентом усиленный синтез ИЛ-1 в сочетании с резким падением продукции ИЛ-2 является характерным признаком. В то же время у пациентов с продуктивным типом регистрируется высокий уровень индуцированного ИЛ-1 и ИЛ-2 наряду с низким синтезом сывороточного и спонтанного ИЛ-1, обусловливая дифференцированный подход к назначению рекомбинантных интерлейкинов [10, 63].

Ронколейкин (рекомбинантный ИЛ-2) применяется в терапии деструктивного ТЛ при выраженном экссудативном компоненте воспаления, а также в комплексной предоперационной подготовке при прогрессирующем фиброзно-кавернозном ТЛ в случае выраженного снижения клеточного иммунитета. Препарат обеспечивает (в 2 раза чаще) купирование симптомов интоксикации через 1 мес терапии, абациллирование к концу 3-го месяца терапии (в 2,3 раза чаще) и закрытие полостей распада к концу 6-го месяца терапии (в 2 раза чаще) независимо от наличия ЛУ МБТ [64]. Л.И. Арчаковой [65] показано увеличение на 30% эффективности лечения при применении ронколейкина в сочетании с преднизолоном при хронических формах туберкулеза органов дыхания у носителей определенных аллелей HLA-DQB1 и HLA-DRB1. У больных с прогрессированием фиброзно-кавернозного ТЛ отмечается относительная стабилизация процесса с уменьшением числа послеоперационных осложнений, на фоне восстановления цитокинов, репертуарных для ответа иммунного Th1, и прежде всего ИЛ-2, выполняющего защитную роль в противотуберкулезном иммунитете [66].

Беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1) способен повышать функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, индуцировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов, усиливать зависимую от ИЛ-2 пролиферацию клеток, увеличивать антителообразование. Препарат применяется при процессах ограниченной протяженности с преобладанием продуктивного воспаления с сохранением ограниченных продуктивных фокусов и «остаточных полостей» на 4—5-м месяце специфической терапии, ускоряя закрытие полостей распада, уменьшая (на 30%) остаточные изменения [63]. Назначение беталейкина больным с наличием 03 аллеля HLA-DQВ1 на начальной стадии терапии способствует улучшению в 2 раза результатов комплексного лечения по основным клинико-рентгенологическим показателям [65].

Применение метаболического иммунокорректора глутоксима, усиливающего антимикробный эффект ряда противотуберкулезных препаратов, показано в интенсивной фазе химиотерапии, а также в период предоперационной подготовке пациентов и после операции. Использование глутоксима достоверно чаще приводит к прекращению бактериовыделения у пациентов, улучшая переносимость специфической терапии и минимизируя риск развития побочных реакций при применении противотуберкулезных препаратов [67].

При лечении туберкулеза применяются также пептидные биорегуляторы, к которым относится бестим, усиливающий продукцию ИЛ-2 и экспрессию его рецептора лимфоцитами, стимулируя Т-клеточное звено иммунитета, активируя макрофаги и NK-клетки [68]. Иммуномодулирующее действие препарата, усиливающего антигенспецифический иммунный ответ с преимущественной активацией клеток Th1, показано на модели экспериментального генерализованного туберкулеза. Бестим модулирует генерацию супероксидных радикалов макрофагами, повышает НСТ-активность при остропрогрессирующей инфекции. Показано активирующее влияние препарата на содержание внеклеточной 5-нуклеодазы и на адгезивную активность макрофагов. У больных бестим снижает интоксикационный синдром, прекращая бактериовыделение в 55,2% случаев, закрывая полости распада у 21,7% больных [69].

Перспективным направлением иммунокоррекции у больных туберкулезом органов дыхания является использование аутологичных моноцитарных ДК. Установлено, что применение данного метода у больных туберкулезом с множественной ЛУ МБТ способствует положительной рентгенологической динамике в 69,2% случаев (против 38,5% в группе сравнения) на фоне повышения иммунорегуляторного индекса и нормализации субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови [70].

Таким образом, учитывая современный патоморфоз туберкулезной инфекции (рост числа больных с МЛУ МБТ и остропрогрессирующих форм заболевания), значительную роль иммунных нарушений, включая дисбаланс цитокинов, значимой составной частью комплексной терапии следует признать патогенетические средства, к которым (с учетом патогенеза заболевания) относятся иммунотропные препараты. В связи с защитной ролью иммунного ответа Th1, основными медиаторами которого являются ИФН-γ, ИЛ-2 и α-ФНО, важную роль играют препараты, стимулирующие их продукцию, в частности ранний индуктор ИФН 1-го и 2-го типов, циклоферон, индуцирующий синтез ИФН-γ, усиливающий эффекторные функции макрофагов, их антимикробную активность. Циклоферон, не оказывая прямого антимикробного действия, подавляет факторы персистенции бактерий, затрудняя их паразитирование внутри клеток, повышает эффективность лекарственных воздействий. Ингибирование циклофероном персистентного потенциала внутриклеточных патогенов способствует их элиминации при острых и хронических инфекционных процессах. Усиление иммунного фагоцитоза и цитотоксичности макрофагов под влиянием ИФН-γ обеспечивается усилением экспрессии Fcγ-рецепторов иммуноглобулина G. Очевидно, что участие системы ИФН в поддержании гомеостаза обусловлено антигенами, подключающими эту систему к активной функциональной деятельности [48].

Дифференцированный и обоснованный подход к назначению иммунотропных препаратов с учетом иммунологических и молекулярно-генетических показателей позволяет повысить эффективность лечения больных ТЛ терапевтического и хирургического профиля, улучшая качество оказания медицинской помощи.