АГ — артериальная гипертония

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза

ДН — диабетическая нефропатия

ИА — индекс атерогенности

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит

ОХС — общий ХС

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

ХС — холестерин

ЩФ — щелочная фосфатаза

НОМА (Homeostasis Model Assessment) — математическая модель гомеостаза

HOMA-IR — индекс НОМА

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется широким распространением, неблагоприятным прогнозом и имеет высокое клинико-социальное значение, что обусловливает поиск оптимальных методов патогенетической терапии [1—4]. Популяционные и клинические исследования убедительно доказали, что НАЖБП — проявление метаболического синдрома (МС) в виде поражения печени [5, 6]. В ряде случаев НАЖБП служит первым органным поражением при МС, являясь серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующее место в мире [7].

Инсулинорезистентность (ИР) и окислительный стресс играют большую роль в патогенезе НАЖБП [8, 9]. При ИР дефицит внутриклеточной глюкозы приводит к переходу на альтернативный энергетический субстрат — свободные жирные кислоты (СЖК) [10]. В печени из СЖК синтезируются липопротеиды очень низкой плотности, богатые триглицеридами (ТГ), приводя в условиях ИР и гиперинсулинемии к развитию атерогенной дислипидемии, характеризующейся гипертриглицеридемией, снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наличие атерогенной дислипидемии у больных СД 2-го типа увеличивает риск развития ССЗ и смерти от них [11—13].

Важнейшая задача фармакотерапии МС — снижение как краткосрочного, так и долгосрочного индивидуального риска развития ССЗ [14]. В настоящее время статины являются одними из основных средств, снижающих уровень общего ХС, ХС ЛПНП [15]. Исходя из определяющей роли ИР и сопутствующей ей гиперинсулинемии в развитии МС обосновано назначение препаратов, восстанавливающих нормальную чувствительность к инсулину печени, жировой и мышечной ткани — бигуанидов. В то же время у пациентов с МС и поражением органов-мишеней (печень, почки) с нарушением их функций применение препаратов указанных групп имеет значительные ограничения [14].

В этой связи привлекателен поиск единого препарата, воздействующего на комплекс нарушений, имеющийся у пациента с МС, и позволяющий воздействовать на факторы риска, а также улучшать состояние органов-мишеней.

В настоящее время изучается потенциал сукцинатсодержащих препаратов в отношении атерогенеза, включая их воздействие на дислипидемию, системное воспаление [16].

Ремаксол представляет собой уникальную комбинацию, метаболическая активность которой обеспечена входящим в ее состав наряду с янтарной кислотой метионина инозина и никотинамида. Благодаря этой комбинации в организме происходит синтез эндогенного аденозилметионина, который участвует в биохимических реакциях 3 типов: 1) трансметилирование (синтез фосфатидилхолина, обеспечивающего текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи); 2) транссульфурирование (синтез глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта); 3) синтез полиаминов (предшественников других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А).

Активным веществом препарата является янтарная кислота, оказывающая прямое модифицирующее воздействие на клеточный метаболизм: происходит активирование аэробного гликолиза, а в условиях гипоксии увеличивается интенсивность окислительных процессов в цикле Кребса, возрастает внутриклеточный фонд макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфат), обеспечивается переход глюкозы в гликоген, стабилизируется липидный обмен, повышается активность ферментов первой линии свободнорадикальной защиты: супероксиддисмутазы и каталазы, стабилизируется уровень восстановленной части тиолдисульфидной антиоксидантной системы. Потенцирующие эффекты других биологически активных компонентов способствуют восстановлению дыхательной цепи митохондрий (никотинамид), усилению синтеза макроэргических молекул (инозин).

Эффективность ремаксола как инфузионного гепатопротектора доказана в одном из крупных отечественных исследований (двойном слепом плацебо-контролируемом), охватившем 7 клинических баз, 494 пациента с хроническими вирусными гепатитами [17].

Целью исследования явилось изучение влияния инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом на показатели липидного обмена и функцию органов-мишеней (печени, почек) при МС.

В исследование включили 90 пациентов (54 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 21 года до 77 лет с первичной формой НАЖБП на стадии стеатогепатита, связанной с развитием ИР и МС (критерии Международной федерации диабета, 2005).

Пациенты основной группы (n=50) в составе комплексной терапии получали метаболический корректор с гепатопротективными свойствами ремаксол ежедневно внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней. Пациенты группы сравнения (n=40) в составе комплексной терапии получали лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного ведения адеметионин 400 мг, разведенный в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 11 дней. Рандомизацию пациентов на группы осуществляли методом конвертов и таблиц случайных чисел. Диагноз устанавливали на основании клинико-лабораторных данных в соответствии с МКБ-10.

Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 80 лет, диагноз НАЖБП; обязательные сопутствующие диагнозы: гипертоническая болезнь I—III стадии и/или ишемическая болезнь сердца — ИБС (стенокардия напряжения I—III функционального класса); нарушение толерантности к глюкозе или СД 2-го типа (инсулиннезависимый); избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ >25 кг/м²); уровень в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и/или аланинаминотрансферазы (АлАТ) в 1,5 раза выше нормы; уровень ХС выше 6 ммоль/л и/или индекс атерогенности (ИА) более 3,5.

Критерии исключения пациентов из исследования: участие в другом клиническом исследовании, индивидуальная непереносимость компонентов препарата ремаксол, положительные маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HCV-антитела), анамнестическое указание на регулярное употребление алкоголя, наркотических веществ, аутоиммунные заболевания печени, недавно (менее 3 мес назад) перенесенные острый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, реконструктивные вмешательства на сосудах нижних конечностей или сонных артериях, инсульт, травма головного и спинного мозга; злокачественные новообразования, туберкулезная инфекция, сердечная недостаточность IV степени по классификации NYHA, дыхательная недостаточность III степени на момент включения в исследование; цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, любой из перечисленных параметров: исходная анемия (Hb <80 г/л), тромбоцитопения <80·109/л, лейкоцитоз >20·109/л; хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа; беременность и период лактации.

Гематологические исследования выполнены с использованием автоматического гематологического анализатора BECMAN-COULTER 5-diff (Германия). Аппаратное клиническое исследование крови дополняли мануальными методиками с определением СОЭ, подсчетом лейкоцитарной формулы. Биохимические методы исследования c определением уровней билирубина, АлАТ, АсАТ, γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 Plus («Roch-Diagnostics», Швейцария) с помощью коммерческого набора реактивов той же фирмы. Белковые фракции определяли на аппарате Paragon. Исследование липидного обмена проводили с помощью фенотипирования липидов сыворотки крови (общий ХС — ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ИА). HBsAg и антитела к вирусу гепатита C исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» третьего поколения. Выраженность гиперинсулинемии оценивали по уровню иммунореактивного инсулина в плазме венозной крови, определенному радиоиммунологическим методом. Для расчета ИР использовали математическую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment — НОМА) c определением индекса HOMA-IR, который рассчитывали по формуле: уровень инсулина натощак (мкед/мл) · уровень глюкозы натощак (ммоль/л): 22,5. Нормальным считали индекс HOMA-IR <2,77. Инструментальное исследование предусматривало ультразвуковое исследование органов брюшной полости (сканер Siemens Sonoline Antares, с двумя мультичастотными датчиками: конвексный 3—6 МГц и линейный 6—11 МГц); фиброгастродуоденоскопию с помощью волоконного эндоскопа GIF Q10 («Olympus», Япония) с определением состояния слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, исключения варикозно-расширенных вен в пищеводе и антральном отделе желудка.

Для обработки полученных данных использовали пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Перед началом анализа эмпирические распределения переменных были испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро—Уилка (используется для выборок с 52 — для оценки частоты появления признака, который работает при n>5, в противном случае использовали точный критерий Фишера. Проверку статистических гипотез осуществляли при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Основные характеристики больных, распределенных по группам, представлено в табл. 1.

Отобранные в исследование пациенты характеризовались наличием ИР, о чем свидетельствовало повышение индекса HOMA-IR (см. табл. 1). Гиперинсулинемия натощак регистрировалась у 68% больных основной группы и у 72% больных группы сравнения (средний уровень инсулина 24,76±1,19 и 31,41±1,93 мкед/мл соответственно).

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) наблюдался в рамках МС на стадии органных поражений: АГ — у 49 (98%) больных основной группы и у 40 (100%) группы сравнения (р>0,05), ИБС — у 30 (60%) в основной группе и у 20 (50%) в группе сравнения (р>0,05); нарушение липидного обмена: гиперхолестеринемия — у 40 (80%) больных основной группы и у 35 (87%) группы сравнения (р>0,05), гипертриглицеридемия — у 23 (46%) в основной группе и у 16 (40%) в группе сравнения (р>0,05); нарушение углеводного обмена: СД 2-го типа у 22 (44%) больных основной группы и у 20 (50%) группы сравнения (р>0,05), нарушение толерантности к глюкозе у 28 (56%) в основной группе и у 20 (50%) в группе сравнения (р>0,05). Нарушение функции почек вследствие ДН III стадии наблюдалось у 7 (14%) больных основной группы и у 9 (22%) группы сравнения, ДН IV стадии — у 4 (8%) и 3 (8%) больных соответственно (см. табл. 1).

Наиболее частыми были жалобы астеновегетативного характера (слабость, быстрая утомляемость) — у 96% лиц основной группы и 95% группы сравнения (p>0,05) (табл. 2).

У пациентов обеих групп исходно выявлено нарушение функции печени в виде синдромов цитолиза и холестаза, углеводного и липидного обменов. У большинства пациентов до начала терапии регистрировалась низкая активность процесса в печени — концентрация АсАТ не превышали 120 ед/л (соответственно у 82 и 95% больных основной и контрольной групп). У 72% пациентов основной группы активность ГГТП превышала норму в 4,5 раза и составила 295,67±26,41 ед/л. В группе сравнения у 65% больных исходно регистрировалось превышение концентрации ГГТП в 2,9 раза по сравнению с нормой (193,73±24,63 ед/л) (табл. 3).

У большинства больных исходно выявлялась дислипидемия (табл. 4).

При проведении инфузионной терапии ремаксолом со скоростью инфузии 40—60 капель в минуту не зафиксировано ни одного случая нежелательных эффектов.

В обеих группах регистрировалось уменьшение числа жалоб и частоты выявления патологических симптомов. При этом у пациентов, получавших ремаксол, достоверно быстрее, чем в группе сравнения, нивелировался астеновегетативный синдром (см. табл. 2).

После окончания курса инфузионной терапии в основной группе больных зарегистрировано более существенное уменьшение показателей цитолиза, холестаза (см. табл. 3). Выраженный гепатотропный эффект препарата подтверждался частотой нормализации уровня АлАТ и АсАТ и темпами снижения их средних значений. Так, частота нормализации уровня АлАТ и АсАТ к 12-му дню терапии у пациентов, получавших ремаксол, составила соответственно 32 и 65%, в то время как у больных контрольной группы, получавших адеметионин на фоне базовой терапии, — 22 и 50% (p<0,05). Относительные величины снижения уровней этих ферментов у больных основной группы составили 27 и 38% против 14 и 25% в группе сравнения.

После курса инфузионной терапии уровень общего билирубина нормализовался у 79% больных основной группы и у 56% группы сравнения (p<0,05).

Снижение активности ГГТП наблюдалось у 72% больных основной группы и у 73% группы сравнения, что в относительных величинах составило 37 и 14% соответственно. Эффективность препарата подтверждала и кратность снижения уровня фермента, составив 1,6 в основной группе и 1,2 раза в группе сравнения. Это доказывает большую эффективность ремаксола по сравнению с адеметионином в отношении терапии внутрипеченочного холестаза (см. табл. 3).

Применение ремаксола оказывало существенное положительное влияние на липидный состав крови (см. табл. 4). У 72% больных основной группы и у 83% группы сравнения наблюдалось достоверное снижение концентрации ОХС, причем в группе ремаксола существенное снижение уровня ОХС достигалось уже к 6-м суткам терапии, чего не наблюдалось у больных группы сравнения (р<0,001).

Кроме того, у 47% больных в основной группе наблюдалось повышение уровня ХС ЛПВП, что отразилось на достоверном снижении расчетного ИА и не наблюдалось в группе сравнения. После курса инфузионной терапии ремаксолом у 74% больных отмечено существенное снижение уровня ТГ, тогда как препарат группы сравнения не оказывал влияния на данный показатель липидного обмена, играющий важную роль в прогрессировании жировой дегенерации печени при стеатогепатите.

В ходе исследования установлено более интенсивное влияние ремаксола по сравнению с гептралом на показатели липидного обмена, заключающееся в снижении уровней основных атерогенных липидов: ОХС, ТГ, а также повышении уровня антиатерогенных ЛПВП. Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии терапии инфузионным гепатопротектором ремаксолом на один из основных метаболических дефектов при МС за счет устранения липотоксичности.

Инфузионная терапия ремаксолом приводила к улучшению азотовыделительной и фильтрационной функции почек у больных с ДН IV стадии, способствуя уменьшение уровня креатинина в сыворотке крови (с 158,33±2,29 до 125,38±5,4 ммоль/л; р<0,05), повышению скорости клубочковой фильтрации (с 39,25±1,29 до 55,57±2,36 мл/мин; р<0,05). У пациентов с ДН IV стадии, получавших адеметионин, улучшения функции почек не наблюдалось. Воздействие на неиммунные механизмы прогрессирования ДН — коррекция дислипидемии у больных с НАСГ и ДН является одной из приоритетных терапевтических стратегий в нефрологии.

Учитывая нарушение нескольких видов обмена при МС, полиорганность поражений, вовлечение в патологический процесс ключевых обменных органов — печени и почек, необходимо осмысленное назначение патогенетически значимых лекарственных средств с гепатопротективной и нефропротективной направленностью, а также оказывающих положительное воздействие на липидный обмен. В этой связи метаболический корректор ремаксол является эффективным препаратом в комплексной терапии МС с органными поражениями (печени, почек) и нарушениями липидного обмена.

На основании проведенного исследования показаниями к назначению инфузионной терапии ремаксолом являются: 1) нарушение функции печени при НАЖБП; 2) наличие синдрома внутрипеченочного холестаза при НАЖБП; 3) дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) при НАЖБП, МС; 4) нарушение азотовыделительной и фильтрационной функции почек (ДН IV стадии) на фоне СД 2-го типа у больных с МС.

Эффективная коррекция МС инфузионной терапией ремаксолом открывает новые перспективы комплексной коррекции множественных нарушений, сопровождающих развитие поражений органов-мишеней. Терапия инфузионным гепатопротектором ремаксолом обеспечивает надежный метаболический контроль, а также многофакторную коррекцию факторов риска органных поражений при МС: кардио- и гепато- и нефропротекцию.