Первичные иммунодефициты (ПИД) - актуальная проблема современной медицины в связи с тяжестью течения, высоким процентом летальности и инвалидизации, а также сложностью диагностики и лечения.

Цель исследования состояла в том, чтобы на примере популяции Пермского края проанализировать заболеваемость ПИД, дать клиническую характеристику этой патологии на современном этапе, провести оценку качества медицинской помощи пациентам с ПИД, представить данные катамнестического наблюдения.

Проведено открытое проспективное исследование с участием 94 пациентов с различными формами ПИД, постоянно проживавших в Пермском крае в период с 1990 по 2012 г. Обследование, верификацию диагноза и лечение проводили согласно медицинским стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы [1]. В исследование не включали пациентов с врожденными нейтропениями, наблюдавшиеся гематологами.

При проведении статистической обработки использовался критерий t Стьюдента.

Заболеваемость ПИД в Пермском регионе, по данным нашего регистра на 2012 г., составила 94 на 2,7 млн, или 0,35 на 10 000 населения, при расчетных значениях 1 на 10 000 [2]. Особенно низкая регистрируемая заболеваемость ПИД отмечена среди сельского населения - 0,045 на 10 000 (при сравнении с показателем по краю р<0,05).

Нозологическая структура ПИД в Пермском крае (население 2,7 млн) в зависимости от пола, а также длительность наблюдений и число летальных исходов представлены в таблице.

Согласно представленным данным ПИД диагностировались преимущественно в детском возрасте, среди пациентов превалировали лица мужского пола (59%).

В структуре ПИД в Пермском крае преобладали гуморальные иммунодефициты (77%), реже регистрировались комбинированные (21%), еще реже - фагоцитарные (2%). Полученные нами показатели несколько отличаются от данных российского регистра, в котором гуморальные иммунодефициты составляли 50% (при сравнении с аналогичным показателем в Пермском крае р<0,05), комбинированные - 27% (р>0,05), фагоцитарные - 13,7% (р<0,05) [3]. Различия, видимо, объясняются разными условиями формирования регистров и диагностическими возможностями. Однако в обоих исследованиях превалировали гуморальные ПИД, второе место по частоте занимали комбинированные, третье - фагоцитарные.

Наиболее частыми нозологическими формами первичных иммунодефицитных состояний в Пермском крае были СДИА, хронический КСК и Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Аналогичные результаты получены в Липецкой области [4].

При сравнении регистрируемой заболеваемости различными формами ПИД в Пермском крае с Республикой Татарстан, Челябинской и Свердловской областями отмечена более высокая, чем в соседних регионах, частота хронического КСК [5-8]. Различия, возможно, связаны с неодинаковой распространенностью патологического гена в регионах. В Пермском крае из 7 семей, имевших детей с хроническим КСК, 3 проживали в одном административном районе края (Добрянском), население которого около 64,4 тыс. жителей. Особенностью Пермского края является значительное преобладание среди больных с данной патологией лиц женского пола [2, 4, 5, 7].

Частота выявления других форм иммунодефицитов в Пермском крае сопоставима с заболеваемостью в соседних регионах, хотя настораживает отсутствие в Пермском регистре аутоиммунных лимфопролиферативных синдромов. Небольшое число пациентов с СДИА в регистрах Челябинской области (n=28) и Татарстана (n=13), а также значительно более высокое число зарегистрированных случаев тяжелой КИН в Челябинской области (n=19) объясняются методологическими особенностями формирования регистров этих регионов. Следует отметить, что, согласно данным литературы, распространенность СДИА среди представителей европеоидной расы составляет от 1:500 до 1:700 [2, 9], что позволяет сделать вывод о гиподиагностике этого состояния.

По нашим данным, пациентов с ПИД характеризовала высокая летальность: 11%, а при тяжелых формах (исключая СДИА) - 35,5%, инвалидизация - 27% (при СДИА - 3%, при других формах ПИД - 96%).

Несмотря на то что все ПИД - генетически обусловленные заболевания, данные семейного анамнеза имели диагностическую ценность только при синдромах с Х-сцепленным типом наследования и при хроническом КСК. Из 11 человек, страдавших Х-сцепленными ПИД, у 5 выявлен осложненный семейный анамнез. Из 7 семей, имевших детей с хроническим КСК, в 2 наблюдались семейные случаи: болели по 2 сестры.

Клиническая картина ПИД отличалась полиморфизмом. Наиболее типичным был инфекционный синдром, отмеченный у 99% пациентов и проявлявшийся с различной тяжестью: от частых неосложненных респираторных инфекций при СДИА до фатальных генерализованных инфекционно-воспалительных процессов при тяжелой КИН и хронической гранулематозной болезни. Аллергический синдром отмечался у 20% пациентов с ПИД (у больных с гипериммуноглобулинемией Е, синдромом Вискотта-Олдрича и у ⅓ детей с СДИА); аутоиммунный - у 10% (у 2 с СДИА и у 9 с хроническим КСК); онкологический - у 2% (у девочки и юноши с синдромом Ниймеген). Наши данные в целом согласуются с результатами, полученными при обследовании 576 детей с 19 формами ПИД в Институте иммунологии Минздравсоцразвития РФ: аллергические проявления отмечены у 17% пациентов, аутоиммунные - у 6%, злокачественные неоплазии - у 2%. При этом неадекватная восприимчивость к инфекциям оценена как основная черта всех ПИД [10]. Данные российского регистра отличает более высокий процент больных с ПИД со злокачественными новообразованиями (5%, при сравнении с нашими данными р>0,05), особенно с аутоиммунными осложнениями (50%; р<0,05) [3]. Это может быть связано с особенностями формирования регистров и разницей в методологических подходах к диагностике аутоиммунных процессов.

Помимо проявлений, обусловленных нарушениями иммунитета, у 15 детей, страдавших ПИД с другими значительными дефектами, отмечалась патология нервной (при синдромах Луи-Бар и Ниймеген), эндокринной (при хроническом КСК), опорно-двигательной (при иммунодефиците с карликовостью), кроветворной (при синдроме Вискотта-Олдрича) систем.

Оценка качества медицинской помощи при тяжелых (исключая СДИА) ПИД показала высокую частоту несвоевременной диагностики: у 13% больных диагноз установлен постмортально, у 30% - позднее, чем через 3 года после появления клинической симптоматики. Из 18 пациентов, страдавших ПИД, проявляющимся с младенческого возраста, 5 (28%) диагноз установлен в возрасте 7 лет и старше, а 4 (22%) детей умерли в раннем возрасте до установления диагноза. Особенно плохо (в 75% случаев постмортально) диагностировалась тяжелая КИН. Несвоевременность диагностики негативно сказывалась на лечебной тактике и результатах терапии.

Лечение пациентов с ПИД после установления диагноза в целом соответствовало принятым медицинским стандартам. Однако у всех 6 пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией отмечались периодические нарушения регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, что закономерно вызывало ухудшение в состоянии больных, а две взрослые пациентки с ОВИН адекватную заместительную терапию не получали.

К недостаткам оказания медицинской помощи при ПИД следует отнести редкость использования современных методов диагностики и лечения. Молекулярно-генетические исследования проведены лишь у 3 больных; пренатальная диагностика использована только в 1 семье (и позволила предотвратить рождение в ней второго больного ребенка). Трансплантация костного мозга проведена только 1 из 5 пациентов с заболеваниями, при которых применяется данный метод (тяжелая КИН, синдром Вискотта-Олдрича). Терапия γ-интерфероном не проводилась пациенту с хронической гранулематозной болезнью в связи с постмортальной диагностикой.

За 22 года наблюдения из 30 детей с тяжелыми (исключая СДИА, который протекал довольно благоприятно и не давал летальных исходов) ПИД в детском и подростковом возрасте умерли 11 (37%). При тяжелой КИН летальность достигала 100%, при Х-сцепленной агаммаглобулинемии - 33%, при хроническом КСК - 22%. Причиной неблагоприятных исходов у 4 (33%) умерших явилась постмортальная диагностика, у 3 (25%) - развитие некурабельных осложнений основного заболевания (печеночной недостаточности у 2 девочек с хроническим КСК, лейкоза у пациентки с синдромом Ниймеген). У 2 мальчиков с Х-сцепленной агаммаглобулинемией причиной летального исхода явилась нерегулярность заместительной терапии. Ребенок с синдромом Вискотта-Олдрича умер от сепсиса. Пациент со своевременно диагностированной тяжелой КИН умер в связи с развитием реакции трансплантат против хозяина после трансплантации аллогенного костного мозга.

Все выжившие дети с тяжелыми ПИД (22 из 30) - инвалиды детства. В то же время своевременная диагностика и адекватная терапия позволили не только сохранить жизнь этих людей (8 из них переданы во взрослую сеть), но и добиться относительно удовлетворительного ее качества: все пациенты, кроме больных с синдромом Луи-Бар, сохраняют способность к передвижению и ограниченную трудоспособность. У 3 пациентов родились дети (3 мальчика). Вероятность клинической манифестации ПИД у этих детей, учитывая тип наследования, крайне мала; к моменту написания статьи признаков иммунодефицита у них не было.

Таким образом, ПИД перестали быть фатальными заболеваниями. К дефектам ведения больных с ПИД следует отнести недооценку врачами первичного звена фенотипических признаков генетических синдромов и их ранних клинико-лабораторных проявлений, а также данных семейного анамнеза, что вело к поздней диагностике; редкое использование современных молекулярно-генетических методов обследования и пренатальной диагностики; нарушения регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами.

С целью улучшения качества медицинской помощи пациентам с ПИД необходимо повышение уровня информированности педиатров, неврологов, отоларингологов, пульмонологов, терапевтов и врачей других специальностей в вопросах диагностики и лечения иммунодефицитов; расширение использования молекулярно-генетического обследования, в том числе для пренатальной диагностики; организация социальной и психологической поддержки для пациентов и/или их семей. Безусловно, необходимо исключить нарушения в регулярности заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами.