АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДАД — диастолическое АД

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИВГ — индекс времени гипертонии

ИПГ — индекс площади гипертонии

ИР — индекс реактивности

ЛСК — линейные скорости кровотока

НЭВД — независимая от эндотелия вазодилатация

РА — ревматоидный артрит

РСГ.— реактивность сосудов головного мозга

САД — систолическое АД

СМА — средние мозговые артерии

СМАД — суточное мониторирование АД

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ФР — фактор риска

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭЗВД — зависимая от эндотелия вазодилатация

PI — индекс пульсационности

RI — индекс резистентности

TAMAX — усредненная по времени максимальная скорость кровотока

Ved — конечная диастолическая скорость кровотока

Vps — пиковая систолическая скорость кровотока

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутоиммунное заболевание с доказано высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). По данным многочисленных исследований, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у пациентов с РА в 2—4 раза выше, чем в общей популяции [1, 2]. В частности, риск развития мозговых инсультов при РА повышен в 1,4—4 раза по сравнению с общей популяцией [1]. Артериальная гипертония (АГ.— важнейший модифицируемый фактор риска (ФР) развития ССЗ наблюдается у 18—70,5% больных РА [3—5]. При А.Г.  отмечается нарушение механизмов ауторегуляции мозгового кровотока при критических изменениях уровня системного артериального давления (АД). Доказано, что нарушение реактивности сосудов головного мозга (РСГМ) значительно повышает риск развития повторных эпизодов острой ишемий головного мозга [6, 7]. Изучение РСГМ позволяет на доклинической стадии оценить степень компенсации мозгового кровообращения и определить риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Цель настоящего исследования — сравнить РСГМ у больных РА на фоне АГ и нормального АД.

В сравнительное исследование включили 49 больных с достоверным диагнозом РА, установленным согласно критериям Американской коллегии ревматологов (ACR, 1987) и Европейской антиревматической лиги (АCR/EULAR, 2010). В зависимости от уровня АД пациентов разделили на 2 группы: 1-я группа — 37 больных РА в сочетании с эссенциальной АГ, 2-я группа — 12 больных РА с нормальным АД (табл. 1). Обе группы сопоставимы по полу, возрасту, длительности, степени активности и рентгенологической стадии РА. У большинства пациентов имелись низкая и средняя степень активности и III—IV рентгенологическая стадия РА. В качестве базисной терапии РА пациенты наиболее часто принимали метотрексат, в качестве симптоматической — селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (нимесулид, мелоксикам, эторикоксиб). Критериями исключения из исследования служили ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, стенозирующий атеросклероз брахеоцефальных артерий (стеноз ≥50%).

Длительность АГ (медиана) в 1-й группе составила 13 лет (от 2 до 43 лет). У 7 (19%) больных выявлена АГ 1-й степени, у 19 (51%) — 2-й степени, у 11 (30%) — 3-й степени. В обеих группах одинаково часто регистрировали нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию (см. табл. 1). В 1-й группе по сравнению со 2-й уровень общего холестерина оказался достоверно выше (6,29±1,17 ммоль/л против 5,48±0,82 ммоль/л; р<0,05), чаще фиксировали ожирение I—II степени — у 12 (32%) больных против 0 (р<0,05).

Всем пациентам проводили суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью прибора АВРМ-04 («Meditech», Венгрия). Измерения проводили в течение 24 ч с интервалами 15 мин во время бодрствования и 30 мин в период покоя. После оценки эффективности исследования (не менее 80% эффективных измерений) оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные величины систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), индексы времени гипертонии (ИВГ) и площади гипертонии (ИПГ), суточный индекс АД.

Всем больным проводили дуплексное сканирование внечерепных отделов брахиоцефальных артерий и транскраниальную допплерографию средних мозговых артерий (СМА). Из исследования исключали больных со стенозирующим поражением брахиоцефальных артерий (стеноз ≥50%). РСГМ оценивали с помощью гипероксической (ингаляция кислорода, фаза вазоконстрикции) и гиперкапнической (ингаляция 4% смеси углекислого газа с воздухом, фаза вазодилатации) нагрузочных проб. Линейные скорости кровотока (ЛСК) в СМА измеряли в покое, в течение 2 мин ингаляции кислорода и 3 мин восстановительного периода. Затем по этой же схеме проводили гиперкапническую пробу с вдыханием 4% смеси углекислого газа с воздухом. Использовали оригинальное ингаляционное устройство, обеспечивающее герметичность дыхательного контура, низкое сопротивление дыхательной системы, минимальный объем «мертвого» пространства, точное дозирование и стабильную концентрацию подаваемой газовой смеси [8]. Оценивали изменения пиковой систолической скорости (Vps), конечной диастолической скорости (Ved), усредненной по времени максимальной скорости кровотока в СМА (TAMAX), индекс резистентности (RI) и индекс пульсационности (PI). Индекс реактивности (ИР) рассчитывали по формуле ИР=(ТАМАХ2 – ТАМАХ0)/ТАМАХ0, где ТАМАХ2 — ТАМАХ через 2 мин ингаляции газов, ТАМАХ0 — исходная ТАМАХ в состоянии покоя.

Зависимую от эндотелия вазодилатацию (ЭЗВД) и независимую от эндотелия вазодилатацию (НЭВД) плечевой артерии исследовали по стандартной методике [9]. Все ультразвуковые исследования проводили на ультразвуковом сканере экспертного класса ультразвуковыми линейным датчиком с частотой 5—12 МГц и секторным датчиком с частотой 5,3 МГц.

Обработку полученных данных проводили в соответствии с правилами вариационной статистики, используя программы Statistica 6.0. Результаты представлены как M (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение), Ме (медиана) (25-й процентиль; 75-й процентиль). С целью проверки однородности изучаемых показателей проводили анализ распределения полученных величин по отношению к нормальному ожидаемому распределению с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Достоверность различий определяли с помощью парного и непарного критерия t Стьюдента для параметрических переменных; для непараметрических использовали критерии Манна—Уитни и Вилкоксона, χ². Различия считали достоверными при p<0,05.

По результатам СМАД между 1-й и 2-й группами закономерно выявлены достоверные (р<0,001) различия по уровню АД за все реферируемые периоды, а также ИВГ и ИПГ (табл. 2). У 43% больных 1-й группы выявлена преимущественно систолическая А.Г. По степени ночного снижения САД в обеих группах преобладали без ночного снижения АД («non-dipper»). Нормальное ночное снижение ДАД («dipper») достоверно чаще наблюдали у больных 2-й группы.

При проведении гипероксической пробы в среднем по группам не установлено достоверных изменений параметров кровотока в СМА и показателей гемодинамики (табл. 3). ИР составил 0,98±0,15 усл. ед. в 1-й группе и 0,98±0,10 усл. ед. во 2-й группе (р>0,05). При индивидуальном анализе установлена разнонаправленная динамика параметров кровотока в СМА, сопоставимая в обеих группах. Только у 3 (8%) пациентов 1-й группы и 2 (17%) пациентов 2-й группы в гипероксической пробе выявлено адекватное снижение скорости кровотока в СМА на 20% и более (χ²=–0,77; р>0,05). Недостаточное снижение ЛСК отмечено у 31 (84%) и 8 (66%) больных (χ²=1,22; р>0,05), парадоксальное увеличение Vps на 14—22% — у 3 (8%) и 2 (17%) больных (χ²=–0,77; р>0,05) соответственно.

По результатам гиперкапнической пробы в обеих группах наблюдали сопоставимую однонаправленную динамику ЛСК в СМА (табл. 4). Через 2 мин гиперкапнической пробы наблюдали достоверное увеличение ТАМАХ на 31,9% (10,7; 57,6%; р<0,01) в 1-й группе и на 40,7% (12,1; 58,2%; р<0,05) во 2-й группе, Vps — только в 1-й группе на 31,7% (15,0; 51,2%; р<0,05). Изменения остальных параметров кровотока в СМА, а также уровня АД и ЧСС оказались недостоверными. ИР составил 1,31±0,30 усл. ед. в 1-й группе и 1,40±0,34 усл. ед. во 2-й группе (p>0,05). По данным индивидуального анализа, у 50% пациентов обеих групп имелась неадекватная ответная реакция на гиперкапнию. У 12 (32%) больных 1-й группы и 4 (33%) больных 2-й группы (χ²=–0,06; p>0,05) выявлена усиленная положительная реакция с чрезмерным приростом ТАМАХ более 50%, у 7 (19%) и 2 (17%) больных (χ²=0,16; p>0,05) соответственно — отрицательная реакция с недостаточным увеличением ТАМАХ менее 10%.

Выявлена высокая частота нарушения ЗЭВД, сопоставимая в обеих группах: у 32 (86%) больных 1-й группы и 9 (75%; p>0,05) — 2-й группы. Нарушение НЭВД встречалось реже: у 9 (24%) и 2 (17%; p>0,05) пациентов соответственно. У больных с нарушением ЗЭВД в гипероксической пробе наиболее часто наблюдали недостаточный тип ответа РСГМ: у 80% больных 1-й группы и 67% больных 2-й группы (p>0,05). В гиперкапнической пробе при нарушении ЗЭВД наиболее часто регистрировали в 1-й группе усиленно положительный (у 41% больных) и положительный (у 41% больных) типы ответа РСГМ, во 2-й группе — положительный (у 50% больных) и отрицательный (у 37% больных) типы ответа РСГМ.

Успехи современной противоревматической фармакотерапии привели к повышению выживаемости больных ревматическими болезнями и изменению структуры их смертности. У пациентов ревматологического профиля увеличилась доля ССЗ, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов и А.Г. Рост сердечно-сосудистой смертности у больных РА нельзя объяснить только накоплением традиционных ФР развития ССЗ [2]. В ряде исследований установлено, что риск смерти от ССЗ при РА ассоциирован с серопозитивностью по ревматоидному фактору [10], высокой активностью РА [11], наличием 2 припухших суставов и более [12] и внесуставных проявлений [13], высоким уровнем С-реактивного белка [14]. Субклиническое воспаление в стенке сосуда рассматривается как важное звено в формировании АГ и атеросклеротической бляшки [15, 16]. В связи с этим высказано предположение, что хроническое иммунное воспаление при ревматических болезнях имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия (ДЭ) и способствует более раннему развитию и ускоренному прогрессированию атеросклероза, АГ и их осложнений [17].

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой распространенности традиционных ФР развития ССЗ у больных РА независимо от уровня АД. В многочисленных исследованиях у больных РА подтверждено значение традиционных ФР в развитии атеросклеротического поражения сосудов и ССО [18, 19], при этом у 75% больных РА наблюдаются 2 ФР и более [20].

По результатам СМАД у 43% пациентов 1-й группы мы регистрировали преимущественно систолическую АГ, что согласуется с данными литературы [21]. Большинство пациентов обеих групп имели недостаточную степень ночного снижения АД («non-dipper»). В группе с АГ зарегистрирована высокая частота «over-dipper» (24%) и «night-peaker» (19%). Как известно, указанные нарушения суточного индекса АД ассоциируются с большей частотой развития цереброваскулярных осложнений по сравнению с таковой у пациентов с нормальным ночным снижением АД.

При изучении РСГМ и 1-й, и во 2-й группах мы выявили высокую частоту неадекватного изменения кровотока в СМА: соответственно у 34 (92%) и 10 (83%) больных в гипероксической пробе и у 19 (51%) и 6 (50%) больных в гиперкапнической пробе. Обращает внимание сопоставимая частота патологических реакций кровотока в СМА на метаболические агенты у больных РА как с наличием АГ, так и без нее. Изучение состояние РСГМ у больных с высоким риском развития ССО важно для выявления срыва механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения еще на доклинической стадии нарушения обеспечения нормального функционирования центральной нервной системы.

В ходе исследования нами выявлена высокая частота нарушения ЗЭВД при РА независимо от уровня АД: у 32 (86%) больных РА с АГ и у 9 (75%) больных РА с нормальным АД. В настоящее время ДЭ придают большое значение в развитии и прогрессировании атеросклероза и АГ [22]. В генезе ДЭ при РА основную роль играет иммунное воспаление, при этом она выявляется уже на ранних этапах развития болезни, даже в отсутствие традиционных ФР развития ССЗ [23]. По-видимому, хроническое воспаление и аутоиммунные нарушения, свойственные РА, оказывают дополнительное повреждающее воздействие на сосудистую стенку и, вероятно, могут привести к более выраженному снижению компенсаторных возможностей сосудистой системы мозга.

Таким образом, по результатам транскраниальной допплерографии СМА у большинства больных РА независимо от уровня АД выявлено нарушение РСГМ на метаболические (гиперкапнический и гипероксический) тесты.