Как известно, в патогенезе синдрома «сухого глаза» (ССГ), наряду с первичным дефицитом жидкости в конъюнктивальной полости, большое значение имеет повышение осмолярности прероговичной слезной пленки [1]. Так называемый гиперосмотический стресс в свою очередь служит важным звеном патогенеза воспалительного процесса в тканях глазной поверхности [1—3] и существенно утяжеляет течение роговично-конъюнктивального ксероза (рис. 1).

Вторичная дегидратация эпителиальных клеток роговицы и конъюнктивы (потеря клетками влаги в гиперосмолярную слезную пленку по градиенту осмолярности [1]) стимулирует каскад воспалительных реакций в эпителии глазной поверхности с участием МАР-киназы и NFkB-сигнальных путей, а также выработкой воспалительных цитокинов (IL-1α; IL-1β; TNFα) и ММРs (MMP-9) [4—6]. Развивающийся воспалительный процесс сопровождается усилением апоптоза эпителиальных клеток глазной поверхности, в том числе бокаловидных клеток [1, 3—5]. В результате закономерно снижается продукция этими клетками водорастворимых муцинов MUC5AC, что дополнительно снижает стабильность слезной пленки. Следует, однако, отметить, что активность воспалительного процесса в тканях глазной поверхности, инициированная гиперосмолярностью слезы, может поддерживаться и другими механизмами, например аутоиммунными [1].

В ответ на повышение осмолярности слезной жидкости и развитие воспалительного процесса компенсаторно возрастает секреция главной и добавочных слезных желез, если их функция сохранена. Секретируемая слеза с пониженной осмолярностью частично компенсирует гиперосмолярность слезной пленки, «разбавляя» ее; однако последующее истощение резервов слезопродукции вскоре блокирует этот компенсаторный механизм [1, 3]. Причиной этого явления отчасти служат морфологические изменения глазной поверхности ксеротического характера со вторичным снижением ее чувствительности [6, 7].

При этом одним из важнейших факторов патогенеза воспалительного процесса, развивающегося на фоне гиперосмолярности прероговичной слезной пленки, является оксидативный стресс [8]. В целом он представляет собой массированное образование свободных радикалов при дисбалансе между уровнем активных форм кислорода и способностью организма к детоксикации реактивных промежуточных и окисленных субстанций антиоксидантной системы (рис. 2).

Известно, что любое повреждение тканей и развитие воспаления сопровождаются активацией свободнорадикального окисления, в том числе перекисного окисления липидов, и ослаблением антиокислительной активности в органах и тканях. Сегодня убедительно доказана роль оксидативного стресса в развитии ряда воспалительных заболеваний роговицы и конъюнктивы [9—11], а также в патогенезе воспалительного процесса при ССГ. Так, в экспериментах на модели ССГ у мышей, S. Nakamura и соавт. (2007) продемонстрировали, что развитие поверхностного точечного кератита сопровождается увеличением в тканях глазной поверхности маркеров оксидативного стресса и накоплением активных форм кислорода [12].

Аналогичные данные также получены в экспериментах in vitro на изолированных клетках эпителия роговицы: установлено существенное повышение маркеров окислительного повреждения мембран клеток с увеличением токсичных продуктов перекисного окисления липидов, в частности малонового диальдегида [13]. Гиперосмотический стресс при этом усиливал экспрессию мРНК и синтез гемоксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 в сочетании с уменьшением уровня ферментов антиоксидантной системы — супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [13].

Таким образом, гиперосмолярность слезной пленки вызывает окислительный стресс, стимулирует образование активных форм кислорода и нарушение баланса антиоксидантных ферментов, что в свою очередь является причиной повреждения мембран клеток и митохондрий из-за перекисного окисления их липидов [13].

Результаты экспериментальных исследований были подтверждены и в клинической практике. Так, у больных с ССГ, развившимся на почве синдрома Съегрена, в плазме крови обнаружены существенные изменения в окислении белков, в том числе увеличение концентрации карбонилированных белков, повышение активности миелопероксидазы, повышение концентрации TNFa, нитротирозина и снижение уровня глутатиона [14].

Увеличение содержания биохимических маркеров оксидативного стресса, в частности класса гидропероксидов, было также обнаружено в эпителии конъюнктивы и слезе больных с ССГ на фоне синдрома Съегрена, пропорционально выраженности воспалительного и дегенеративного процессов в роговице и конъюнктиве [15, 16]. Тем же закономерностям также подчинялась и динамика повышения активности в слезной жидкости миелопероксидазы, ксантиноксиредуктазы и ксантиноксидазы, положительно коррелирующей в том числе и с осмолярностью прероговичной слезной пленки [14, 16, 17].

Вместе с тем Y. Uchino и соавт. (2012) в экспериментах на мышах с моделью ССГ на почве снижения слезопродукции установили, что инфильтрация мононуклеарными лейкоцитами и фиброз слезных желез с последующим уменьшением их секреции происходят и на фоне первичного окислительного повреждения митохондрий ацинарных клеток слезных желез. Следовательно, оксидативный стресс, связанный с дисфункцией митохондрий, может также быть и самостоятельным патогенетическим фактором ССГ [18].

Исходя из этих обстоятельств, вопрос о причинно-следственном соотношении воспаления и оксидативного стресса пока остается открытым, хотя их совместная патогенетическая роль в развитии клинических признаков роговично-конъюнктивального ксероза не вызывает сомнений.

Так, с одной стороны, развитие оксидативного стресса может быть следствием продукции активных форм кислорода воспалительно измененными клетками эпителия глазной поверхности, которые обнаруживают с помощью иммунологических методов более чем у 80% пациентов с ксерозом глазной поверхности [1, 19]. Экспрессия антигенов и цитокинов клетками эпителия конъюнктивы, ускорение апоптозоацинарных клеток слезных желез, развитие плоскоклеточный метаплазии эпителия конъюнктивы с потерей бокаловидных клеток характеризуют местную воспалительную реакцию и ее исходы у больных с ССГ [19]. В целом воспаление, вызывающее оксидативное повреждение структур клеток, является ключевым механизмом поражения эпителия глазной поверхности при развитии ее ксероза. Безусловно, развитие оксидативного стресса утяжеляют и внешние факторы: сухой и загрязненный воздух, дым (особенно табачный), ветер, ультрафиолетовое излучение и т. п. [12, 16].

С другой стороны, окислительный стресс также может служить и самостоятельным фактором стимуляции воспалительного процесса в тканях глазной поверхности за счет токсичных продуктов перекисного окисления липидов. Так, избыточное перекисное окисление липидов клеточных мембран вызывает и/или увеличивает иммунную и воспалительную реакцию, активирует экспрессию генов и пролиферацию клеток, а также инициирует апоптоз клеток эпителия глазной поверхности [20]. При этом не исключается возможность прямого влияния продуктов распада перекисного окисления липидов на эпителий глазной поверхности, бокаловидные клетки, а также на главную и добавочные слезные железы, причем зачастую без развития выраженной воспалительной реакции, однако с существенным снижением их функции [21].

Особую роль в генезе оксидативного стресса у больных с ССГ придают также и дефициту факторов антиоксидантной системы, в частности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы и глутатионпероксидазы, экспрессия которых в эпителии конъюнктивы пациентов с синдромом Съегрена заметно снижена (соответственно тяжести ксеротического процесса) [16, 21].

Возможно, одной из причин этого является первичное аутоиммунное поражение митохондрий клеток эпителия глазной поверхности. Так, еще в 1990 г. S. Fujikura с соавторами и другие сообщили о присутствии антимитохондриальных аутоантител в биоптатах печени у больных с синдромом Съегрена [22], а позже F. Skopouli и соавт. (1994) у 6,6% больных обнаружили антимитохондриальные аутоантитела и у 27% — антитела к пируватдегидрогеназе [23].

В целом в результате воспалительного процесса, утяжеляемого оксидативным стрессом, в эпителии глазной поверхности развиваются морфологические изменения ксеротического характера, в большинстве случаев специфичные для ССГ [1, 3, 24, 25]. Последние по достижении клинической значимости закономерно утяжеляют течение ксеротического процесса, замыкая порочный круг (см. рис. 1). В силу этих обстоятельств особое значение приобретает проблема как ранней диагностики подобных изменений, так и их своевременной медикаментозной коррекции.

Такие дегенеративные изменения на самых ранних стадиях, еще при отсутствии клинических проявлений, сегодня регистрируют с помощью конфокальной микроскопии роговицы, импрессионной цитологии конъюнктивы и др. [1, 3, 24, 25]. Благодаря таким диагностическим технологиям появилась возможность и своевременной медикаментозной коррекции выявляемой патологии (в том числе субклинической) у больных с ССГ. Она сегодня преследует три основных направления:

— восполнение объема влаги в конъюнктивальной полости и осмопротекция;

— противовоспалительная, антиоксидантная, иммуносупрессорная терапия;

— метаболическая терапия.

Наряду со слезозаменителями, призванными стабилизировать слезную пленку, ведется разработка препаратов искусственной слезы многокомпонентного состава, который не только оказывает влияние на восполнение объема слезной жидкости, но и обеспечивает другие направления терапии ССГ, описанные выше.

В настоящее время в России зарегистрированы препараты «искусственной слезы», различающиеся вариантами состава, в том числе и придающими им особый терапевтический эффект. В таблице

Прежде всего следует остановиться на дополнительных свойствах полимерной основы препарата «искусственной слезы». Из числа перечисленных в таблице таких основ наиболее широкое распространение получила натриевая соль гиалуроновой кислоты, практически идентичная по фармакологическим свойствам «нативной» гиалуроновой кислоте [26]. Сегодня гиалуронат натрия является основой 24 препаратов из числа зарегистрированных в России. Причем 17 (70,8%) таких препаратов лишены консерванта, а еще 7 (29,2%) содержат биодеградирующие консерванты, не оказывающие выраженного токсического действия на эпителий глазной поверхности.

Как известно, гиалуроновая кислота характеризуется высокой мукоадгезивностью в сочетании с гигроскопичностью, что позволяет длительно удерживать на глазной поверхности значительное количество воды. При этом гиалуроновая кислота с высокой молекулярной массой (и, соответственно, с более длинной полимерной цепью) наряду с увлажняющими обладает и противовоспалительными свойствами [27]. Кроме того, в последние годы убедительно доказаны и репаративные свойства рассматриваемой полимерной основы искусственной слезы [26—28].

На натриевой соли гиалуроновой кислоты сегодня основан целый ряд композиций «искусственной слезы» (см. таблицу), в том числе «линейка» препаратов Артелак («Bausch + Lomb»), включающая 2 состава: Артелак Всплеск (с концентрацией гиалуроновой кислоты 0,24%) и Артелак Баланс (гиалуроновая кислота 0,15%). Каждый состав представлен во флаконах: Артелак Всплеск (без консерванта); Артелак Баланс (с биораспадающимся консервантом Оксид), Артелак Всплеск Уно (0,2%) и Артелак Баланс Уно (0,15%) в виде монодоз, не содержащих консерванта.

Следует отметить, что перечисленные выше терапевтические эффекты гиалуроной кислоты в разной мере характерны и для других полисахаридных основ современных слезозаменителей: гидроксипропилгуара, декстрана, хондроитинсульфата натрия, полисахарида из семян тамаринда и др. [3, 29, 30].

Вместе с тем обеспечение дополнительных свойств препарата «искусственной слезы» не ограничивается эффектом его полимерной основы. Его существенно дополняют некоторые ингредиенты, включенные в состав слезозаменителя: антиоксидантные — цианокобаламин (витамин В12) [3, 31]; оказывающие противовоспалительный эффект — гепарин; стимулирующие регенерацию — декспантенол.

В частности, в силу изложенных выше обстоятельств, купирование оксидативного стресса сегодня закономерно рассматривается в качестве одного из направлений медикаментозной терапии ССГ [14, 18, 30, 32, 33]. Для снижения уровня влияния оксидативного стресса на развитие ССГ был разработан уже упомянутый препарат «искусственной слезы» Артелак Баланс («Bausch+Lomb») с уникальным составом: витамин В12 [15, 17], гиалуроновая кислота + протектор. Именно с наличием в составе витамина В12 и связано дополнительное свойство препарата — его антиоксидантная активность.

Как известно, эффект витамина В12 многогранен: он участвует в переводе фолиевой кислоты в активную форму, в синтезе метионина, коэнзима А, янтарной кислоты, миелина и, что важно, в синтезе основного антиоксиданта — глутатиона (см. рис. 2). Витамин В12 в клетках превращается в коэнзимную форму — аденозилкобаламин, или кобамамид, который является активной формой витамина B12 и входит в состав многочисленных ферментов, в том числе редуктазы, восстанавливающей фолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую.

Уже получены убедительные данные об успешном применении в клинической практике упомянутого выше состава Артелак Баланс. В частности, A. Macri и соавт. (2015) сообщили о достоверном уменьшении концентрации липопероксидов в биоптатах тарзальной и бульбарной конъюнктивы у больных с ССГ на фоне систематических (в течение 1 мес) четырехкратных инстилляций этого препарата [15]. Причем концентрация липопероксидов в исходе такого лечения практически не отличалась от нормальных показателей у здоровых людей. Одновременно отмечены уменьшение выраженности клинических признаков ССГ, а также тенденция к повышению продукции, стабильности и клиренса слезной пленки. Сходные данные были получены P. Versura и соавт. (2013), отметивших противовоспалительный эффект рассматриваемого препарата в сочетании с хорошими увлажняющими свойствами. Так, в результате его инстилляций в течение 2 мес отмечена положительная динамика в отношении как клинических и функциональных признаков ССГ, так и маркеров воспалительного процесса в слезной жидкости [33].

И наконец, Д.С. Мальцевым и Е.В. Кудряшовой (2016) было установлено, что систематические инстилляции препарата Артелак Баланс за 3 мес до выполнения LASIK, а также включение его в комплекс терапии в течение 1 мес после этой операции способствуют более быстрому восстановлению чувствительности роговицы и купированию симптомов ССГ по сравнению с базовой терапией [31].

Большинство авторов связывают клинический эффект препарата с актиоксидантными свойствами содержащихся в его составе В12 и (отчасти) гиалуроновой кислоты [15, 31]. Рассмотренные же выше сведения об участии оксидативного стресса в патогенезе роговично-конъюнктивального ксероза у таких больных (см. рис. 1) являются надежным обоснованием для широкого применения слезозаменителя Артелак Баланс («Bausch + Lomb»), оказывающего антиоксидантный эффект, в комплексном лечении больных с ССГ.

Что касается задачи эффективного увлажнения глазной поверхности в сочетании со стимуляцией репаративной регенерации ее эпителия, то ее можно решать с помощью систематических инстилляций слезозаменителей как на основе природных полисахаридов, так и дополнительно содержащих декспантенол (см. таблицу).

Как известно, декспантенол (R-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилбутанамид) является предшественником пантотеновой кислоты — витамина В5, активного метаболита, незаменимого компонента кофермента A — одного из немногих веществ в организме, участвующих в метаболизме белков, жиров и углеводов, процессах окисления и ацетилирования. Пантотеновая кислота нормализует клеточный метаболизм, стимулирует формирование и регенерацию клеточных элементов кожи и слизистых оболочек, увеличивает прочность коллагеновых волокон, ускоряет митоз.

Декспантенол 1—2% сегодня включен в состав целого ряда препаратов «искусственной слезы» (см. таблицу), однако максимальную (5%) его концентрацию содержит Корнерегель («Bausch + Lomb») — гелевый препарат на основе полиакриловой кислоты (карбомера). При этом достигаются удачное сочетание высокой концентрации декспантенола в смеси с оригинальным карбомером — гелем, обеспечивающим пролонгацию пребывания декспантенола в конъюнктивальной полости, с одной стороны, и предупреждение его возможных раздражающих свойств — с другой.

В эксперименте и в клинике доказана способность Корнерегеля стимулировать регенерацию поврежденной роговицы, активировать пролиферативную активность клеток эпителия глазной поверхности и даже репарацию стромы роговицы. В частности, установлено, что Корнерегель стимулирует миграцию эпителиальных клеток в область поврежденного участка роговицы от периферии к центру и ускоряет их пролиферацию, а также влияет на образование фибробластов в строме роговицы и способствует восстановлению правильной многослойной структуры коллагеновых волокон в регенерированных участках, что предотвращает избыточное образование рубцовой ткани в строме роговицы [35, 36].

На протяжении многих лет успешного применения этот препарат продемонстрировал высокую эффективность в комплексном лечении ксероза глазной поверхности у больных с ССГ, а также дегенеративных изменений роговицы на фоне ношения контактных линз, после хирургических операций с повреждением роговицы и многое другое [36].

В целом, резюмируя достижения слезозаместительной, антиоксидантной и регенеративной терапии в лечении больных с ССГ, можно ориентировочно сформулировать показания для применения рассмотренных слезозаменителей в лечении больных с данным синдромом. Таким образом, препараты линейки Артелак рекомендуется применять с учетом особенностей их состава: Артелак Всплеск за счет высокой концентрации гиалуроновой кислоты — пациентам с необходимостью восполнения объема слезы, а Артелак Баланс благодаря наличию в его составе витамина В12, — еще и пациентам с выраженным повышением осмолярности и наличием оксидативного стресса (ССГ средней, тяжелой и крайне тяжелой степени).

Выраженные изменения эпителия глазной поверхности дегенеративного характера служат показанием для дополнительно проводимой терапии инстилляциями лекарственного препарата «Корнерегель».

По-видимому, возможности метаболической терапии в лечении больных с ССГ исчерпаны далеко не полностью, что, наряду с несомненной ролью оксидативного стресса, воспаления и дегенеративных процессов в патогенезе роговично-конъюнктивального ксероза, является стимулом к дальнейшим исследованиям.

Конфликт интересов: Материал подготовлен при поддержке компании «Valeant Pharmaceuticals International». Компания не оказывала влияния на сбор и анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи.

Сведения об авторах

Бржеский Владимир Всеволодович — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой офтальмологии

e-mail: vvbrzh@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0001-7361-0270