Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) и глаукома — заболевания глаз, являющиеся основными причинами инвалидности и приводящие к слепоте лиц пожилого возраста. Социальная значимость этих заболеваний определяется их высокой распространенностью: частота заболеваемости первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) в России среди лиц старше 60 лет составляет около 29% [1] всего населения, а частота заболеваемости ВМД — около 15 человек на 1000 населения [2].

ВМД среди лиц старше 60 лет в 5% случаев является причиной слепоты в мире, что составляет примерно 150 млн человек; по прогнозам, к 2020 г. численность пораженных увеличится до 196 млн и к 2040 г. — до 288 млн. Частота ВМД растет параллельно с увеличением возраста больных [3, 4].

В связи с доступностью хирургии катаракты и улучшением качества жизни в развитых странах глаукома и заболевания заднего сегмента глаза, такие как ВМД и диабетическая ретинопатия, вышли на первый план среди причин слабовидения и слепоты в мире [5]. В структуре первичной инвалидности по ВМД больные в трудоспособном возрасте составляют 21%, в пенсионном — 32% [6].

Глаукома — одна из наиболее тяжелых форм офтальмопатологии, занимающая лидирующее место после катаракты среди причин слепоты и слабовидения населения Земли [7]. В мире отмечается увеличение абсолютного числа больных глаукомой. По данным ВОЗ, оно колеблется от 60,5 до 105 млн человек, причем в ближайшие 10 лет оно увеличится еще на 10 млн. Частота встречаемости глаукомы в мире среди лиц 40—80 лет составляет 3,54% (64,3 млн больных); по оценкам исследователей, эта цифра возрастет до 111,8 млн человек к 2040 г. [8]. Частота выхода на инвалидность вследствие глаукомы в России составляет 15—20% всех глазных заболеваний, при этом отмечаются и значительно более высокие значения на отдельных территориях [9].

В результате исследований с целью выявления частоты встречаемости сочетанной патологии (ВМД и глаукома) [10] неэкссудативная ВМД была выявлена у 41,1% больных ПОУГ.

Среди этиологических факторов ВМД и глаукомы общими для них являются: пожилой возраст, отягощенный наследственный анамнез (распространенность ПОУГ у генетически предрасположенных лиц в 5—6 раз выше, чем в общей популяции; установлено трехкратное возрастание риска развития ВМД, если заболевание имеется у родственников в первом поколении), курение (в особенности в сочетании с генетической предрасположенностью), органические и функциональные нарушения кровообращения в сосудах головного мозга и в глазничной артерии, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (в том числе артериальная гипертензия). Также решающую роль в развитии и прогрессировании ВМД играют такие факторы риска, как избыточная масса тела, длительный прием гормональных препаратов, избыточное ультрафиолетовое облучение, несбалансированное питание, светлая окраска радужки [11—13].

В развитии глаукомы, помимо системных факторов риска, могут принимать участие локальные факторы, такие как миопия средней и высокой степени, раннее развитие пресбиопии, изменение вязкоэластических свойств фиброзной оболочки глаза (толщина роговицы в оптической зоне менее 520 мкм), выраженная пигментация трабекулярного аппарата, псевдоэксфолиативный синдром, перипапиллярная хориоретинальная атрофия, нарушение ауторегуляции гемодинамики в диске зрительного нерва (ДЗН), воспалительные заболевания глаз в анамнезе, длительное применение стероидных инстилляционных препаратов, асимметрия уровня внутриглазного давления (ВГД) парных глаз [9, 14].

Генетические факторы при ВМД и глаукоме способствуют развитию данных заболеваний, влияют на клиническую картину и предопределяют ответ на лечение. В патогенезе ВМД и ПОУГ принимают участие совершенно разные наборы генных изменений. В настоящее время данную группу заболеваний относят в меньшей степени к моногенным формам и большинстве случаев — к мультифакториальным [15]. Так, в патогенезе ВМД важную роль играет ассоциация генетического полиморфизма генов CFH, CFB, CC2, CC3, ARMS2, HTRA1 [16, 17]. В свою очередь в патогенезе глаукомы рассматриваются полиморфизм генов миоцилина (MYOC), оптиневрина (OPTN), цитохрома P450 первого семейства подсемейства B полипептид 1 (CYP1B1), WD повторяющегося домена 36 (WDR36) и нейротрофина 4 (NTF4) [18]. При этом патогенетические механизмы обусловлены взаимодействием между различными локусами, а не отдельными генными изменениями. Тем не менее количество вовлеченных локусов и взаимодействие между всеми возможными локусами требуют изучения. Установлено различие фенотипов у носителей редких вариантов и у неносителей; рядом исследований доказано, что для первых характерно раннее начало развитой ВМД. У носителей редких вариантов гена CFH встречается большая площадь поражения сетчатки друзами, друзы назальнее ДЗН, экстрамакулярные и кальцифицированные друзы. Кроме того, редкие варианты в CFH, CFI, C9 и C3 более часто наблюдаются у пациентов с географической атрофией (ГА), чем у пациентов с неоваскулярной ВМД. Интересно, что редкая мутация TIMP3 (C1113G) связана с ранней манифестацией ВМД (средний возраст 65 лет) и билатеральной хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Другие мутации в TIMP3 вызывают дистрофию глазного дна Сорсби, аутосомно-доминантную дистрофию, характеризующуюся сходным с ВМД клиническим фенотипом, хотя, как правило, возраст манифестации — четвертая декада жизни [19—21].

При анализе совместного влияния полиморфизма CFH Y402H и HTRA1 625A на клиническое течение и результаты лечения преобладали пациенты, гомозиготные по аллелям риска (9,1%), в отличие от гомозиготных по аллелям дикого типа, что ожидаемо в выборке пациентов с ВМД. Для гомозиготных по аллелям риска пациентов характерен более ранний возраст развития экссудативной ВМД: средний возраст пациентов в группе гомозиготного состояния по аллелям риска по двум генам (CFH HH + HTRA1 AA) был меньше по сравнению с таковым группы с другими комбинациями генотипов по двум генам и группы гомозигот по аллелю дикого типа по двум генам, т. е. без аллелей риска (CFH YY + HTRA1 GG) [32]. Двустороннее поражение встречалось чаще в группе гомозигот по аллелям риска по трем генам (CFH HH + HTRA1 AA + IL-8 AA), чем в группе гомозигот по аллелю дикого типа по трем генам — без аллелей риска (CFH YY + HTRA1 GG + IL-8 TT). Локальный характер поражения (площадь до 1,5 ДЗН) в группе гомозигот по аллелю дикого типа, т. е. без аллелей риска по трем генам (CFH YY + HTRA1 GG + IL-8 TT), наблюдали в более половины случаев, тогда как в группах гомозигот по аллелям риска по трем генам (CFH HH + HTRA1 AA + IL-8 AA) таких случаев не наблюдали. Отслойка пигментного эпителия (ОПЭ) до лечения встречалась в группе гомозигот по аллелю дикого типа по трем генам, т. е. без аллелей риска (CFH YY + HTRA1 GG + IL-8 TT), намного реже и во всех случаях имела хороший ответ на лечение ранибизумабом. Также пациенты в группе гомозигот по аллелям риска по трем генам (CFH HH + HTRA1 AA + IL-8 AA) были более склонны к развитию рубцевания на сетчатке: после 3 инъекций субретинальный фиброз развивался у 15,2% больных, тогда как в группе с другими комбинациями генотипов по трем генам — лишь 11,8%, а в группе гомозигот по аллелю дикого типа по трем генам, т. е. без аллелей риска (CFH YY + HTRA1 GG + IL-8 TT), таких случаев не было совсем. Различий в остроте зрения, общем макулярном объеме (ОМО), центральной толщине сетчатки (ЦТС) и других клинических признаках не выявлено [16, 22].

Различие ответа на лечение объясняется несколькими механизмами. Лекарственные препараты, помимо основных свойств, обладают также вариабельностью фармакокинетики и фармакодинамики в зависимости от организма, на который они воздействуют. Фармакокинетическая вариабельность зависит от индивидуальных особенностей абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, внутриклеточного молекулярного транспорта, активности шаперонов и регуляции экспрессии генов. Фармакодинамическая вариабельность в свою очередь может определяться генетическими различиями мишени лекарства и особенностями биохимических процессов, происходящих после взаимодействия с мишенью [23]. В фармакогенетических исследованиях, как правило, изучается однонуклеодидный полиморфизм (SNPs), который в значительной степени влияет на эффективность препаратов с узким терапевтическом окном [24]. Наиболее известным примером фармакогенетической вариабельности является метаболизм лекарственных средств системой цитохромов P-450 [25].

В офтальмологии одними из первых препаратов, для которых была замечена вариабельность ответа, являются мидриатические средства. Отмечена различная эффективность действия кокаина и эфедрина у представителей разных рас [26]. Также на примере атропина было установлено, что препарат распределяется по-разному в зависимости от степени пигментации радужки; к примеру, при интенсивной пигментации биодоступность препарата для рецепторов-мишеней уменьшается в результате неспецифического связывания атропина с меланином [27]. Выявлено снижение эффективности 0,25% тимолола [28] и других препаратов у кареглазых пациентов. Впервые связь ответа на лечение с конкретными генами и их полиморфизмом была изучена в исследованиях по эффективности лечения глаукомы различными препаратами. Например, в работе с участием 48 здоровых добровольцев установлено, что носители полиморфизма Arg389 гена β1-адренорецептора по сравнению с участниками с полиморфизмом Gly389 имели более высокий исходный уровень ВГД и лучший терапевтический ответ на 0,25% бетаксолол [29]. Подобное исследование здоровых добровольцев при применении 0,005% латанопроста показало корреляцию SNP rs3753380 и rs3766355 в промоторной зоне и интроне 1 F2α-простагландинового рецептора с ответом на однонедельное применение препарата, а Т- и С-аллелей этих полиморфизмов соответственно с низкой транскрипционной активностью гена рецептора [30].

ВМД и глаукома — генетически гетерогенные заболевания с выраженным клиническим полиморфизмом. В патогенезе каждого из данных видов патологии принимают участие отдельные наборы генных изменений. На сегодняшний день картировано 34 локуса, ассоциированных с ВМД, и, по разным оценкам, от 33 до 50 генов, полиморфизмы в которых определяют чувствительность к развитию ВМД [31]. Функционально их можно разделить на перекрывающиеся группы генов, связанные с: 1) иммунной системой — С2, C3, CFB, CFH, CFD, CFHR1, CX3CR1, HLA-C, IL8, PLEKHA1, ROPA, SERPING1, TLR3, TLR4 и др.; 2) внеклеточным матриксом и клеточной адгезией — ACE, ARMS2, COL8A1, COL110A1, CST3, CXCR1, F13B, FBLN5, HMCN1, HTRA1, MMP9, ROBO1, TIMP3 и др.; 3) метаболизмом липидов — LIPC, APOE, ABCA1, ABCA4, CETP, ELOVL4, LRP6, LPL, VLDLR и др.; 4) ангиогенезом — ACE, COL10A1, COL8A1, CST3, FBLN5, GDF6, HTRA1, LRP6, VEGFA, SERPINF1; 5) клеточным стрессом — ABCA4, APOE, ARMS2, CST3, GSTM1, GSTP1, GSTT1, SOD2, TF, TLR3, TLR4 [17]. Среди выявленных локусов только 1q32 и 10q26 являются основными и объясняют около 50% всех случаев ВМД [32].

В результате проведенных генетических исследований стало очевидным, что иммунная система играет центральную роль в патогенезе и прогрессировании обеих форм ВМД [33—35]. Ключевую роль в патогенезе ВМД играют гены факторов комплемента. Система комплемента (СК) является частью иммунной системы человека, обеспечивает опсонизацию — привлечение фагоцитов к клеткам, содержащим на поверхности компоненты СЗb и C5a, лизис микроорганизмов, удаление инородных частиц и погибших клеток, активацию воспалительных клеток, регулирование продукции антител и устранение иммунных комплексов. Классическая четырехкомпонентная система активации комплемента приводит к формированию финальной структуры — цитолитического мембраноатакующего комплекса (MAК) [36]. СК играет важную роль в регуляции воспалительных и иммунологических процессов. Компоненты комплемента С3 и С5 являются анафилотоксинами и могут индуцировать вазодилатацию, повышать проницаемость сосудов малого калибра и индуцировать контракцию гладкой мускулатуры. Доказано существование СК в тканях сетчатки и хориоидеи: мРНК компонентов комплемента, включая C1qb, C1r, C2, C3, C4, CFB, CFH, была обнаружена в сетчатке, ретинальном пигментном эпителии (РПЭ) и хориоидее человека и мыши. Микроглия сетчатки и РПЭ является главным клеточным источником локальной экспрессии комплемента. Помимо этого, сетчатка/РПЭ/хориоидея также экспрессируют протеины — регуляторы СК. К примеру, CD46 был обнаружен в базальной мембране клеток РПЭ, CD55 — в ганглиозных клетках и фоторецепторах, CD59 — в нервных волокнах сетчатки, CFH — в клетках РПЭ и хориокапилляров. Рецепторы комплемента CR1 и C3aR обнаружены в ганглиозных клетках сетчатки, C5aR экспрессируется клетками РПЭ, астроцитами и клетками Мюллера [37]. Исследования K. Chirco и соавторов показали, что с возрастом в хориокапиллярах здоровых глаз также происходит накопление МАК [38]. Экспрессия факторов комплемента С3, С4 и CFB клетками сетчатки мыши усиливается после хирургии катаракты и радиационного облучения. Это позволяет предположить, что СК сетчатки активно реагирует на любые изменения микросреды в глазу [39]. Патологическую роль в организме система комплемента начинает играть в случае нарушения ее регуляции, в которой участвует множество белков, включая фактор комплемента Н (CFH), витронектин, CD59 и др. Мутации генов, кодирующих компоненты комплемента CFH, CFB, C2 и C3, в норме ингибирующих избыточную активацию комплемента, приводят к развитию альтернативного пути активации комплемента, что происходит при ВМД [35, 40]. Другие, не связанные с системой комплемента ассоциации генов, участвующие в патогенезе ВМД, включают в себя гены, вовлеченные в процесс ангиогенеза (TGFBR1, VEGFA), экстрацеллюлярного коллагенового матрикса (COL10A1, COL8A1), липопротеинов высокой плотности (APOE, CETP, LIPC) и иммуной регуляции (PILRB) [41]. Иммуногистохимический анализ состава мягких друз выявил наличие в них многочисленных медиаторов воспаления, таких как С-реактивный белок, иммуноглобулины, острофазовые молекулы и алипопротеины, компонентов системы комплемента С3а и С5а, жидкофазных белковых регуляторов комплемента (H-CFH, витронектин и кластерин), а также ингибиторов комплемента (CD35, CD46), фосфолипидов, гликолипидов, холестерола, насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, а также около 130 различных видов протеинов, включая алипопротеины, витронектин, интегрины, металлопротеазы эсктрацеллюлярного матрикса. Помимо друз, компоненты системы комплемента были также представлены в капиллярах хориоидеи, хориоидальных неоваскулярных мембранах и стекловидном теле глаз с ВМД [42]. Фоторецепторы, окружающие друзы, также экспрессируют в повышенных количествах протеины стрессового ответа — алипопротеин Е и альфабета-Б-кристаллин. Анализ экспрессии генов подтвердил снижение экспрессии генов, кодирующих синапс-ассоциированные белки и белки сигнальной трансдукции, и повышение экспрессии генов алипопротеина Е и альфабета-Б-кристаллина [43]. При изучении гиперрефлективных фокусов, часто выявляемых на оптической когерентной томографии в наружном ядерном и фоторецепторном слоях при переходе ВМД в экссудативную или атрофическую формы, L. Altay и соавторы выявили статистически достоверную связь между их наличием и полиморфизмом генов ARMS2 rs104909/HTRA1 rs11200638, CFH rs1061170, APOE4/TOMM40 rs2075650 и VEGFA rs943080, которые, по мнению авторов, могли быть вызваны изменениями во внеклеточном матриксе, системе комплемента и метаболизме липидов [44]. Это также является свидетельством роли в патогенезе ВМД полиморфизма генов, кодирующих компоненты альтернативного пути активации системы комплемента.

Белок CFH (complement factor H) является основным регулятором системы комплемента и главным ингибитором альтернативного пути ее активации. В патогенезе ВМД значительная роль отводится Y402H полиморфизму CFH. При этом SNP в ДНК гена CFH в позиции 1q32 тиамин (Т) замещается на цитозин ©, что приводит к замене 402-й аминокислоты в белке CFH с тирозина на гистидин. Важно заметить, что частота встречаемости полиморфизма rs1061170 одинакова у людей с семейным анамнезом ВМД и без него, поэтому можно говорить о данном полиморфизме как о самостоятельном факторе риска ВМД [45].

У пациентов, гомозиготных по аллелю риска, выявлены высокие уровни C5a, IL-18 и TNFα в мембране Бруха и хориоидее. С5а активирует транскрипционный фактор NF-κB, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла. Доказано, что гиперэкспрессия комплемента, NF-κB и IL-18 способствует развитию ВМД [46]. Результаты исследования A. Warwick показали, что полиморфизм гена CFH играет важную роль в манифестации ВМД, в то время как ассоциация полиморфизма генов CFH и ARMS2 и в меньшей степени HTRA1 оказывают влияние на прогрессирование ВМД [15]. Данные о полиморфизме генов C2 и CFB оказались недостоверными. В то же время генетические факторы оказались более значимыми в своем воздействии, чем такие факторы, как возраст и длительное курение [47].

Несмотря на то, что у большинства пациентов отмечена эффективность анти-VEGF-терапии, у 10—15% заболевание продолжает прогрессировать и приводит к снижению остроты зрения [48]. Вариации результатов лечения связаны с клиническими характеристиками, такими как стартовая острота зрения и центральная толщина сетчатки, имеет место также влияние генетических факторов. В исследовании GWAS была установлена связь между вариантами в гене OR52B4 и ответом на анти-VEGF-терапию [49].

Маленькие ретроспективные исследования выявили статистически значимую связь между вариантами в генах-кандидатах и риском развития и прогрессирования ВМД, а также ответом на анти-VEGF-терапию. Рядом исследователей было доказано, что полиморфизм Y402H CFH увеличивает риск развития экссудативной ВМД, а также негативно влияет на результаты анти-VEGF-терапии, что проявлялось более низкой остротой зрения в группе пациентов с генетической предрасположенностью после интравитреального введения бевацизумаба [50]. Аналогичные результаты по критерию остроты зрения были получены при изучении влияния аллелей высокого риска CFH, ARMS2 и VEGFA на терапевтический ответ при лечении ранибизумабом. Было также выявлено, что данные полиморфизмы генов связаны с манифестацией ВМД в более раннем возрасте [31, 51]. В исследованиях Comparison of AMD Treatments Trial (CATT) и Inhibit VEGF in Patients with Age-Related CNV Study (IVAN), напротив, взаимосвязей выявлено не было [52, 53].

В результате метаанализа данных мелких испытаний и крупных мультицентровых исследований было доказано существование связи между эффективностью лечения анти-VEGF-препаратами и полиморфизмами генов CFH, Y402H и AMRS2 A69S, так же, как и полиморфизмами VEGF-A и VEGFR-2, но для подтверждения этих результатов требуются дальнейшие проспективные исследования [54—56].

Ген сериновой пептидазы 1 (HTRA 1) кодирует белок семейства сериновых протеаз. Также предполагается, что это регулятор роста клеток. Ген HTRA1 занимает 53,366 участок хромосомы 10q26 (124211047—124264413, Gene ID: 5654); он кодирует белок семейства сериновых протеаз, экспрессируемых в мышиной и человеческой сетчатке. Изменения в промоторном регионе этого гена являются причиной высокого риска развития ВМД. Повышенная экспрессия HTRA1 приводит к нарушению целости мембраны Бруха, способствуя прорастанию хориокапилляров через экстрацеллюлярный матрикс, что приводит к развитию экссудативной ВМД. HTRA1 также связывает и ингибирует трансформирующий фактор β (TGFβ) — важный антиангиогенный фактор, что позволяет судить о его проангиогенном действии. В патогенезе ВМД важную роль играют полиморфизмы HTRA1 rs11200638 G→A/ARMS2 rs10490924 G→T [57].

Белок, кодируемый геном IL-8, является членом CXC семейства хемокинов. Этот хемокин — один из главных медиаторов воспалительного ответа. Он секретируется несколькими типами клеток, действует как хемоатрактант, а также сильный ангиогенный фактор. Этот ген и другие 10 членов семейства CXC образуют генный кластер на 4-й хромосоме. Доказано, что полиморфизм в гене IL‐8 rs4073 A→T ассоциирован с более ранним развитием экссудативной ВМД. Предполагают, что IL‐8 повышает сосудистый ликедж и способствует отеку сетчатки. Локальная гиперпродукция IL‐8 также увеличивает провоспалительный эффект известных факторов риска ВМД и совместно с процессом ангиогенеза участвует в трансформации сухой ВМД в экссудативную [58].

Ген VEGFA (сосудистый эндотелиальный ростовой фактор А) — член семейства тромбоцитарных/эндотелиальных факторов роста и кодирует белок, который часто обнаруживают в виде дисульфид-связанного гомодимера. Генетические полиморфизмы эндотелиального (–460 T/C VEGF-A) и инсулиноподобного фактора роста (–G1245A IGF-1) ассоциированы с формированием заболевания, комбинация генетических вариантов –1245GA IGF-1 и –460C VEGF-A является фактором риска развития ПОУГ (OR=1,67) [59]. ARMS 2 — ген повышенной чувствительности к ВМД. Показано, что изменения в этом гене приводят к развитию ВМД, а также ее влажной формы. Белок этого гена секретируется из клетки и связывается с матриксными белками, такими как фибулин-6 (гемицентрин-1). Больше всего этот ген экспрессируется в хориоидее, там, где при патологии образуются друзы. C2 — компонент комплемента 2. Точечные полиморфизмы в этом гене приводят к повышенному риску ВМД. Этот ген расположен в пределах III региона MHC (главного комплекса гистосовместимости человека) на коротком плече 6-й хромосомы. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изоформ этого белка. C3 — компонент комплемента 3. Этот белок играет роль как в классическом, так и альтернативном пути активации комплемента. Люди с недостаточностью С3 имеют повышенную чувствительность к бактериальной инфекции, описан более высокий риск развития ВМД. В исследовании J. Lechner и соавторов доказано, что повышенный уровень компонента комплемента C3a в плазме снижал эффективность лечения анти-VEGF-препаратами у пациентов с экссудативной ВМД. Автор полагает, что включение в схему лечения ингибиторов комплемента целесообразно при данном виде патологии [60].

За прошедшее десятилетие был достигнут значительный прогресс в изучении генетики ВМД и ПОУГ. Исследование многочисленных генетических ассоциаций и их функциональных проявлений помогло открыть новые патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих заболеваний, что в свою очередь позволило идентифицировать молекулярные мишени для новых видов терапии. Более того, возник возрастающий интерес к генетическому тестированию с целью выявления индивидуального риска развития ВМД или наиболее вероятного варианта ответа на лечение. С ростом выявленных ВМД-ассоциированных полиморфизмов возрастает интерес к разработке моделей прогнозирования риска, включающих эти аллели. Возможность точно предсказать риск развития заболевания является прорывом в персонализированной медицине, позволяющим провести ряд надлежащих превентивных мер лицам с высокой предрасположенностью к развитию патологии. В свою очередь фармакогенетическое тестирование сделает возможным индивидуальный подбор терапии с наибольшей прогнозируемой успешностью; к примеру, терапия, направленная на моделирование системы комплемента, может быть наиболее эффективной у лиц с комплемент-ассоциированными аллелями риска.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Эфендиева М.Х. — лаборант-исследователь отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: m.h.efendieva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3806-3985

Будзинская М.В. — д-р мед. наук, заместитель директора по научной работе, заведующая отделом патологии сетчатки и зрительного нерва; e-mail: m_budzinskaya@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-5507-8775

Кадышев В.В. — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ»; e-mail: vvh.kad@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-7765-3307

Зинченко Р.А. — д-р мед. наук, проф., заведующая лабораторией генетической эпидемиологии; e-mail: renazinchenko@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3586-3458

Савочкина О.А. — канд. мед. наук, главный врач; e-mail: o.savochkina@niigb.ru

Пупышева А.Д. — студентка 5-го курса Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; e-mail: alex_95-08@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0791-7754

Автор, ответственный за переписку: Эфендиева Мадина Хикметовна — e-mail: m.h.efendieva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3806-3985