Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Еричев В.П.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней имени М.М. Краснова»

Простагландины в офтальмологии

Авторы:

Еричев В.П.

Подробнее об авторах

Журнал: Вестник офтальмологии. 2022;138(1): 107‑114

Просмотров: 26743

Загрузок: 257


Как цитировать:

Еричев В.П. Простагландины в офтальмологии. Вестник офтальмологии. 2022;138(1):107‑114.
Erichev VP. Prostaglandins in ophthalmology. Russian Annals of Ophthalmology. 2022;138(1):107‑114. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/oftalma2022138011107

Рекомендуем статьи по данной теме:
Кли­ни­чес­кие ре­зуль­та­ты ла­зер­ной ак­ти­ва­ции гид­роп­ро­ни­ца­емос­ти скле­ры в ле­че­нии па­ци­ен­тов с да­ле­ко­за­шед­шей ста­ди­ей гла­уко­мы. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2023;(6):19-25
Вли­яние фа­ко­эмуль­си­фи­ка­ции воз­рас­тной ка­та­рак­ты на уро­вень оф­таль­мо­то­ну­са и па­ра­мет­ры ири­до­кор­не­аль­но­го уг­ла при пер­вич­ной от­кры­то­уголь­ной гла­уко­ме. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2023;(6):60-68
Вза­имос­вязь ми­опии и гла­уко­мы. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(1):93-98
Из­ме­не­ния уров­ня внут­риг­лаз­но­го дав­ле­ния и би­омет­ри­чес­ких по­ка­за­те­лей пе­ред­не­го сег­мен­та гла­за пос­ле ин­тра­вит­ре­аль­ных инъек­ций. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):7-15
Роль по­то­чеч­ной све­то­чувстви­тель­нос­ти в оцен­ке прог­рес­си­ро­ва­ния гла­уко­мы. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):34-42
Вли­яние кри­виз­ны и пе­ри­фе­ри­чес­кой тол­щи­ны ро­го­ви­цы на ре­зуль­тат то­но­мет­рии. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):43-50
Мес­тное при­ме­не­ние ги­по­тен­зив­ных пре­па­ра­тов с целью про­фи­лак­ти­ки по­вы­ше­ния уров­ня внут­риг­лаз­но­го дав­ле­ния пос­ле ин­тра­вит­ре­аль­ных инъек­ций ан­ти-VEGF-пре­па­ра­тов. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):73-79
Ин­ду­ци­ро­ван­ная ми­нок­си­ди­лом оф­таль­мо­ги­пер­тен­зия (кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние). Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):90-93
По­ро­го­вые зна­че­ния и ва­ри­абель­ность све­то­чувстви­тель­нос­ти сет­чат­ки в каж­дой точ­ке ис­сле­ду­емо­го по­ля зре­ния. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):116-122
Изу­че­ние вли­яния этил­ме­тил­гид­рок­си­пи­ри­ди­на сук­ци­на­та на эф­фек­тив­ность нес­те­ро­ид­ных про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных пре­па­ра­тов при вис­це­раль­ной и со­ма­ти­чес­кой бо­ли в эк­спе­ри­мен­те на мы­шах и кры­сах. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(12):124-132

Простагландины — биологически активные вещества, в ничтожно малых дозах способные оказывать различное физиологическое и патофизиологическое действие, участвуя в биохимических процессах в живом организме. Исключительно важна их роль в работе кровеносной системы, они вносят вклад в развитие воспалительного процесса и иммунного ответа, оказывают влияние на репродуктивную функцию, способны влиять на активность ферментов и синтез гормонов, регулировать их действие на различные органы и ткани. Простагландины обнаружены во всех органах и тканях живого организма, в том числе и у человека.

Простагландины относят к группе эйкозаноидов, оксигенированных производных полиненасыщенных жирных кислот. Синтезируясь из незаменимых жирных кислот, они являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, оказывающими влияние на многие клетки, ткани и органы.

История

В начале XX века исследователи обратили внимание на тот факт, что спиртовой экстракт, полученный из везикулярных желез многих животных, в том числе и предстательной железы человека, оказывает влияние на кровяное давление экспериментальных животных. Ученые предположили существование в такого рода железах сосудистого гормона, способного понижать уровень кровяного давления.

И только в 1934 г. шведский физиолог Ульф фон Эйлер (Ulf Svante von Euler, 1905—1983), изучая некоторые вещества белковой природы, обладающие способностью стимулировать сокращение гладкой мускулатуры, обнаружил субстанцию жирорастворимых кислот в экстракте предстательной железы и назвал открытое вещество простагландином (от лат. prostatae). Ученым были описаны лишь некоторые свойства нового вещества, но выделить его в чистом виде не удалось.

Работа была продолжена Суне Бергстремом (Karl Sune Detlof Bergström, 1916—2004); ее основная цель заключалась в попытке выделить активное вещество — простагландин — в чистом виде. И лишь спустя почти 20 лет удалось получить несколько миллиграммов искомого продукта в кристаллическом состоянии. Это вещество получило название «простагландин F» за его способность растворяться в фосфатном буфере. Были изучены некоторые его химико-физические свойства. Самым удивительным из них оказалась его фармакологическая активность в ничтожно малых концентрациях: при разведении 5·109 г в 1 мл раствора был получен выраженный эффект, заключающийся в сокращении гладкой мышцы. Позднее были выделены простагландины другой группы (простагландин E; буквенное обозначение связано со словом «эфир», который был использован для выделения искомого вещества). Оба простагландина были похожи по строению, но значительно различались по своим свойствам: простагландин F вызывал сокращение гладкой мускулатуры, а простагландин E — понижение артериального давления.

Интенсивность научно-исследовательских работ довольно быстро позволила получить более десятка новых простагландинов, точно установить их структуру и изучить биологические свойства. В процессе этой работы был открыт новый тип соединений, близких к простагландинам, — лейкотриены. Уже позже были обнаружены в разных тканях простагландиновые рецепторы различных типов, обладающие специфичностью по отношению к разным классам простагландинов.

К середине прошлого века стала понятна роль простагландинов как регуляторов биохимических процессов. По своему действию они могут быть отнесены к внутриклеточным регуляторам, управляющим не только работой ферментов, но и генетическим аппаратом клетки. Во взаимодействии с внутриклеточными структурами простагландины действуют не прямо, а через низкомолекулярный внутриклеточный регулятор — циклический аденозинмонофосфат.

Для полного понимания роли простагландинов важным было знание об их синтезе в организме. В процессе получения этих соединений в кристаллическом состоянии были обнаружены их предшественники, которыми оказались ненасыщенные жирные кислоты с несколькими двойными связями, одной из которых была арахидоновая кислота. Дальнейшие исследования показали, что простагландины образуются в организме за счет ферментативного участия. Таким образом, стало понятно, что многие простагландины образуются из арахидоновой кислоты с помощью последовательно включающихся в биохимический процесс ферментов двух типов: первый работает по универсальному типу независимо от того, в каком органе или ткани идет синтез простагландина H2 (простагландин-H-синтаза); второй фермент строго специфичен и свойственен только одному типу тканей, образуя специфический простагландин. Например, в тромбоцитах образуется тромбоксан A2, в тканях мозга — простагландин D2, в тканях репродуктивной системы — простагландин E2.

Простагландины в медицине

Как активные физиологические соединения простагландины нашли широкое применение в медицине в виде нового класса лекарственных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых форм бронхиальной астмы, в гинекологии, офтальмологии. При этом очень важной остается задача сохранения баланса концентрации простагландинов в тканях и органах живого организма. Устранение возникающего дисбаланса стало возможным путем инактивации фермента простагландин-H-синтазы в процессе синтеза простагландинов. Было замечено, что на процесс инактивации простагландинового синтеза оказывают влияние вещества, обладающие противовоспалительным действием. В результате многочисленных исследований выяснилось, что почти все применяемые противовоспалительные препараты, включая аспирин, бутадион, индометацин, вольтарен, пранопрофен и др., активно ингибируют простагландин-H-синтазу. Однако не все противовоспалительные препараты ингибируют ферменты необратимо. Существует по крайней мере три класса лекарственных ингибиторов, отличающихся скоростью взаимодействия и способностью обратимого или необратимого взаимодействия. Одним из наиболее важных исследований является изучение механизмов регуляции ферментных систем синтеза простагландинов. Ингибирование этих соединений — важный шаг к управлению биосинтезом внутриклеточных регуляторов.

Примером таких внутриклеточных процессов может служить развитие асептического воспаления. При повреждении клетки, и прежде всего ее липидной оболочки (например, в результате хирургического вмешательства), образуются фосфолипиды. В результате их взаимодействия с фосфолипазой высвобождается арахидоновая кислота. Затем происходит инициация дальнейших реакций, которые могут развиваться по двум сценариям: в одном случае участником биохимических процессов является циклооксигеназа, в другом — липооксигеназа. Циклооксигеназы — группа ферментов, участвующих в синтезе простагландинов. Исходя из спектра их чувствительности к аспириноподобным препаратам было сделано предположение (а затем получено подтверждение) о существовании двух изоформ: циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-1 относится к конститутивным формам, работает почти постоянно, выполняет физиологически важные функции. При преимущественном участии в биохимическом процессе ЦОГ-1 вакантное преобладание остается за лейкотриенами. Они же образуются под влиянием липооксигеназы из арахидоновой кислоты. Одно из клинических последствий действия лейкотриенов — усиление проницаемости сосудов и отек тканей.

ЦОГ-2 является ферментом, действие которого начинается в определенной ситуации, например при воспалении. Она экспрессируется макрофагами, гладкой мускулатурой сосудистой стенки, эндотелиальными клетками. Есть предположение, что простагландины, образующиеся при взаимодействии ЦОГ-2 и арахидоновой кислоты, могут напрямую или опосредованно усиливать продукцию самого фермента по механизму положительной обратной связи. Подобная связь была установлена в сетчатке. Возникающие таким образом простагландины способны вызвать и вызывают вазодилатацию, усиление проницаемости сосудов, боль, повышение температуры. Перечисленные явления, вызванные простагландинами и лейкотриенами, характеризуют классическую картину воспаления, в том числе и асептического.

Представляя собой комплексную местную реакцию организма на повреждение тканей (применительно к офтальмологии — в результате хирургической травмы), проявляющуюся в виде альтерации, экссудации, пролиферации, а клинически может быть в виде болевого синдрома, миоза, гиперемии бульбарной конъюнктивы, кистозного макулярного отека (КМО), повышения внутриглазного давления (ВГД), переднего асептического увеита (синдром Тиндаля), все эти проявления в значительной степени связаны с прямым и опосредованным действием простагландинов и лейкотриенов, вызывающих нарушение гематоретинального и гематоофтальмического барьеров.

За очень короткое время простагландины, влияя на гематоретинальный барьер, приводят к нарушению проницаемости сосудистой стенки. В результате этого протеины, воспалительные клетки проникают во влагу передней камеры, что клинически проявляется в виде эффекта Тиндаля. Нарушение проницаемости сосудистой стенки способствует развитию асептического воспаления и создает условия для развития КМО. Эти же процессы могут вызывать отек трабекулярной ткани, приводящий к повышению офтальмотонуса. Перечисленные клинические проявления рассматриваются как серьезные осложнения хирургического лечения катаракты, особенно в тех случаях, когда операция завершается афакией.

С практической точки зрения важно знать механизмы, способные ингибировать факторы, обладающие провоспалительным действием. Такие механизмы были найдены. Ими оказались стероидные и нестероидные противовоспалительные средства.

К первым относят глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением фосфолипазы A2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты. Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов — липокортинов, которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простагландинов, но и лейкотриенов.

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относят вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простагландинов. Как уже отмечалось, существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ЦОГ-1 продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простагландинов, продукция ЦОГ-2 в значительной степени индуцируется процессом воспаления. Поэтому важен был поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как результат этого поиска, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных проявлений, связанных с ингибированием физиологического (не сопряженного с воспалением) биосинтеза простагландинов. В результате уменьшается продукция простагландинов. Это приводит к снижению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль. Механизм анальгетического действия обусловлен угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов в результате ингибирования фермента циклооксигеназы. Как известно, простагландины вызывают гипералгезию — повышают чувствительность ноцицепторов (рецепторов боли) к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов предупреждает развитие гипералгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Обычно анальгетический эффект препаратов, относящихся к нестероидным соединениям, особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гипералгезию, на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раздражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что также способствует ослаблению болевых ощущений.

В офтальмологической практике нестероидные противовоспалительные лекарственные средства нашли широкое применение при различных клинических ситуациях. Их используют в виде топической и системной терапии для профилактики и лечения воспаления (прежде всего асептического), в офтальмохирургии — для предупреждения миоза и повышения уровня ВГД.

Простагландины и глаукома

Всестороннее изучение новых субстанций простагландинов позволило не только классифицировать выделенные вещества на группы, но и более детально исследовать их свойства. Первое упоминание о влиянии простагландинов на ткани глаза относится к 1955 г., когда N. Ambrache описал воздействие простагландина F2α на изолированный препарат радужки. И только в 1972 г. было отмечено дозозависимое влияние простагландина F1 на уровень офтальмотонуса, которое сопровождалось его повышением и выраженной гиперемией бульбарной конъюнктивы.

Отмеченный практическими офтальмологами факт снижения ВГД при острых воспалительных состояниях, например при остром ирите, стал убедительным аргументом для поиска простагландинов, обладающих именно этим свойством — снижать уровень офтальмотонуса. Исследования на экспериментальных животных показали, что использование естественно образующихся простагландинов, таких как простагландин F2α, в клинической практике невозможно из-за серьезных побочных эффектов. Поэтому были разработаны аналоги простагландинов, которые лучше переносятся людьми, но при этом не теряют способности понижать ВГД.

Сегодня известно несколько молекул аналогов простагландина F2α, ставших основой для разработки лекарственных форм. Первым в 1994 г. в Японии был зарегистрирован унопростон изопропил 0,12% (группа докозаноидов). В 1996 г. в США зарегистрирован синтетический фенилзамещенный аналог простагландина F2α латанопрост 0,005%. В 2001 г. был зарегистрирован первый высокоселективный полный агонист FP-рецепторов, аналог простагландина F2α травопрост 0,004%. В 2004 г. зарегистрирован тафлупрост 0,003%, который является производным простагландина F2α. И латанопрост, и травопрост, и тафлупрост относятся к классу простаноидов. Единственным представителем простамидов является биматопрост 0,03%.

Важными для понимания механизма гипотензивного действия аналогов простагландинов оказались результаты многолетних исследований A. Bill. В 60-е годы прошлого века ученый впервые описал возможность оттока камерной влаги по так называемому увеосклеральному пути. Увеосклеральный отток рассматривался как дополнительный путь, при этом подчеркивалась его зависимость от возраста: у молодых на его долю приходится около 36%, а после 60 лет — 4—14% от общего пути оттока камерной влаги.

При изучении гидродинамики глаза под воздействием аналогов простагландинов F2α были получены убедительные свидетельства того, что снижение ВГД происходит благодаря улучшению камерной влаги именно по увеосклеральному пути. Простагландины были первыми препаратами, улучшающими отток по нетрадиционному увеосклеральному пути. Такой механизм действия был подтвержден при проведении исследований с определением радиоизотопов в увеальной ткани экспериментальных животных, а также с помощью флуорофотометрии у человека. Механизм, по которому простагландины увеличивают увеосклеральный отток, не полностью изучен. Возможно, простагландины вызывают расслабление цилиарной мышцы и стимулируют образование полостей в пучках цилиарных мышц коллагеназами и матриксными металлопротеиназами. Также возможные механизмы действия включают активацию α1- и β2-рецепторов интегрина цилиарной мышцы, что приводит к сокращению внеклеточного вещества, или воздействие на актиновый цитоскелет и адгезию клеток, результатом чего становится нарушение внеклеточного матрикса.

Таким образом, усиление увеосклерального оттока связано с разрежением экстрацеллюлярного матрикса ресничной мышцы. Взаимодействуя со специфическими рецепторами, простагландины F2a вызывают усиление секреции матриксных металлопротеиназ в тканях цилиарной мышцы. Будучи неактивными проэнзимами, они экстрацеллюлярно превращаются в активные ферменты, которые могут разрушать фибриллы коллагена, в результате чего происходит разрежение экстрацеллюлярного матрикса. Этот механизм не объясняет снижение ВГД уже в первые часы после инстилляции препарата. Клинические наблюдения говорят об очевидном наличии дополнительного эффекта на обычный путь оттока, так как действие препаратов начинается в течение нескольких часов и повышение уровня ВГД после прекращения лекарственной терапии наступает довольно быстро. Это едва ли можно объяснить одним лишь реконструированием тканей в увеосклеральном тракте. Невозможность полностью понять механизм действия латанопроста была и до сих пор является стимулом к проведению дополнительных исследований по изучению механизма действия гипотензивных препаратов для местного применения в офтальмологии. Это будет способствовать появлению новых молекул, снижающих ВГД, таких как, например, ингибиторы Rho-киназы.

Эстерифицированные пролекарства простагландинового ряда, такие как латанопрост, более липофильны, чем исходный препарат, и в связи с этим лучше проникают через роговицу. При использовании радиоактивного метода исследования фармакокинетики было установлено, что препарат проникает в ткань роговицы с максимальной радиоактивностью (эквивалентная доза — 0,6 мкг/мг ткани). После этого пика радиоактивные изотопы переходят из роговицы в передние структуры глаза. Максимальная концентрация радиоактивности в радужке, передней камере и цилиарном теле наблюдается через 1 ч после применения препарата, а период полувыведения из тканей глаза составлял 3—4 ч.

Все простагландины обладают разной селективностью по отношению к FP-рецепторам и разной липофильностью. Например, латанопрост более липофилен, поэтому он более легко проникает через роговицу. Как показали сравнительные исследования сродства унопростона, естественного простагландина F2α и латанопроста по отношению к FP-рецепторам, естественный простагландин и латанопрост проявили одинаково высокую селективность по отношению к FP-рецепторам, в то время как сила действия и селективность унопростона были в 10 раз ниже.

В таблице показана степень сродства препаратов к простагландиновым рецепторам (чем ниже показатель, тем выше сродство), от взаимодействия с которыми зависят уровень гипотензивной эффективности (FP) и частота побочных эффектов (EP1). Эти данные подтверждаются многочисленными и многолетними наблюдениями практических офтальмологов.

Сродство аналогов простагландина F2a к простагландиновым рецепторам

Простагландины

Способность связываться с рецепторами

FP

EP1

Унопростон

5649

12 000

Латанопрост

92

2000

Травопрост

52

9540

Природный простагландин F2α

129

600

Биматопрост

83

95

Наиболее эффективным режимом применения аналогов простагландинов является инстилляция одной капли препарата в день. Максимальное снижение ВГД под действием латанопроста происходит через 8—12 ч после закапывания препарата, и, как правило, оно остается ниже исходного уровня спустя 24 ч после инстилляции. Это касается всех аналогов простагландинов, за исключением унопростона, эффективность которого значительно ниже, например, латанопроста. При этом частота и характер местных нежелательных явлений у унопростона значительно выше.

Многочисленные аналитические обзоры, посвященные сравнительной оценке аналогов простагландинов и других гипотензивных топических препаратов, едины во мнении. В одном из таких метаанализов с участием примерно 7 тыс. пациентов оценивали снижение ВГД при применении наиболее часто назначаемых препаратов для лечения глаукомы (латанопрост, травопрост, биматопрост, бетаксолол, тимолол, дорзоламид, бринзоламид, бримонидин) и плацебо. При оценке препаратов по максимальному снижению уровня ВГД наиболее эффективным оказался биматопрост, за ним следовали латанопрост, травопрост, тимолол, бримонидин, бетаксолол, дорзоламид и бринзоламид.

Несмотря на очевидную эффективность аналогов простагландинов, есть пациенты, у которых не наблюдалось ответа на их применение. Было отмечено, что, например, латанопрост значительно менее эффективен у лиц пожилого возраста, у пациентов с более низким исходным показателем ВГД, в популяциях европеоидной расы Европы по сравнению с коренными жителями Азии и Мексики.

Тем не менее в ряде таких случаев клиническая эффективность биматопроста оказалась выше, чем у латанопроста. Есть предположение, которое объясняет эту ситуацию тем, что простамиды и простагландины взаимодействуют с разными рецепторами. Другой причиной, по которой аналоги простагландинов не всегда бывают эффективны, может быть тот факт, что они являются пролекарством, и отсутствие терапевтического ответа также может объясняться недостаточной деэтерификацией пролекарства до фармакологически активной свободной жирной кислоты.

Опыт применения аналогов простагландинов в лечении первичной закрытоугольной глаукомы свидетельствует о том, что степень закрытия угла передней камеры не влияет на степень снижения ВГД. Однако нужно согласиться с общепринятым мнением, что эта форма глаукомы относится к ситуациям, требующим хирургического вмешательства.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами — важная тема, касающаяся топической терапии глаукомы. Известно достаточно много фиксированных комбинаций, включающих сочетание аналогов простагландина с препаратами других фармакологических групп, особенно с бета-блокаторами. Такие комбинации логичны, поскольку механизм их гипотензивного действия является уникальным: дополняя друг друга, они уменьшают выработку водянистой влаги и усиливают ее отток. Есть одно исключение — пилокарпин. Пилокарпин вызывает сокращение цилиарной мышцы, что приводит к уменьшению объема жидкости, проходящей по увеосклеральному пути. Аналоги простагландина этому противодействуют, расширяя пространства того же пути оттока. Такой подход, тем не менее, кажется слишком академичным, так как клинический опыт говорит о небольшом аддитивном эффекте пилокарпина с аналогами простагландина. Поскольку пилокарпин сейчас не является препаратом первого выбора, то снижается и необходимость в совместном использовании пилокарпина и аналогов простагландина.

У значительного количества пациентов реакция на лечение аналогами простагландина довольно слабая. Отдельные исследования показали, что доля таких пациентов может варьировать от 4 до почти 50%. По-видимому, из-за различий в фармакокинетике и рецепторном связывании есть смысл переключиться с одного аналога простагландина на другой при отсутствии должного эффекта на ВГД.

Важным оценочным критерием лекарственного средства является его безопасность. В случае применения аналогов простагландинов указывают на следующие нежелательные явления местного характера: гиперемия бульбарной конъюнктивы, изменение пигментации радужки и образование кист, гипертрихоз, КМО, реактивация вируса простого герпеса.

Гиперемия конъюнктивы относится к числу часто возникающих при местном применении простагландинов нежелательных явлений. Обычно она появляется в течение первых 2 сут после начала терапии, и со временем ее выраженность уменьшается (через 2—4 нед); у большинства пациентов наблюдается лишь легкая гиперемия. В целом гиперемия конъюнктивы предположительно чаще возникает при применении биматопроста. Причина этого, вероятно, связана с различием в строении молекул аналогов простагландинов и неодинаковым фармакологическим профилем взаимодействия с рецепторами. Гиперемия конъюнктивы является проблемой, так как местные побочные эффекты могут оказывать неблагоприятное воздействие на решение пациента применять препарат в соответствии с указаниями (соблюдение рекомендаций) и/или продолжать применять лекарственное средство (продолжение терапии), что, безусловно, снижает комплаентность.

Об увеличении пигментации радужки свидетельствуют многие исследования. Этот эффект обычно наблюдают у пациентов со смешанным цветом глаз и редко у лиц с голубыми, зелеными, серыми или карими глазами. Изменение цвета радужки чаще наблюдают через 3 мес после начала терапии. При этом невусы радужки остаются неизменными. Патогенез потемнения радужки изучен не полностью, но предполагается связь этого явления с увеличением синтеза меланина под действием простагландинов.

Результаты проведенного исследования позволяют предположить, что in vivo латанопрост вызывает гиперпигментацию радужки не напрямую, а посредством первичного воздействия на FP-рецепторы простагландинов фибробластов радужки.

Образование кист радужки — редкое явление, прямая связь которого с лечением простагландинами неизвестна. Предположение о связи с применением простагландинов было выдвинуто J. Krohn и V.K. Hove [18] в описании клинического наблюдения, после чего поступил еще ряд сообщений с указанием на латанопрост как возможную причину образования пигментных эпителиальных кист. Во всех случаях после прекращения применения латанопроста наблюдали уменьшение размеров кист, и через несколько месяцев кисты полностью исчезали. В последующем рецидивирование не происходило.

Гипертрихоз в области глаз является часто возникающим побочным эффектом при местном применении аналогов простагландинов в офтальмологии. Предполагается, что гипертрихоз связан с индукцией фазы роста в фолликулах ресниц. Аналоги простагландинов, возможно, увеличивают продолжительность анагеновой фазы ресниц, в результате чего увеличивается длина последних.

Увеличение длины, количества, цвета и толщины ресниц при применении всех аналогов простагландинов может наблюдаться у 45—57% пациентов, получавших топическую терапию аналогами простагландинов.

Предшествующие операции или воспалительные заболевания глаз в анамнезе у некоторых пациентов с глаукомой, получающих лечение латанопростом, могут служить факторами, предрасполагающими к развитию КМО или увеита. Хотя частота возникновения КМО была низкой, при пострегистрационном применении препарата было зафиксировано несколько случаев его развития в глазах с афакией и артифакией. Во всех описанных на сегодняшний день случаях развития КМО причинно-следственная связь неубедительна. Тем не менее необходимо внимательно относиться к сообщениям о возможной связи между возникновением КМО и применением аналогов простагландинов.

Если соглашаться с утверждением, что аналоги простагландинов действительно являются этиологическим фактором, вызывающим воспаление, логично предположить более быстрое развитие воспаления. Исходя из результатов одного из исследований, можно предположить, что у пациентов без увеита в анамнезе существует низкая вероятность развития воспалительных процессов со стороны переднего отрезка глаза; при наличии увеита в анамнезе его обострение при применении аналогов простагландинов может произойти менее чем у четверти пациентов.

Необходимо отметить, что у пациентов из группы риска асептического воспаления, в том числе и КМО, важно осуществлять тщательное наблюдение для исключения и предупреждения подобных нежелательных явлений и лучше отказаться от применения аналогов простагландинов. Также возможно, что у некоторых пациентов существует повышенная чувствительность рецепторов к аналогам простагландинов, сопровождающаяся увеличением выделения арахидоновой кислоты и усиленным образованием провоспалительных эйкозаноидов.

В литературе описаны немногочисленные случаи активации инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, после начала лечения аналогами простагландинов. Но эти риски достаточно низки. Тем не менее, исходя из описанных случаев и лабораторных исследований, целесообразно уточнять у пациентов с глаукомой, не было ли у них герпесвирусной инфекции до назначения препарата простагландинового ряда, и если есть указания на это, то следует рассмотреть другие варианты лечения помимо аналогов простагландинов.

Исследования, касающиеся оценки системных нежелательных явлений, свидетельствуют о незначительной их частоте, поэтому данные для детального описания связи между системным воздействием и ответом на аналоги простагландинов ограничены. Широкий терапевтический диапазон свидетельствует о низкой вероятности нежелательных системных явлений при концентрациях препарата в плазме, наблюдаемых у новорожденных, детей и взрослых. Простагландин D2 и простагландин F2α могут индуцировать тромбоксан-опосредованные бронхоконстриктивные эффекты в легких. Тем не менее маловероятно, что, например, латанопрост оказывает влияние на функцию легких, так как он является относительно селективным агонистом рецепторов простагландина F2α и почти не взаимодействует с рецепторами тромбоксана.

Заключение

Медикаментозная гипотензивная топическая терапия глаукомы имеет большую историю. Арсенал лекарственных средств включал парасимпатомиметики, ингибиторы антихолинэстеразы, фосфорорганические соединения, альфа-2-адреномиметики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, но внедрение в офтальмологическую практику аналогов простагландинов стало поистине революционным. В отличие от доступных ранее препаратов аналоги простагландинов способствуют значительному и стойкому снижению уровня ВГД в основном по ранее малоизвестному увеосклеральному пути оттока. У значительного числа пациентов происходит снижение ВГД в среднем на 35% от исходного уровня. Препараты этой фармакологической группы обладают таким существенным преимуществом, как возможность применения один раз в сутки, что позволяет офтальмологам задуматься над проблемой соблюдения назначенного режима лечения и понять, что соблюдение рекомендаций оказывает большое влияние на прогрессирование заболевания и в значительной степени определяется частотой инстилляций препарата в день. По мере накопления опыта была подтверждена не только эффективность, но и безопасность аналогов простагландинов, что сделало эти лекарственные средства препаратами первой линии терапии при глаукоме.

Несмотря на низкую частоту и ограниченный характер нежелательных явлений, следует помнить о сродстве этих препаратов к провоспалительным рецепторам, так как это может сопровождаться неблагоприятным эффектом у ряда пациентов (например, у лиц с увеитом и КМО); следует соблюдать осторожность при их лечении и контролировать их состояние.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.