Кератоконус (КК) — эктатическое заболевание роговицы дегенеративно-дистрофического характера, этиопатогенетически связанное с нарушением биомеханических свойств коллагеновых волокон. В результате нарушения каркасных свойств роговицы развиваются прогрессирующее истончение и выпячивание (конусовидная деформация) ее центральной части с появлением иррегулярного астигматизма и выраженным снижением зрительных функций [1—5].
По наблюдениям ряда авторов, КК зачастую сопровождается симптомами синдрома сухого глаза (ССГ), при этом частота ССГ при кератэктазии выше, чем в популяции здоровых лиц. M. Constantin и соавторы более чем в 80% случаев выявляли у пациентов с КК снижение показателей теста Ширмера, времени разрыва слезной пленки, а также увеличение баллов по результатам опросника «Индекс заболеваний глазной поверхности» (Ocular Surface Disease Index, OSDI). Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания отмечалось увеличение выраженности симптомов ССГ [1—18].
Кроме того, тяжесть течения ССГ при КК может быть усилена ятрогенно. Ношение назначаемых с целью коррекции иррегулярного астигматизма жестких контактных линз сопряжено с ростом жалоб пациентов. Проводимые лечебные вмешательства, такие как кросслинкинг роговичного коллагена (КРК) и имплантация интрастромальных роговичных сегментов или колец, также приводят к усугублению проявлений ССГ при КК [1—17].
При этом в рамках международного исследования «Кератоконус и эктатические заболевания: глобальный консенсус», в котором приняли участие 36 экспертов мирового уровня, являющихся специалистами в области диагностики и лечения заболеваний роговицы, было определено, что не существует прямой связи между ССГ и эктатическими заболеваниями роговицы [19]. Тем не менее все согласились с тем, что пациентам с КК следует назначать лубриканты, слезозаместительную и репаративную терапию без консервантов для уменьшения раздражения глазной поверхности и предотвращения микротравм эпителия.
Подобные противоречивые заключения возникают вследствие малоизученности этиопатогенетических аспектов ССГ как при первичных, так и при вторичных кератэктазиях, что обусловливает сложности выбора оптимального алгоритма лечебных мероприятий.
Вместе с тем Обществом специалистов по изучению слезной пленки и глазной поверхности (The Tear Film & Ocular Surface Society, TFOS) в 2017 г. было принято новое определение ССГ. Международная рабочая группа по синдрому сухого глаза (The 2017 International Dry Eye WorkShop, DEWS II) опубликовала рекомендации, согласно которым под термином «синдром сухого глаза» следует понимать «мультифакториальное заболевание глазной поверхности, характеризующееся потерей гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся характерными глазными симптомами, причинами которых служат нестабильность слезной пленки и гиперосмолярность, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорные нарушения». Из определения следует, что нарушение гомеостаза прероговичной слезной пленки является одним из основных признаков и базовых звеньев в «порочном круге» этиопатогенеза ССГ [20, 21].
Гомеостаз прероговичной слезной пленки зависит от множества факторов, таких как уровень базальной и рефлекторной слезопродукции, состояние эпителия и муцинового гликокаликса роговицы и конъюнктивы, конгруэнтность структур глазной поверхности, факторы окружающей среды, состав и свойства муцинового, водного и липидного компонентов слезной пленки. Существует ряд диагностических тестов, позволяющих оценивать состояние прероговичной слезной пленки и верифицировать форму ССГ — преимущественно эвапоративную или преимущественно вододефицитную, что определяет в дальнейшем тактику ведения и лечения пациентов [22, 23].
Этиопатогенез синдрома сухого глаза при кератоконусе
Особенности клинической картины ССГ при КК обусловлены рядом факторов, таких как нарушение сферической формы роговицы, морфологические изменения роговичного эпителия и структурные аномалии нервных сплетений роговицы, а также зрительное переутомление (астенопия) и сопутствующая общесоматическая патология, относящаяся в том числе к факторам риска развития КК. Выраженность структурных и морфологических изменений роговицы увеличивается по мере прогрессирования кератэктазии [1—5, 20—22].
Конусовидная деформация роговицы при КК приводит к нарушению конгруэнтности структур глазной поверхности, что препятствует физиологичному распределению слезной пленки по поверхности роговицы во время мигательных движений век. Нарушение сферичности роговицы приводит к перераспределению сил поверхностного натяжения в слезной пленке, что сопровождается снижением ее стабильности. Уменьшение времени разрыва прероговичной слезной пленки является одним из патогномоничных признаков нарушения гомеостаза глазной поверхности при ССГ [21, 22].
Морфологические и ультраструктурные изменения эпителия роговицы при КК весьма разнообразны, они локализуются преимущественно в области вершины кератэктазии. При помощи конфокальной микроскопии in vivo были выявлены иррегулярность толщины эпителия, спиралевидная организация клеток вокруг вершины конуса, уменьшение плотности эпителиоцитов, полиморфизм и дегенерация клеток, ослабление межклеточных контактов с разрывами слоев и десквамацией эпителиоцитов, отложение депозитов, инвагинации эпителия в разрывы боуменовой мембраны. Морфологические изменения роговичного эпителия препятствуют здоровой адгезии прероговичной слезной пленки, что в конечном итоге приводит к типичному симптомокомплексу ССГ [20, 21, 24].
Возможна визуализация нервных волокон роговицы при КК с помощью конфокальной микроскопии. Для этого вида кератэктазии характерны структурные изменения, утолщение, изогнутость и четкообразность нервных волокон, их проминенция, снижение плотности нервных стволов и их ветвей, аномальное ветвление. Нарушение архитектоники нервных волокон проявляется в виде их циркулярной ориентации у основания эктазии [24]. Расстройство иннервации роговицы приводит к изменению чувствительности роговицы, что ведет к нарушению прероговичной слезной пленки [10]. Однако нарушение чувствительности роговицы может быть связано не столько с иннервацией роговицы, сколько с состоянием прероговичной слезной пленки. Таким образом, интерпретация результатов эстезиометрии требует понимания и корректировки [25, 26].
При импрессионном цитологическом исследовании при КК выявляют проявления эпителиопатии со стороны не только роговицы, но и конъюнктивы. Типичными для КК стали такие морфологические аномалии, как дезорганизация клеточных слоев, повышенная десквамация эпителиоцитов, уменьшение рядности и количества клеток, снижение плотности межклеточных контактов, локальные дистрофические изменения эпителиоцитов, клеточный плеоморфизм с признаками кератинизации, ядерный полиморфизм, снижение количества бокаловидных клеток, участки заместительной гиперплазии бокаловидных клеток, умеренная лейкоцитарная инфильтрация, наличие погибших полиморфноядерных лейкоцитов, уменьшение количества муцинов, присутствие слизистых нитей и клеточного детрита [6, 8, 9].
Изменение свойств и состава слезной жидкости, наличие иммунных маркеров и медиаторов воспаления в слезе при КК подтверждают нарушения биохимических и метаболических реакций, окислительных процессов и реакций энергообразования, процессов ката- и анаболизма со стороны тканей глазной поверхности. Идентичные отклонения обнаруживают и при ССГ; при этом они являются типичными патофизиологическими проявлениями сухого глаза [9, 14, 16, 21, 22, 27].
Наличие иррегулярного астигматизма, зачастую не подлежащего должной оптической коррекции, также способствует появлению астенопических жалоб и развитию симптомокомплекса ССГ [21, 28—30].
Ассоциация КК с рядом аутоиммунных, атопических и эндокринных нарушений, способных самостоятельно приводить к развитию ССГ, подтверждает гипотезу о возможном смешанном многофакторном генезе ССГ при КК и объясняет разнообразие клинических проявлений и частое отсутствие корреляции степени тяжести симптомов ССГ со стадией кератэктазии, по данным ряда авторов [6, 7, 10, 21, 27].
Клинические проявления синдрома сухого глаза при кератоконусе
При КК пациенты, как правило, предъявляют жалобы, характерные для ССГ: на глазной дискомфорт, зрительные сложности, симптомы воспаления и психологические проявления. По данным опросника OSDI, индекс повреждения глазной поверхности при КК превышает норму в несколько раз [7, 9—11, 23, 28—30].
При биомикроскопии у пациентов с КК визуализируют явления эпителиопатии в виде шероховатости и точечных дефектов, а также характерные для «сухого кератоконъюнктивита» особенности конъюнктивы. При помощи флюоресцеинового теста и окраски бенгальским розовым определяют изменение не только эпителия роговицы, но и конъюнктивы, что характерно для ССГ [6, 8, 9, 14].
Функциональные тесты при КК в большинстве случаев говорят о снижении уровня секреции слезной жидкости и стабильности прероговичной слезной пленки. Время разрыва слезной пленки, в том числе определяемое посредством пробы Норна, при КК существенно снижено по сравнению с нормой. Снижение стабильности прероговичной слезной пленки при КК может быть связано с патологическими морфологическими изменениями эпителиоцитов роговицы — с альтерацией трансмембранных муцинов эпителиальных клеток, отвечающих за гидрофильность роговицы. Эпителиопатия роговицы с нарушением ультраструктуры и свойств трансмембранных муцинов приводит к снижению сил межмолекулярного взаимодействия и уменьшению смачивания роговицы со снижением адгезии слезной пленки к роговице [6—8, 11, 14]. Результаты пробы Ширмера при КК свидетельствуют о снижении суммарной слезопродукции [6, 8—10, 14]. В то же время, по данным других авторов, нарушение стабильности слезной пленки происходит на фоне нормального объема продукции слезной жидкости по результатам лакримальной ОКТ-менискометрии или теста Ширмера [7, 11]. Подобное несоответствие в полученных результатах исследований может быть связано с наличием сопутствующих общесоматических заболеваний, снижающих секрецию слезной жидкости [6, 27].
Клинически при КК выявляют нарушение чувствительности роговицы. По данным эстезиометрии, при этом виде кератэктазии имеет место повышение порога восприятия к механическим, химическим и температурным раздражителям [8, 10].
По мнению большинства авторов, тяжесть проявлений ССГ коррелирует со степенью тяжести КК [8]. Некоторые авторы не выявили значимой связи между симптомами ССГ и стадией КК [6, 10]. В клинической практике необходимо принимать во внимание тот факт, что сходные с ССГ симптомы при КК могут быть проявлением других офтальмологических заболеваний и системных нарушений [6, 27].
Синдром сухого глаза после кросслинкинга роговичного коллагена при кератоконусе
Ультрафиолетовый КРК с рибофлавином — минимально инвазивное хирургическое вмешательство, имеющее своей целью повышение биомеханических свойств стромы роговицы за счет молекулярной стабилизации (перекрестной полимеризации) фибрилл коллагена для замедления или полной остановки прогрессирования кератэктазии. Стандартный (Дрезденский) протокол проведения КРК предполагает первым этапом деэпителизацию центральной зоны роговицы диаметром 8—10 мм, вторым — пропитывание роговицы фотосенсибилизатором (0,1% раствором рибофлавина с 20% раствором декстрана) на протяжении 30 мин до длинноволнового УФ-облучения (УФ-волны типа А) и каждые 5 мин во время самого такого облучения роговицы и третьим этапом — облучение роговицы ультрафиолетом типа А с длиной волны 370 нм, интенсивностью излучения 3,0 мВт/см2 и общей дозой облучения 5,4 Дж/см2 [1—5, 31—33].
В результате проведенного КРК в послеоперационном периоде можно наблюдать явления транзиторного ССГ, связанного как с интраоперационной травмой тканей роговицы, так и с назначением инстилляций лекарственных препаратов в послеоперационном периоде, в том числе глюкокортикоидов, снижающих репаративные способности эпителия роговицы и способствующих появлению эпителиопатии с уменьшением времени разрыва слезной пленки и увеличением слезопродукции. В послеоперационном периоде после проведения КРК симптомы и проявления ССГ усугубляются в связи с механическим и физико-химическим (ультрафиолет-индуцированным) повреждением тканей и иннервацией роговицы [12, 24].
Морфологически реэпителизация роговицы после КРК наступает в течение 2—5 дней после операции, а отечность передних слоев роговицы сохраняется несколько месяцев после КРК. Явления выраженной эпителиопатии уменьшаются спустя 1 мес после проведения процедуры КРК, а к 3-му месяцу после КРК толщина роговичного эпителия почти достигает нормы, происходит сглаживание неровностей поверхности роговицы. В результате проведения КРК наблюдают потерю нервных волокон роговицы; их активное восстановление (реиннервация) происходит на 2—3-м месяце наблюдения и достигает предоперационного уровня к 6—12 мес после перенесенного КРК. В отдаленном послеоперационном периоде можно наблюдать стабилизацию зрительных функций и оптических (рефракционных) свойств роговицы с уменьшением ее преломляющей силы, снижением кератотопографических индексов, сглаживанием вершины эктазии и уменьшением аберраций волнового фронта [24]. Все вышеуказанные структурные и функциональные изменения роговицы после КРК имеют результатом явления транзиторного послеоперационного ССГ.
При этом нарушение стабильности слезной пленки может приводить к замедлению восстановления эпителиального слоя роговицы. В одном из исследований была определена обратная корреляция между временем разрыва слезной пленки и сроком полной эпителизации роговицы [34].
В другом исследовании авторы для лечения транзиторного послеоперационного ССГ после КРК применяли инстилляции слезозаместительных препаратов на основе гиалуроновой кислоты и омега-3 жирных кислот, при этом было выявлено статистически значимое увеличение времени разрыва слезной пленки и высоты слезного мениска в группе, где применяли капли, содержащие омега-3 жирные кислоты [35].
Существует предположение, что длительное воздействие блефаростата во время процедуры может приводить к истончению липидного слоя и нарушению гомеостаза слезной пленки, что подтверждается данными тиаскопии. При этом назначение в послеоперационном периоде слезозаместительного препарата на основе наноэмульсии с содержанием липидов в ядре наночастиц позволило значительно увеличить время разрыва слезной пленки и привело к восстановлению толщины липидного слоя слезной пленки до уровня дооперационных значений [36].
Согласно результатам исследований, опубликованным в доступной литературе, некоторые авторы сообщают о том, что достоверных изменений в субъективной симптоматике и объективных показателях ССГ через 3 мес после процедуры КРК выявлено не было, они сохранялись неизменными в течение 1-го послеоперационного года. Сохранялись практически неизменными индекс OSDI, время разрыва слезной пленки, результаты теста Ширмера и осмолярность слезной жидкости, а также прокрашивание эпителия роговицы лиссаминовым зеленым, бенгальским розовым и флуоресцеином [12, 13].
В настоящее время активно ведутся разработка и внедрение в клиническую практику новых методик и комбинаций КРК, оказывающих более щадящее и менее травматичное действие на роговицу, с целью снижения рисков послеоперационных осложнений и выраженности побочных эффектов. К современным модификациям КРК относят трансэпителиальный кросслинкинг, локальные и персонализированные техники, ускоренные (акселерированные) методики, насыщение роговицы рибофлавином путем лекарственного электрофореза, введение рибофлавина в сформированный при помощи фемтосекундного лазера интрастромальный карман, применение при КРК новых фотосенсибилизаторов. Вместе с тем сохранение эпителия роговицы интактным, уменьшение операционного поля, персонализация техник КРК, сокращение времени интраоперационного воздействия, направленные на ограничение травматического воздействия на роговицу [31—33, 37—39], могут приводить к нежелательным эпителиальным осложнениям и недостаточной эффективности процедуры КРК в отдаленном периоде наблюдения [40].
Заключение
Понимание патофизиологических особенностей и этиопатогенетических основ ССГ при КК позволяет применять дифференциальный подход в ведении пациентов с учетом всех факторов риска и сопутствующих заболеваний.
Принимая во внимание уникальные физиологические особенности системы глазной поверхности, связанные с работой функциональной слезной единицы, нужно понимать сложные взаимосвязи между ее компонентами. Общая и базальная слезопродукция находится в рефлекторной и компенсаторной связи со стабильностью прероговичной слезной пленки и иннервацией роговицы, а стабильность слезной пленки основана на состоянии ее муцинового, водного и липидного слоев, а также связана с состоянием роговичного эпителия и его гликокаликса.
Исследование морфологических особенностей роговицы во взаимосвязи с функциональным состоянием слезной пленки позволяет проводить дифференциальную диагностику в отношении природы ССГ при КК. При назначении слезозаместителей, репарантов и кератопротекторов необходимо учитывать вышеизложенные патофизиологические факторы развития ССГ при КК с целью коррекции состояния роговичного эпителия, муцинового, водного и липидного слоев прероговичной слезной пленки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.