Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) — обширная группа генетически гетерогенных болезней заднего сегмента глаза с умеренным клиническим полиморфизмом. Данные нозологии характеризуются прогрессирующей потерей функции фоторецепторов, сопровождающейся снижением зрения вплоть до слепоты. Необходимо отметить, что известны варианты наследственных дистрофий сетчатки, манифестирующие в позднем возрасте. Однако основная часть заболеваний дебютируют как в младенческом, так и в раннем детском периоде. Общим для всех форм патологии является прогрессирующее инвалидизирующее течение. Наследственные дистрофии сетчатки могут иметь аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный типы наследования [1]. В настоящее время идентифицировано более 250 генов, являющихся причинным фактором развития болезни.

В российской клинической терминологии НДС по международному классификатору болезней шифруется единым кодом — Н35.5, в который входят амавроз Лебера и пигментный ретинит (ПР).

ПР (OMIM PS268000) — клинически и генетически гетерогенная группа НДС, характеризующихся генерализованным прогрессирующим поражением преимущественно пигментного эпителия сетчатки, палочковых фоторецепторов с последующей дегенерацией колбочковых фоторецепторов. Термин «пигментный ретинит» впервые был введен известным офтальмологом Ф.С. Дондерсом в 1857 г. ПР может встречаться как изолированное заболевание (несиндромный ПР) или же быть одним из симптомов полиорганного поражения человека (синдромальный ПР). Изолированный ПР — одна из наиболее распространенных форм дистрофии сетчатки, составляющая около 40% от общего числа поражений сетчатой оболочки. Заболевание встречается с частотой приблизительно от 1:3700 (в США) до 1:7000 (в Швейцарии) [2]. По данным литературы, базирующимся на исследованиях российской популяции, в том числе проведенных в ФГБНУ «МГНЦ», распространенность ПР в среднем составляет 1 случай на 4500 населения. Одной из клинико-генетических форм является ПР 20-го типа, манифестирующий в детском возрасте (до 10 лет) и отличающийся прогрессирующим течением и выраженным нарушением зрительных функций.

Амавроз Лебера (OMIM PS204000) — группа НДС (чаще врожденных) с вовлечением в патологический процесс в первую очередь палочкового аппарата сетчатки. Известно 19 генетических форм болезни [1]. Амавроз Лебера в 75% случаев наследуется аутосомно-рецессивно. Одной из таких форм является врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) с мутациями в гене RPE65 (аутосомно-рецессивный тип наследования). Изменение фоторецепторного аппарата дебютирует в интервале с момента рождения до 4—6 лет. Необходимо отметить, что ВАЛ как нозологическая форма патологии сетчатки и наследственная оптическая нейропатия Лебера как патология зрительного нерва не являются синонимичными терминами для рассматриваемой патологии [3].

Согласно генетической терминологии, ВАЛ и ПР классифицируются на конкретные клинико-генетические типы. В настоящее время выделяют две фенотипические формы НДС, вызванные биаллельными мутациями гена RPE65: аутосомно-рецессивный изолированный ПР 20-го типа и ВАЛ 2-го типа.

По данным литературы, распространенность ВАЛ составляет от 1:50 000 до 1:30 000 новорожденных. По результатам отечественных исследований, средняя распространенность амавроза Лебера 2-го типа среди детского и взрослого населения составляет 1:200 000, в детской популяции этот показатель составляет 1:1 000 000 [4—7]. На долю НДС, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65, приходится 2—5% от всех форм ПР и ВАЛ [1, 8].

Эпидемиологические показатели четко указывают на редкость заболеваний и объясняют включение НДС, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65, в перечень редких (орфанных) заболеваний Минздрава России [9].

В настоящее время терапия НДС остается сложной задачей для врачей-офтальмологов по нескольким причинам. Первая причина — отсутствие утвержденных клинических рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи при НДС. В данном случае врач находится в ложном «океане» фармацевтического выбора и при этом часто не может определиться с тактикой ведения пациентов. Как правило, маркетинговая служба компаний направлена на продвижение своей продукции и абсолютно не учитывает персонализированный подход, который становится крайне актуален при генетической патологии сетчатки. Во-вторых, имеет место отсутствие понимания причинно-следственной связи при НДС. В большинстве случаев врачи не имеют информации о механизме патогенеза генетической патологии, причины которого могут быть многообразными. Данная тенденция характерна не только для отечественной, но и для зарубежной офтальмологии. В-третьих, имеет место шаблонное мышление врачей со скептическим взглядом на инновации и открытия в медицине. Однако междисциплинарный принцип ведения подобных пациентов весьма эффективен в практическом здравоохранении.

Ситуация кардинально изменилась после 2016 г., когда появились первые предварительные результаты применения генной терапии при НДС, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65. Следующей вехой явились 2017—2018 гг., когда появился одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration — FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) генотерапевтический препарат воретиген непарвовек [10, 11].

Существуют различные классификации генной терапии, одним из принципов которой является молекулярный механизм действия генотерапевтических препаратов. Согласно этой системе, применение препаратов может приводить к следующим молекулярным эффектам: замещение нефункционального гена, подавление нефункционального гена, редактирование нефункционального гена, добавление новой генетической информации.

В подходе, основанном на замещении нефункционального (мутированного) гена (генозаместительная терапия) непатогенной копией гена, используются вирусные векторы на основе рекомбинантных аденоассоциированных вирусов (rAAV) [12—14].

В настоящее время единственным доступным этиотропным лечением НДС, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65 (амавроз Лебера 2-го типа и ПР 20-го типа), в России является введение генозаместительного препарата воретиген непарвовек (торговое название — «Лукстурна») (рис. 1), который зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации 20.04.22 (ЛП-№(000712)-(РГ-RU)) [15].

Рис. 1. Схема генозаместительной терапии НДС, вызванной биаллельными мутациями в гене RPE65.

В 2021 г. в Российской Федерации создан фонд «Круг добра» для поддержки детей с тяжелыми, жизнеугрожающими и хроническими, в том числе редкими, заболеваниями. В июле 2021 г. нозология НДС, связанная с биаллельными мутациями в гене RPE65, и препарат воретиген непарвовек включены в перечень медицинского обеспечения за счет средств данного фонда.

Цель работы — рассмотрение основных компонентов междисциплинарной диагностики пациентов с наследственными заболеваниями сетчатки и представление первых результатов мониторингового наблюдения пациентов после генной терапии в России при наследственных дистрофиях сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65.

Материал и методы

Когорту пациентов составили 6 детей (5 девочек и 1 мальчик) в возрасте от 5 до 15 лет с диагнозом «амавроз Лебера 2-го типа». Всем пациентам выполнено междисциплинарное обследование с применением рутинных, клинических, инструментальных и молекулярно-генетических методов. Клинический диагноз установлен на основании комплексного офтальмологического обследования, в том числе визометрии с применением десятичной меры оценки остроты зрения, диагностики нарушений цветового зрения с использованием полихроматических таблиц профессора Е.Б. Рабкина, прямой офтальмоскопии с использованием щелевой лампы 700GL Takagi Seiko (Япония) и высокодиоптрийных линз (78Д, 90Д), оптической когерентной томографии (ОКТ) заднего сегмента глаз с помощью прибора CIRRUS HD OCT 5000 АНГИО (Carl Zeiss, США). В зависимости от остроты зрения и комплаентности пациента исследовали поля зрения по Гольдману (ПЗГ) или проводили статическую компьютерную периметрию (ZEISS Humphrey Field Analyzer 3, США). Электрофизиологические исследования включали электроретинограмму (ЭРГ): максимальную ЭРГ (смешанную, или палочково-колбочковый ответ) и высокочастотную ритмическую ЭРГ на 30 Гц фликер, а также зрительные вызванные потенциалы на вспышку (вЗВП) и реверсивный паттерн (пЗВП; Tomey, EP-1000 Multifocal, Япония). Установление генетического диагноза основывалось на результатах молекулярно-генетического исследования: анализа ДНК методом высокопроизводительного параллельного секвенирования кастомной панели Ophtalmo, включающей кодирующие последовательности таргетных генов, на секвенаторе нового поколения Illumina Miseq набором MiSeq Reagent Kit V2 (500-cycles). На втором этапе молекулярно-генетической диагностики выполнен семейный сегрегационный анализ методом прямого секвенирования по Сэнгеру.

Результаты

По результатам клинико-инструментального обследования в ФГБНУ «МГНЦ» до проведения генозаместительной терапии у всех пациентов зарегистрированы следующие изменения: снижение остроты зрения (рис. 2), никталопия, крапчатость макулярной области при офтальмоскопии, сужение полей зрения, истончение сетчатки, в основном за счет наружных отделов, при ОКТ (рис. 3), выраженные изменения электроретинограммы (резко субнормальная или нерегистрирующаяся), что свидетельствует о снижении функции фоторецепторов и биополярных клеток палочковой и колбочковой системы сетчатки. При исследовании цветоощущения с применением полихроматических таблиц Е.Б. Рабкина у всех пациентов установлены нарушения: трое больных имели монохромазию, у двух детей зарегистрирована дейтеранопия с тританопией, один пациент был ахроматом.

Рис. 2. Сравнительные данные показателей максимально корригированной остроты зрения пациентов с НДС до и после проведения генозаместительной терапии, десятичная мера оценки.

КИ-21, ТА-21, ЗА-21, ФМ-21, БМ-21, БА-21 — идентификаторы пациентов.

Рис. 3. Значения толщины сетчатки в фовеа у пациентов с НДС до генозаместительной терапии, мкм.

Впервые в России в ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» в период с ноября 2021 г. по февраль 2022 г. всем пациентам (12 глаз) проведено субретинальное введение генного препарата воретиген непарвовек (торговое название — «Лукстурна») с предварительной микроинвазивной витрэктомией 25Ga и мембранопилингом. Во всех случаях ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Согласно регламентированным срокам мониторингового наблюдения с учетом применения генной терапии, все пациенты проходят обследование в федеральном головном учреждении страны по медицинской генетике (ФГБНУ «МГНЦ») через 1 мес, 3 мес, 6 мес, 12 мес и далее 1 раз в год. Таким образом, имеющиеся данные позволяют проанализировать первые результаты проведенного лечения по истечении 3 мес после операции. Учитывая особенности патогенеза наследственной патологии сетчатки, обусловленные биаллельными мутациями в гене RPE65, необходимо отметить, что критериями оценки терапии не могут являться острота зрения, поля зрения, темновая адаптация как обособленные компоненты. Все эти показатели оцениваются в комплексе функционального зрения, в который включена и адаптация пациента в пространстве. С учетом вышесказанного у всех пациентов, получивших терапию генным препаратом, отмечено улучшение функционального зрения. При анализе визометрии после терапии отмечается повышение остроты зрения у большей части детей (см. рис. 2). В 100% случаев отмечается появление сумеречного зрения, которое до терапии отсутствовало. При исследовании цветоощущения получены следующие положительные результаты: четверо больных — трихроматы, один ребенок имеет тританопию, у одного пациента зарегистрирована протанопия. Необходимо отметить способность к свободной ориентации в пространстве у всех детей, получивших лечение. С учетом полученных данных можно говорить о выраженном улучшении функционального зрения. При анализе данных ОКТ зафиксировано отсутствие отрицательной динамики по показателю центральной толщины сетчатки, который регистрировался во время каждого визита пациента до и после терапии. Толщина сетчатки не снижается в течение всего периода наблюдения после терапии. При сопоставлении данных электрофизиологических исследований также отмечается отсутствие прогрессирования заболевания. В одном случае зарегистрирована положительная динамика. Во всех наблюдаемых случаях отмечается расширение полей зрения, зарегистрированное при периметрии. Более расширенные данные периметрии пациентов планируется представить в последующих публикациях, на более позднем сроке мониторингового наблюдения.

По результатам молекулярно-генетических обследований установлено превалирование миссенс-мутаций (60%). В 30% случаев установлены нонсенс-мутации. Мутации сайта-сплайсинга составили всего 10%. В одном случае мутация установлена в интронной области, в остальных — в экзонах. Необходимо отметить, что в 33,3% случаев мутации зарегистрированы в гомозиготном состоянии, в 66,7% случаев — в компаунд-гетерозиготном.

Приводим одно клиническое наблюдение из нашей когорты пациентов.

Пациент ТА-21 (идентификатор пациента), 2006 года рождения, в 2019 г. направлен из лечебно-профилактического учреждения по месту жительства в ФГБНУ «МГНЦ» и ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» для консультации, обследования и решения вопроса о тактике ведения. Из анамнеза известно, что с 5-месячного возраста ребенка родители обратили внимание на нистагм, отсутствие фиксации взора. С 8 мес было начато обследование в специализированных офтальмологических центрах (в Красноярске, Кызыле, Чебоксарах). Терапии ребенок не получал, проводились исключительно диагностические исследования. В 2010 г. пациент обследован в специализированном офтальмологическом учреждении, назначена катетеризация ретробульбарного пространства с введением лекарственных препаратов ноотропного и сосудистого действия. Данная терапия ребенку проводилась до 2014 г. под наркозом. Клинический эффект достигнут не был, отмечалось прогрессирование заболевания. Родители от дальнейшего применения данной методики отказались. Ребенку установлена инвалидность. До 2019 г. обследование и терапия не проводились.

По результатам междисциплинарного обследования ребенка получены следующие результаты. Пробанд от третьей беременности, третьих срочных родов, акушерский анамнез не отягощен, неонатальный период без особенностей. Длина при рождении 50 см, масса тела при рождении 3390 г. Раннее развитие — в соответствии с возрастом. Генеалогический анамнез: родители клинически здоровы, сибсы (брат 1998 года рождения, сестра 1991 года рождения) клинических признаков заболевания пробанда не имеют. Соматический статус: тип телосложения нормостенический. При осмотре органов опорно-двигательной системы, системы кровообращения, неврологической и мочеполовой систем патологических изменений не выявлено. Умственное развитие без отклонений. Слух в норме.

Офтальмостатус. Острота зрения: OD — 0,3, не корригируется; OS — 0,3, не корригируется. Никталопия. При исследовании цветового зрения с использованием полихроматических таблиц Е.Б. Рабкина зарегистрирована ахромазия. Нистагм. Передний отрезок глаза: зрачок ригидный, оптические среды прозрачные. Стекловидное тело прозрачное, структурное. Глазное дно: OU — диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие. Макулярная область: рефлекс с двух сторон слабо дифференцируется, отмечаются сглаженность и перераспределение пигмента. Сужение артериальных сосудов сетчатки с двух сторон. Сетчатка с двух сторон прилежит по средней и крайней периферии, пигментных депозитов не выявлено. Отмечается легкое перераспределение пигмента сетчатки с двух сторон. При электрофизиологических исследованиях зарегистрирована резко субнормальная максимальная ЭРГ, что свидетельствует о выраженном снижении функции наружных и средних слоев периферической сетчатки; высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц резко субнормальная, что свидетельствует о снижении функции колбочковой системы. По данным ОКТ установлены истончение слоя наружных сегментов фоторецепторов, деформация линии сочленения (рис. 4). Толщина сетчатки в центральных отделах снижена до 163 мкм на правом глазу и до 153 мкм на левом глазу.

Рис. 4. ОКТ-изображения пациента ТА-21 с амаврозом Лебера 2-го типа до терапии.

а — сетчатка правого глаза; б — сетчатка левого глаза.

При молекулярно-генетическом исследовании выявлен описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 5 гена RPE65 (c.370C>T), приводящий к нонсенс-мутации (p.Arg124*, NM_000329.2) в гетерозиготном состоянии и не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена RPE65 (c.1024T>C), приводящий к миссенс-замене (p.Tyr342His, NM_000329.2) в гетерозиготном состоянии. С целью валидации проведено прямое секвенирование по Сэнгеру пробанду (пациенту) и обоим родителям ребенка. В результате у мамы ребенка выявлена замена c.370C>T (p.Arg124*, NM_000329.2) в гетерозиготном состоянии, у отца ребенка выявлена замена c.1024T>C (p.Tyr342His, NM_000329.2) в гетерозиготном состоянии, у пациента выявлены замены c.1024T>C (p.Tyr342His, NM_000329.2) и c.370C>T (p.Arg124*, NM_000329.2) в компаунд-гетерозиготном состоянии. Биаллельность подтверждена.

В 2021 г. пациенту выполнено субретинальное введение генозаместительного препарата (воретиген непарвовек, торговое наименование — «Лукстурна») по утвержденному хирургическому протоколу в ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца».

Пациент в настоящее время прошел мониторинговые осмотры через 1 мес и 3 мес после терапии. По результатам обследования через 3 мес зарегистрированы следующие данные: максимально корригированная острота зрения на OD=0,35, OS=0,35; цветоощущение — тританопия. Появилось сумеречное зрение, ребенок полностью адаптируется самостоятельно при разных уровнях освещенности. При биомикроскопии переднего отрезка глаз зарегистрированы мягкие локальные помутнения задней капсулы хрусталика (без прогрессирования). Офтальмоскопических признаков прогрессирования заболевания не установлено. При анализе данных исследований полей зрения по восьми меридианам зарегистрировано расширение ПЗГ на OD с 390 до 510 совокупных градусов после терапии, что составило 31%, на OS — с 380 до 490 совокупных градусов, что составило 29%. Отрицательной динамики по данным электрофизиологических исследований, ОКТ (рис. 5) не зарегистрировано за весь период наблюдения после лечения.

Рис. 5. ОКТ-изображения пациента ТА-21 с амаврозом Лебера 2-го типа после терапии.

а — сетчатка правого глаза; б — сетчатка левого глаза.

Обсуждение

Появление генозаместительной терапии в офтальмологии стало знаковым событием в практическом здравоохранении ввиду возможности лечения ранее неизлечимых инвалидизирующих глазных болезней. Однако, учитывая критерии включения больного в терапию и прогрессирующее течение патологии, необходимо раннее установление клинико-генетического диагноза. В настоящее время это реализовано и возможно при междисциплинарном подходе к диагностике наследственных глазных болезней. До 2000 г. подобный алгоритм применялся в исключительных случаях, что осложняло выбор корректной тактики лечения и реабилитации. С 2016—2017 гг. данная необходимость сформировалась также на фоне появления этиотропной терапии.

Начиная с 2008 г. и до регистрации препарата воретиген непарвовек в 2017 г. в мире разными группами авторов проводились I и II фазы клинических исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность применения этого препарата. В общей сложности на момент выхода обзора J. Gao и соавт. [16] в исследования были включены 62 пациента [10, 14, 16—22].

В первой когорте улучшение ПЗГ отмечалось у всех 12 пациентов уже через 1 мес после введения препарата воретиген непарвовек [17, 18]. В группе из 20 пациентов ПЗГ увеличивались через 2 года на 99%, еще у девяти пациентов отмечалось увеличение на 49% через год по сравнению со снижением на 16% в группе контроля. Среднее изменение суммы общих градусов ПЗГ в группе из этих 29 пролеченных пациентов составило +302 у получивших лечение (в контрольной группе: –76,7) [10]. Представленные выше данные согласуются с нашими результатами: увеличение ПЗГ отмечалось у всех четырех пациентов, которым проводилось исследование ПЗГ, через 1 мес и сохранялось через 3 мес после лечения,

R.G. Weleber и соавторы в 2016 г. выявили небольшое улучшение фотопических и скотопических компонентов ЭРГ у одного из четырех пациентов с исходно сниженной ЭРГ [22]. Однако в нашем исследовании улучшения при регистрации ЭРГ не отмечалось.

Изменения, установленные при функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) у 10 из 12 пациентов, показали улучшение сигнальной активности в затылочной доле и двустороннюю активизацию коры головного мозга [14]. Увеличение амплитуды компонента P2 вЗВП (один пациент) и P2 пЗВП (пять пациентов) в исследуемой нами группе наблюдалось уже через 1 мес после терапии, что согласуется с повышением активности зрительной коры.

Тест FST представляет собой исследование порога световой чувствительности в условиях темновой адаптации, но он не зарегистрирован в России. В результате применения препарата воретиген непарвовек отмечено улучшение функции в основном палочковой системы [10, 14, 20]. S.G. Jacobson и соавт. (2012) отметили улучшение показателей FST у всех 15 участников [20]. J. Bennett и соавторы выявили улучшение показателей FST у 8 из 10 пациентов [14]. Согласно данным A.M. Maguire и соавторов, среднее улучшение FST в группе из 29 пациентов составило более двух логарифмических единиц [10].

Для оценки способности ориентироваться после генной терапии D.C. Chung и соавт. (2018) [23] разработали тест на мобильность пациента в пространстве при разных уровнях освещенности (multi-luminance mobility test — MLMT). При проведении MLMT осуществляется навигация через полосу препятствий при семи различных уровнях освещенности. Тест дает возможность дифференцировать пациентов с нормальным зрением и пациентов с нарушениями зрения. В III фазе MLMT был использован в качестве первичной конечной точки. У 20 из 31 рандомизированного пациента группы терапии препаратом воретиген непарвовек результаты MLMT, полученные через год, продемонстрировали статистически значимое улучшение — на 1,8 уровня освещенности по сравнению с группой контроля (p=0,0013). Через год 65% пациентов в группе, получавшей воретиген непарвовек, смогли пройти тест MLMT при наименьшем уровне освещенности (в 1 люкс), тогда как в контрольной группе ни один из пациентов этого сделать не смог. У 18 из 20 пациентов с улучшением результатов MLMT также наблюдалась положительная динамика показателей FST. При долгосрочном наблюдении, в интервале от 1 года до 4 лет, результаты оставались стабильными: 89% пациентов с улучшением показателей FST смогли успешно пройти MLMT с наименьшим уровнем освещенности (в 1 люкс) [14, 24]. Результаты наблюдения в течение 3 лет и 4 лет демонстрируют продолжительность эффекта [10]. Причиной улучшения навигации, оцениваемой с помощью MLMT, является активизация коры головного мозга как следствие улучшения функции сетчатки после генной терапии препаратом воретиген непарвовек. Тест FST в настоящее время недоступен на территории Российской Федерации.

На примере приведенного клинического наблюдения, во-первых, продемонстрирован положительный эффект применения генозаместительной терапии зарегистрированным препаратом воретиген непарвовек при наследственной патологии сетчатки, вызванной мутациями в гене RPE65; во-вторых, этот пример указывает на необходимость сокращения срока постановки корректного клинико-генетического диагноза с целью достижения более выраженных результатов проведенной таргетной терапии; в-третьих, он иллюстрирует корректный междисциплинарный алгоритм диагностики генетически обусловленных глазных болезней, применимый в реальной практической деятельности врачей-офтальмологов и генетиков.

Оценить возраст дебюта нарушения цветоощущения не представлялось возможным ввиду первичного приема пациентов в определенный возрастной период. Понимая механизм патогенеза генетически обусловленной патологии сетчатки, предполагаем, что RPE65-связанная патология не имеет врожденного дефекта цветового восприятия, последний возникает в раннем детском возрасте. Учитывая мажорную экспрессию гена RPE65 в клетках пигментного эпителия сетчатки, необходимо отметить, что белок RPE65, кодируемый одноименным геном, содержится не только в палочковых, но и в колбочковых фоторецепторах [25]. Генная экспрессия RPE65 реализуется при каскаде фототрансдукции как в каноническом зрительном цикле палочек, так и в неканоническом зрительном цикле колбочек. Данным молекулярно-генетическим механизмом на клеточном уровне с учетом биохимических реакций может быть объяснен генез восстановления цветового зрения.

В настоящее время в России нет опыта применения генозаместительной терапии при наследственной патологии сетчатки, в том числе вызванной биаллельными мутациями в гене RPE65. Представленный опыт является первым в нашей стране. Однако, обращаясь к результатам пострегистрационного клинического исследования зарубежных коллег, можно заключить, что эффективность терапии соответствует полученной для российских пациентов [11].

Заключение

Таким образом, представленные данные о наследственных дистрофиях сетчатки, вызванных биаллельными мутациями в гене RPE65, в том числе краткий обзор литературы, подчеркивают необходимость изменения диагностического алгоритма в практической деятельности врачей разных специальностей, в первую очередь офтальмологов. Междисциплинарный подход к ведению пациентов с генетически обусловленной патологией органа зрения с использованием клинико-инструментальных и молекулярно-генетических методов позволяет применять этиотропное лечение у пациентов с инвалидизирующей патологией, которая ранее считалась неизлечимой. Использование генозаместительного препарата «Лукстурна» (воретиген непарвовек), зарегистрированного на территории Российской Федерации, показало неопровержимые первые положительные результаты у всех таргетных пациентов, представленные по данным комплексной оценки эффективности, в том числе толщины сетчатки в зоне фовеа, цветоощущения, темновой адаптации, полей зрения. Дальнейшее мониторинговое наблюдение позволит более углублено оценить терапевтический эффект и безопасность применяемой генозаместительной терапии формирующейся в настоящее время обширной российской выборки пациентов. Таким образом, проведение пострегистрационного исследования безопасности (PASS) является необходимым при использовании таргетной терапии орфанных заболеваний, в том числе НДС, связанных с биаллельными мутациями в гене RPE65. Принимая во внимание ожидаемое количество пациентов с амаврозом Лебера 2-го типа / ПР 20-го типа с учетом распространенности заболевания в России, на врачей разных специальностей (офтальмологов, генетиков, неврологов, педиатров) возлагается существенная ответственность, направленная на своевременное установление корректного клинико-генетического диагноза. Первый опыт применения генозаместительной терапии при НДС на когорте российских пациентов показал высокую эффективность, сопоставимую с результатами зарубежных коллег.

Необходимо отметить, что доступный на сегодняшний день препарат воретиген непарвовек не является последним и в ближайшие годы ожидается появление новых лекарственных средств для лечения других нозологических форм наследственной патологии органа зрения.

Исследование выполнено при финансировании грантом РФФИ №20-015-00061 и в рамках государственного задания Минобрнауки России.

This study was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant no. 20-015-00061) and carried out within the state task of the Ministry of Science and Higher Education of Russia.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.К., И.З., С.К.

Сбор и обработка материала: В.К., И.З., О.Х., А.С.

Написание текста: В.К.

Редактирование: В.К., И.З., О.Х., С.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.