Антиангиогенная терапия в виде интравитреальных инъекций (ИВИ) анти-VEGF-препаратов, является единственным методом лечения хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [1, 2]. Многочисленные данные литературы и практический опыт, позволяющие оценить терапевтическую эффективность, указывают на ряд нежелательных явлений, среди которых повышение уровня внутриглазного давления (ВГД) занимает особое место [3—5]. Анализ данных, полученных в ходе ряда клинических исследований ANCHOR, MARINA, DRCR, выявил более высокие показатели повышения уровня ВГД в случаях применения ранибизумаба по сравнению с фотодинамической терапией. Аналогичные изменения получены в более поздних исследованиях при введении бевацизумаба, пегаптаниба и афлиберцепта [6, 7]. Авторы исследований указывают на тот факт, что повышение уровня ВГД может носить как временный [8], так и постоянный [9] характер. Имеются данные о том, что повторные инъекции анти-VEGF-препаратов могут быть причиной такого повышения и показанием к назначению гипотензивной терапии [10].
Под офтальмогипертензией (ОГ) принято понимать любое повышение уровня офтальмотонуса выше принятой нормы, при котором, как правило, не возникает характерных для глаукомы структурно-функциональных изменений сетчатки и зрительного нерва. При этом сложным остается вопрос о лечении ОГ, и его чаще всего обсуждают при наличии факторов риска развития глаукомы. Имеются данные о том, что у пациентов, наблюдавшихся в течение 15 лет и не получавших лечение, риск снижения зрительных функций составлял от 1,5 до 10,5%, а у пациентов, получавших лечение, — от 0,3 до 2,4% [11].
На сегодняшний день нет единого взгляда на причины стойкого повышения уровня ВГД после ИВИ. Существует взаимосвязь между увеличением объема внутриглазной жидкости, скоростью введения препарата и постинъекционной ОГ. Объем полости стекловидного тела глаза человека составляет примерно 4 мл, а объем ранибизумаба, вводимого в стекловидное тело, составляет 0,05 мл. Следовательно, увеличение объема жидкости в полости стекловидного тела составляет примерно 1,25%, что закономерно может вызвать немедленное повышение уровня ВГД [12]. Существует и иное мнение, согласно которому возможна механическая блокада трабекулярной сети антителом (бевацизумаб) или фрагментом антитела (ранибизумаб), также возможно объединение этих фрагментов в цепи.
Ряд исследователей выдвигают мнение о токсическом влиянии препаратов на трабекулу и эндотелиальные клетки. Известно, что увеличение концентрации оксида азота оказывает влияние на гидродинамику дренажной зоны [13]. Есть предположение о влиянии микрочастичек силикона, содержащихся в шприце и игле, возможных отклонениях от температурного режима хранения препарата, которые могут негативно влиять на консистенцию вводимого раствора и быть причиной повышения уровня ВГД [14].
Оригинальную мысль о возникновении ОГ и вторичной глаукомы, индуцированных ИВИ, выдвинули J. Wingard и соавторы в 2019 г., связывая повышение уровня ВГД с наличием нативного хрусталика и частотой ИВИ. Проанализировав 1095 случаев ИВИ ингибиторов ангиогенеза, выполненных в течение 7 лет лицам, ранее не болевшим глаукомой и не имевшим признаков ОГ, исследователи выявили 42 случая устойчивой ОГ и вторичной глаукомы. Причем только в 2 случаях из них такое состояние диагностировано на контралатеральных глазах, на которых не выполняли ИВИ. Проведенное статистическое моделирование показало более высокий риск развития такого осложнения в случаях максимального числа ИВИ и наличия нативного хрусталика. По мнению исследователей, именно эти факторы следует рассматривать как причину развития глаукомы. Большое число ИВИ может приводить к сдвигу иридохрусталиковой диафрагмы кпереди, уменьшая объем передней камеры и нарушая отток внутриглазной жидкости, что и влечет за собой повышение уровня ВГД [15]. P. Alaghband и соавторы показали снижение уровня офтальмотонуса после факоэмульсификации катаракты за счет улучшения доступа к дренажной системе и усилению трабекулярного оттока, что подтверждает взаимосвязь между наличием хрусталика и колебаниями уровня ВГД [16].
J.C. Wen и соавторы при обследовании 21 пациента после ИВИ анти-VEGF-препарата отметили сужение угла передней камеры с носовой стороны в факичных глазах, чего не было в псевдофакичных [17]. Учитывая предложенные факты, «постинъекционную глаукому» можно отнести к вторичной глаукоме.
Повышение уровня ВГД продолжается от 30 до 60 мин, однако оно может увеличиваться при наличии у пациента первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).
В исследовании, выполненном А.П. Ермолаевым и соавторами, выявлено, что при введении в витреальную полость глаза человека 0,05 мл жидкости (примерно 0,7% от объема глазного яблока) происходил выраженный подъем уровня офтальмотонуса (медиана значений 65,5 мм рт.ст.). В результате измерений уровня ВГД спустя 1, 3 и 5 мин после инъекции выявлена выраженная тенденция к нормализации офтальмотонуса. Аналогичное исследование, проведенное на изолированных кадаверных глазных яблоках, показало выраженный подъем уровня ВГД, отмеченный сразу после интравитреального введения 0,05 мл жидкости, однако тенденции к нормализации офтальмотонуса при этом не было. Полученная динамика уровня ВГД позволила сделать вывод о существовании гомеостатического механизма, нормализующего гидродинамику глаза при прижизненном интравитреальном введении жидкости в глазное яблоко [18].
Ведутся активные исследования с целью выяснения обстоятельств перехода колебаний уровня ВГД в клинически значимую ОГ или глаукому. Проведен ретроспективный анализ состояния пациентов старше 55 лет с диагнозом ВМД, охвативший период 3 года. Все пациенты (n=3991) рандомизированы в две группы: с экссудативной и неэкссудативной формами ВМД. В случае сочетания ВМД и глаукомы пациенты распределены в зависимости от стадий. Отдельно выделены пациенты с подозрением на глаукому. Критерии «подозрения» на глаукому: повышение уровня ВГД выше 22 мм рт.ст., величина экскавации ≥0,6 и/или асимметрия между глазами ≥0,2 мм рт.ст. Анализ результатов показал, что ПОУГ реже диагностировали у больных с экссудативной формой ВМД по сравнению с пациентами с неэкссудативной формой (6,06 и 8,99% соответственно). Аналогичные данные получены и в отношении подозрения на глаукому: 12,12 и 18,48% соответственно. Выявлено, что при экссудативной ВМД чаще диагностируется подозрение на глаукому, чем при неэкссудативной (13,94% по сравнению с 6,97%, n=69, p<0,001). Авторы пришли к выводу, что в реальной клинической практике имеется недостаточная диагностика глаукомы у пациентов с экссудативной ВМД. Как результат, недиагностированная ПОУГ на фоне ИВИ приводит к выраженной декомпенсации уровня ВГД, что ошибочно можно принять за начало глаукомы [19].
В 2018 г. группа исследователей создала регистр IRIS для сбора данных о пациентах, получавших монокулярные инъекции ИВИ ингибиторов ангиогенеза. В результате собраны данные обследования 23 776 пациентов, получивших от 12 до 25 ИВИ бевацизумаба, афлиберцепта или ранибизумаба. Основными критериями оценки результатов считали среднее изменение уровня ВГД по сравнению с исходным уровнем минимум через 1 год наблюдения и число глаз с клинически значимым повышением значений офтальмотонуса (определяемым как устойчивое повышение значений офтальмотонуса на 6 мм рт.ст. и выше, или повышение уровня ВГД более чем на 21 мм рт.ст.). Результаты показали, что клинически значимое повышение уровня ВГД отмечено в 2,6% случаев, и в 1,5% — на парных глазах [9].
К другим выводам пришли M. Menke и соавторы, исследовав 320 глаз у пациентов с ВМД. Число ИВИ ранибизумаба варьировало от 2 до 35. Уровень ВГД до инъекций составлял 14,2±2,6 мм рт.ст. После инъекции уровень ВГД повышался на 0,8—3,1 мм рт.ст. и в среднем составил 15,7±3,0 мм рт.ст. Такой же прирост значений ВГД отмечен после ежемесячной ИВИ препарата. Полученные авторами данные позволили сделать вывод об отсутствии взаимосвязи между частотой ИВИ и колебаниями уровня ВГД. Несмотря на то, что в ходе исследования эпизоды повышенного уровня ВГД не являлись показанием к началу лечения, авторы рекомендовали тщательно наблюдать пациентов с офтальмогипертензией и особенно с глаукомой в случае ИВИ ингибиторов ангиогенеза [20].
Еще одним фактором риска повышения ВГД можно считать размеры глаза. A. Cacciamani и соавторы выявили сильную обратную корреляционную связь между длиной глаза и повышением уровня ВГД через 1 мин (R2 0,752; p<0,001) и 15 мин (R2 0,559; p<0,001) у 25 пациентов, получавших ИВИ. На основании этих данных сделан вывод, что пациенты с меньшей передне-задней осью глаза имеют более высокий постинъекционный рост уровня ВГД. С одной стороны, недостатком данной работы можно считать отсутствие информации о глубине передней камеры и биомеханических свойствах фиброзной оболочки [21]. С другой стороны, в проспективном исследовании с включением 21 пациента J. Wen не смог полностью воспроизвести полученные A. Cacciamani результаты, хотя у пациентов (52%) с собственным хрусталиком и меньшей глубиной передней камеры повышение уровня ВГД после инъекции было статистически значимым (R2 0,53, p=0,01) [17].
Рассмотренные факторы риска повышения уровня ВГД, такие как количество ИВИ, наличие собственного хрусталика, меньшая осевая длина глаза и другие, должны быть изучены в дальнейшем.
Особую важность приобретает вопрос о влиянии колебаний уровня ВГД, вызванных ИВИ, на функциональный прогноз и состояние оболочек глаза. S. Asrani и соавторы указали, что суточные колебания уровня ВГД на 5,4 мм рт.ст. в 5,7 раза увеличивают риск прогрессирования потери поля зрения [22]. В США в 2012 г. выполнено более 2,3 млн ИВИ, а в 2016 г. уже 6 млн. Так, ИВИ являются хорошей моделью для изучения колебаний уровня ВГД, и несмотря на то, что каждая ИВИ приводит к краткосрочному повышению значений офтальмотонуса, нет описания тяжелых нежелательных явлений, приводящих к серьезному снижению зрения, хотя кумулятивный эффект ИВИ изучен недостаточно [23].
В 2020 г. J.J. Garcia-Medina и соавторы, используя данные оптической когерентной томографии (ОКТ), сканируя поле 8×8 мм, оценивая все слои макулярной зоны, выявили изменения нейроэпителия не только при ПОУГ, но и при ОГ. Значительное истончение внутренних слоев сетчатки и утолщение ее внешних слоев позволяют предположить, что последние менее уязвимы при глаукомном повреждении [24].
Интересные данные получены при проведении электрофизиологических исследований у пациентов с ВМД и ПОУГ после ИВИ. Зарегистрировано уменьшение латентности и увеличение амплитуды компонента Р100 зрительного, вызванного коркового потенциала на паттерн (ПЗВКП) у всех пациентов с неоваскулярной формой ВМД и ПОУГ. При I и II стадиях ПОУГ изменения пиковой латентности Р100 были статистически значимы (p<0,001). Динамика латентности Р100 при III стадии ПОУГ и амплитуды Р100 при всех стадиях ПОУГ статистически незначима (p>0,05). Таким образом, загрузочная фаза анти-VEGF-терапии не оказывает отрицательного влияния на функциональное состояние зрительного пути. Уменьшение толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки в височном квадранте сетчатки после трех ИВИ происходит за счет резорбции макулярного отека. Сказанное свидетельствует о значительных трудностях в оценке макулопатии при глаукоме и ВМД, что служит основанием для разработки новых методик ОКТ [4].
И.А. Бубнова и А.Г. Юлова, используя ОКТ, изучили влияние транзиторного острого повышения уровня ВГД после однократной ИВИ анти-VEGF-препарата на состояние поверхностных и внутренних структур диска зрительного нерва (ДЗН). Методика исследования заключалась в стартовом измерении ширины и глубины экскавации ДЗН, положения решетчатой пластинки (РП) в двух перпендикулярных срезах. После этого пациентам исследуемой группы выполняли ИВИ ранибизумаба по стандартной методике. Непосредственно после инъекции зафиксирован статистически значимый (p=0,004) подъем уровня ВГД, медиана которого составила 36,4 мм рт.ст. (ДИ 30,8—44,1). При анализе полученных срезов выявлено статистически значимое увеличение ширины экскавации, при этом медиана данного показателя увеличилась на 20,0 мкм (ДИ 3,0—25,0). Глубина экскавации изменялась в меньшей степени, медиана ее увеличения составила 12,0 мкм (ДИ 3,0—22,5). Остальные исследуемые показатели остались практически неизменными. При анализе перпендикулярного среза первые полученные данные подтвердились относительно расширения экскавации ДЗН, при этом медиана увеличилась на 28,0 мкм (ДИ 9,0—40,0). Глубина экскавации, ширина отверстия мембраны Бруха и глубина залегания РП достоверно не изменились. В результате острого повышения уровня ВГД после ИВИ ранибизумаба происходит изменение пространственного положения поверхностных мягко-тканных структур, без статистически значимого смещения глубинных, а именно РП [25]. Эту работу проводили на пациентах без ПОУГ. Особенности строения РП и ее изменений под влиянием ИВИ у пациентов с ПОУГ и ВМД (истончение, прикрепление к твердой мозговой оболочке, изменение кривизны и морфологического состава) должны быть подробно изучены в дальнейшем.
A. Barash и соавторы в 2020 г. опубликовали данные об изменении перфузии сетчатки и ДЗН по данным ОКТ с функцией ангиографии у пациентов на фоне ИВИ. Исследование проведено на 40 глазах пациентов с макулярным отеком на фоне хориоидальной неоваскуляризации, диабетической ретинопатии, ретинальных венозных окклюзий и постлучевой ретинопатии. В большинстве областей поверхностного и глубокого слоя произошло снижение плотности перфузии (p<0,05), причем снижение перфузии в поверхностном слое было на 7,5% больше, чем в глубоком. В перипапиллярной области плотность перфузии была вариабельной как при сканировании диска зрительного нерва, так и при сканировании радиальной перипапиллярной капиллярной сети (radial peripapillary capillary, RPC), в среднем 3,3% для ДЗН и 2,9% для RPC, преимущественно изменения затрагивали височный сегмент [26]. Эти результаты согласуются с несколькими другими исследованиями, включая исследование G. Hollo, в котором показано, что плотность перипапиллярной поверхностной капиллярной перфузии была значительно увеличена через месяц при снижении уровня ВГД на 50% или более [27]. Таким образом, изменение ретинальной перфузии скорее всего связано с подъемом уровня ВГД, а не с действием анти-VEGF-препарата.
Повышение уровня ВГД является одним из основных модифицируемых факторов риска истончения слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) [28]. Кроме того, исследования показали, что многократные ИВИ анти-VEGF-препаратов, а также колебание офтальмотонуса после ИВИ могут приводить к повреждению СНВС [29]. Опубликованный американскими учеными в 2019 г. отчет о воздействии анти-VEGF-препаратов на уровень ВГД и состояние зрительного нерва, и систематизированный обзор, выполненный V. Vries и соавторами, представили неоднозначные данные относительно краткосрочного и долгосрочного влияния ИВИ анти-VEGF-препаратов и имплантов дексаметазона на уровень ВГД, толщину СНВС и прогрессирование глаукомы. О важности исследования на эту тему свидетельствует анализ 4024 источников. В один из метаанализов вошли 5 исследований, в которых сообщалось об уменьшении толщины СНВС в конце периода наблюдения (в среднем период наблюдения составил 23,40±9,08 мес) в среднем на 2,67 мкм (ДИ 95%, 1,78—3,57 мкм) после ИВИ анти-VEGF-препаратов. Всего в этот метаанализ включено 385 глаз. В 6 исследованиях изучена толщина СНВС в определенный момент времени наблюдения. M. Bulut и соавторы обнаружили, что через 6 мес после имплантации дексаметазона средняя толщина СНВС уменьшилась с 104,1±11,1 мкм до 101,1±10,4 мкм (p<0,001) [30, 31]. В другом метаанализе, включавшем 4 исследования (124 глаза), показано изменение толщины СНВС после ИВИ анти-VEGF-препаратов в определенный интервал времени. Среднее взвешенное значение (weighted mean difference (WMD) уменьшения толщины СНВС (в мкм) через 3, 6 и 12 мес составляло (ДИ 95%) (–)3,45 [(–)7,13, 0,24 мкм]; (–)2,53 [(–)5,09, 0,03 мкм] и (–)3,34 [(–)5,95, (–) 0,73 мкм] соответственно. Толщина СНВС значительно уменьшалась только через 12 мес (p=0,01). Неоднородность (I^2) была низкой от 0 до 19% для указанных интервалов времени.
В среднем суммарная оценка по шкале Newcastle—Ottawa для всех обсервационных исследований, включенных в этот обзор, составила 8,65±0,66 баллов. Для обсервационных исследований, изучавших уровень ВГД и толщину СНВС, оценка составила 8,64±0,69 и 8,77±0,43 соответственно. В Кокрановском источнике отмечена вероятность высокого риска систематической ошибки для всех интервенционных исследований. Согласно подходу GRADE, данные этого метаанализа показывают низкий уровень статистической значимости.
Еще в одном исследовании авторы обобщили данные научной литературы о влиянии ИВИ анти-VEGF-препаратов и имплантатов дексаметазона на наиболее важные количественные показатели прогрессирования глаукомы (уровень ВГД и толщину СНВС). После ИВИ анти-VEGF-препаратов уровень ВГД значительно увеличивался для всех измеренных интервалов времени в день инъекции. На следующий день после инъекции уровень ВГД несколько снижался, при последующих измерениях уровня ВГД значительно не отличалось от исходного уровня. После инъекции имплантата дексаметазона уровень ВГД увеличивался во всех временных интервалах в течение 12 мес. Найдено значительно меньше доказательств связи между ИВИ анти-VEGF-препаратов и толщиной СНВС. Статистически значимое уменьшение толщины СНВС обнаружено через 12 мес и в конце периода наблюдения. Однако клиническая значимость результатов уменьшения толщины СНВС на 2—3 мкм в течение 23 мес наблюдения неясна.
Еще одним фактором, который может объяснить неоднородность, является то, что некоторые исследования не исключали пациентов с глаукомой в анамнезе. В нескольких исследованиях показана связь между верифицированным диагнозом глаукомы и повышением уровня ВГД после ИВИ [31].
Таким образом, изучение причины повышения уровня ВГД на фоне ИВИ является актуальной исследовательской задачей. Сам факт повышения уровня ВГД не вызывает сомнения, однако точные причины и механизмы данного события, изменения структур глаза, способствующие значительному повышению давления, не установлены. Остается малоизученным факт последствий такого повышения уровня давления для нейросенсорной части сетчатки и зрительного нерва, и если краткосрочные колебания уровня ВГД могут не вызывать структурных и функциональных изменений, то изучение стойких флуктуаций уровня ВГД на протяжении длительного срока наблюдения, особенно в глазах с глаукомой, могут иметь существенную практическую значимость.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.