Аналоги простагландинов широко применяются в первой линии терапии глаукомы и офтальмогипертензии. Высокая эффективность в снижении уровня внутриглазного давления (ВГД) обусловлена усилением увеосклерального оттока водянистой влаги. В основополагающих статьях по применению простагландинов в офтальмологии упоминаются следующие побочные эффекты: гиперемия конъюнктивы, трихомегалия, потемнение периокулярной кожи, изменение окраски радужки, кистозный макулярный отек, иридоциклит и прочее [1, 2].

В 2004 г. впервые отмечена новая побочная реакция: углубление борозды верхнего века при длительном применении глазных капель биматопроста у 3 пациентов с глаукомой [3]. Первое сообщение о возникновении кажущегося относительного энофтальма ввиду атрофии периорбитальной жировой ткани у пациентов, длительно использующих аналог простагландинов (биматопрост) при глаукоме, датируется 2008 г. [4].

Немного позже предложен термин «простагландин-ассоциированная периорбитопатия» (PG-АП) [2], основные клинические проявления которой — потеря объема нижнего века, углубление верхней пальпебральной борозды, блефароптоз или ретракция верхнего века, уменьшение величины дерматохалазиса и изменение цвета кожи. PG-АП проще диагностировать у пациентов, монокулярно применяющих гипотензивный препарат.

Сравнительное исследование частоты PG-АП проведено у пациентов трех групп, причем пациенты каждой группы принимали один из аналогов простагландинов [2]. В исследование включено 105 пациентов, которые в течение как минимум месяца монокулярно применяли один из следующих препаратов (биматопрост, травопрост, латанопрост), другой глаз использовали в качестве контроля. Потеря периорбитального жира отмечена почти во всех случаях, кроме 5 пациентов, чей возраст не превышал 45 лет.

Предложено разделять клинические проявления PG-АП на две категории: поверхностные изменения (периорбитальная потеря жира и уменьшение дерматохалазиса) и более глубокие изменения тканей (углубление борозды верхнего века, блефароптоз и энофтальм) [2]. Частота глубоких изменений выше у пациентов, получавших биматопрост (80%), чем у пациентов, использовавших латанопрост (15,7%) и травопрост (45%). Что же касается частоты поверхностных изменений, то она выше у пациентов группы латанопроста (62%), а у пациентов групп травопроста (35,7%) и биматопроста (7,1%) — ниже.

PG-АП определяли значительно чаще у пациентов, получавших биматопрост, чем травопрост и латанопрост, различия в частоте выявления PG-АП между группами были статистически значимыми (p<0,01), частота составила 93,3% в группе биматопроста, 70% в группе травопроста и 41,4% в группе латанопроста.

Сложно сделать вывод о преимуществе биматопроста по отношению к другим аналогам простагландинов, основываясь только на химической формуле, так как между строением молекулы и терапевтическим эффектом есть как минимум несколько звеньев.

В настоящее время отсутствует четкое понимание молекулярного механизма, лежащего в основе PG-АП. Исследования in vitro [5, 6] показывают, что локальное применение аналогов простагландинов (PG), таких как биматопрост, может сопровождаться уменьшением объема периорбитального жира за счет снижения пролиферации адипоцитов и ингибирования путей их дифференцировки.

Вероятно, более высокая эффективность биматопроста в отношении действия на орбитальный и периорбитальный жир заключается в его лучшем распределении и характере связывания с рецепторами простагландинов F или FP в тканях глаза [7].

Кроме того, не подлежит сомнению тот факт, что атрофия орбитального жира может рассматриваться как механизм, приводящий к углублению борозды верхнего века у пациентов, применяющих местные аналоги простагландинов [8]. На этих данных основано предположение, что препараты из группы аналогов простагландинов могут быть использованы в лечении пациентов с эндокринной офтальмопатией (ЭОП).

При средней тяжести ЭОП оправдана иммуносупрессивная терапия. Глюкокортикостероиды (ГКС) могут применяться как парентерально, так и перорально. Применение препаратов на основе моноклональных антител (ритуксимаб, инфликсимаб и др.) у пациентов с тяжелым течением ЭОП признано обнадеживающим (выборки были небольшими). Но в отсутствие активности ЭОП основным методом лечения/реабилитации пациентов с экзофтальмом и периорбитальными изменениями является декомпрессия орбиты [9]. Совершенствование методик последней и новые технические возможности позволяют добиваться впечатляющих результатов репозиции глазного яблока при этой патологии [10]. Легкая ЭОП может сопровождаться значительным ухудшением качества жизни, особенно у молодых пациентов. Такие пациенты нередко настаивают на назначении по косметическим показаниям (отечность век и периорбитальной области) системных ГКС, невзирая на возможность серьезных побочных реакций и на то, что риск их применения превышает потенциальную пользу.

В связи с этим поиск новых медикаментозных средств (лишенных выраженных системных компликаций), которые могут влиять на объем периорбитального жирового депо и к тому же могут быть применены местно, следует признать перспективным.

В исследовании, выполненном C.J. Choi и соавторами, показано, что орбитальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани пациентов с ЭОП и условно здоровых пациентов (контроль), обработанные биматопростом (1 мкМ), включали более мелкие многокомпонентные липидные капли по сравнению с необработанными клетками, содержащими крупные однокамерные липидные включения. Авторами сделан вывод о том, что биматопрост также увеличивал экспрессию маркера бурых адипоцитов UCP-1 и маркера митохондриального биогенеза PGC-1α [5].

Эти данные позволяют предположить, что биматопрост играет роль в стимуляции трансдифференцировки жировой ткани от белой к бурой.

В работе M.S. Draman и соавторов по результатам анализа клеточного цикла продемонстрировано снижение пролиферации орбитальных преадипоцитов при обработке биматопростом, вызванное не цитотоксичностью, а удлинением фазы G2/M клеточного цикла (p=0,04) [6].

H.K. Yang и соавторы предположили, что механизм этого феномена заключается в простагландин-индуцированном липолизе [11], что в последующем нашло морфологическое подтверждение. J. Park и соавторы сообщили о различии признаков, указывающих на атрофию жировой ткани (ядра адипоцитов сморщены, отмечена повышенная клеточная плотность орбитальной жировой ткани) у пациентов, получавших биматопрост и травопрост (p<0,001), и у пациентов контрольной группы. У пациентов группы латанопроста статистически значимых различий с контролем не было (p=0,75) [8].

Анализ источников литературы позволяет высказать предположение о потенциальной возможности применения препаратов на основе PGF2α у пациентов с ЭОП как в качестве дополнительного медикаментозного средства в комбинированной схеме лечения ЭОП, так и в виде монотерапии, направленной на уменьшение величины выстояния глаза, а также на улучшение внешнего вида.

С этой целью выполнены клинические исследования результатов ежедневного (1 раз в день) применения 0,03% биматопроста пациентам с неактивной стадией ЭОП; их краткая характеристика приведена нами в таблице [12—14].

Данные клинических исследований применения биматопроста при эндокринной офтальмопатии

Примечание. * — 4 пациента оценили улучшение своего внешнего вида; ** — у 1 пациента экзофтальм вернулся к исходным значениям через 3 мес; *** — у 1 пациента величина экзофтальма вернулась к прежним значениям после прекращения лечения.

Представленные в таблице данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимой эффективности инстилляционного применения препаратов на основе PGF2α. Но авторы этих статей все же едины в оценке того, что применение простагландинов для уменьшения экзофтальма при ЭОП перспективно, и предлагают научному сообществу продолжить исследования в этой области, а также изучить альтернативные пути введения аналогов PGF2α для повышения эффективности терапии.

С этой целью K. Eftekhari и соавторами проведено исследование, в котором экспериментальным животным (3 крысам) вводили биматопрост интраорбитально однократно: правая (опытная) орбита — однократная инъекция биматопроста 0,03% 0,1 мл; левая (контроль) орбита — раствор натрия хлорида с фосфатным буфером 0,9% 0,1 мл. Количественный анализ плотности адипоцитов после введения биматопроста продемонстрировал увеличение средней плотности до 231 адипоцитов/мкм², в то время как после введения контрольного раствора — 197 адипоцитов/мкм², что согласуется с наблюдаемой атрофией адипоцитов в группе вмешательства (p=0,009) [15]. Экспериментально подтвержден феномен атрофии орбитального жира на опытной стороне. Существенным ограничением данного исследования следует признать малое число животных (три). Орбитальный жир принято считать уникальным, отличающимся от жира других участков тела: у него меньший размер клеток, их метаболизм снижен, а кровоснабжение очень хорошее.

Экспериментальные данные в отсутствие убедительных результатов клинических исследований оставляют дискутабельным вопрос о ретробульбарном и периорбитальном введении препарата в активную стадию ЭОП с целью раннего ингибирования путей дифференцировки жировой ткани. В перспективе может быть рассмотрена возможность включения препаратов PGF2α в комплексную терапию ЭОП. Мы предполагаем, что может быть целесообразным введение препарата интраоперационно при костной или жировой декомпрессии орбиты для повышения эффективности вмешательства.

В клинических исследованиях применения аналогов простагландинов в ЭОП не включена оценка влияния инстилляционной терапии на уровень ВГД, уменьшение которого может приводить к субатрофии глазного яблока.

В настоящее время особую актуальность приобретают вопросы пролонгации фармакологического действия аналогов простагландинов на жировую ткань, а также контроля обратимости эффектов. При усовершенствовании методик визуализации орбитальной жировой ткани станет возможным введение препарата в locus minoris или непосредственно в очаги с преобладанием белой жировой ткани.

Таким образом, необходимы новые исследования, направленные на изучение возможностей достижения более ощутимого и стойкого результата применения препаратов на основе PGF2α с целью уменьшения экзофтальма и периорбитальных изменений у пациентов с ЭОП. Имеющиеся данные о результатах применения аналогов PGF2α у пациентов с ЭОП противоречивы и основываются на коротких сроках наблюдения и минимальном количестве пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.