Связь калибра ретинальных сосудов с возрастом и кардиометаболическими заболеваниями в популяции старше 50 лет

Читать метаданные

В стареющем обществе особое место занимают возрастзависимые заболевания, сопровождающиеся высокой смертностью, в том числе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и сахарный диабет 2-го типа (СД2). Популяционные данные о связи кардиометаболических заболеваний (КМЗ) с поражением органов-мишеней, в том числе микроциркуляторного русла глаза, ограничены.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение связей калибра ретинальных сосудов с КМЗ в популяционной выборке мужчин и женщин в возрасте от среднего до старческого (Новосибирск).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследуемые являются участниками когорты российской части международного проекта «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе» (HAPIEE) и исходно обследованы в 2003—2005 гг. (n=9360, возраст 45—69 лет, Новосибирск). На третьем этапе, в 2015—2017 гг., для углубленного обследования сформирована случайная подвыборка мужчин и женщин (n=1011). Проводился калиброметрический анализ с подсчетом эквивалента центральной артерии сетчатки (central retinal artery equivalent, CRAE), эквивалента центральной вены сетчатки (central retinal vein equivalent, CRVE) и отношения CRAE к CRVE (артериовенозное соотношение; arteriovenous ratio, AVR).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В популяционной выборке мужчин и женщин 55—84 лет увеличение возраста сопровождалось уменьшением калибров артериол и венул сетчатки (p<0,001). Артериальная гипертензия (АГ) сопровождалась уменьшением CRAE, CRVE (p=0,001) и AVR (p<0,001); связь АГ с CRAE и AVR не зависела от других факторов. В мультивариантном анализе параметры CRAE и CRVE были обратно связаны с наличием СД2 (p=0,026). Атеросклероз сонных артерий сопровождался увеличением CRVE (p<0,002); эта связь преимущественно объяснялась вкладом возраста и метаболических факторов. Ассоциаций каротидного атеросклероза с CRAE и AVR не выявлено. В мультивариантном анализе обнаружены слабые положительные связи CRAE и AVR с наличием ишемической болезни сердца и ССЗ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В обследованной популяционной выборке 55—84 лет выявлен ряд связей между калибрами сосудов сетчатки и КМЗ. Обнаруженные изменения микрососудистого русла сетчатки могут иметь значение для прогноза течения распространенных КМЗ.

Ключевые слова:

сосуды сетчатки

калиброметрия

артериальная гипертензия

сахарный диабет

сердечно-сосудистые заболевания

Авторы:

Малютина С.К.

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» Минобрнауки России;
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0000-0001-6539-0466

Диреев А.О.

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

Мунц И.В.

Палехина Ю.Ю.

Рябиков А.Н.

ORCID: 0000-0001-9868-855X

Дата поступления:

24.08.2021

Дата принятия в печать:

29.09.2021

Список литературы:

Dartora WJ, Maestri MK, Schmidt MI, Duncan BB, Chambless L, Klein R, Meuer S, Luft VC. Validity and reproducibility of retinal arteriole and venule diameter measurements: ELSA-Brasil study. A cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2018;136(4):276-286. https://doi.org/10.1590/1516-3180.2018.0227230718
Cheung CYL, Ong S, Ikram MK, Ong YT, Chen CP, Venketasubramanian N, Wong TY. Retinal vascular fractal dimension is associated with cognitive dysfunction. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(1):43-50. https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.09.00
McGror S, Ballerini L, Doubal FN, Staals J, Allerhand M, Valdes-Hernandez MDC, Wang X, MacGillivray T, Doney A, Dhillon B, Starr JM, Bastin ME, Trucco E, Deary IJ, Wardlaw JM. Retinal microvasculature and cerebral small vessel disease in the Lothian Birth Cohort 1936 and Mild Stroke Study. Sci Rep. 2019;9(1):1-11. https://doi.org/10.1038/s41598-019-42534-x
Kirin M, Nagy R, MacGillivray TJ, Polašek O, Hayward C, Rudan I, Campbell H, Wild S, Wright AF, Wilson JF, Vitart V. Determinants of retinal microvascular features and their relationships in two European populations. J Hypertens. 2017;35(8):1646-1659. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001408
Guo S, Yin S, Tse G, Li G, Su L, Liu T. Association Between Caliber of Retinal Vessels and Cardiovascular Disease: a Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Atheroscler Rep. 2020;22(4):16. https://doi.org/10.1007/s11883-020-0834-2
Leung H, Wang JJ, Rochtchina E, Tan AG, Wong TY, Klein R, Hubbard LD, Mitchell P. Relationships between age, blood pressure, and retinal vessel diameters in an older population. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(7):2900-2904. https://doi.org/10.1167/iovs.02-1114
Семенова Н.С., Акопян В.С., Филоненко И.В. Возможности калиброметрии сосудов сетчатки у больных артериальной гипертензией. Офтальмология. 2012;9(1):58-62. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2012-1-58-62
Lupaşcu CA, Tegolo D, Trucco E. Accurate estimation of retinal vessel width using bagged decision trees and an extended multiresolution Hermite model. Med Image Anal. 2013;17(8):1164-1180. https://doi.org/10.1016/j.media.2013.07.006
Knudtson MD, Lee KE, Hubbard LD, Wong TY, Klein R, Klein BE. Revised formulas for summarizing retinal vessel diameters. Curr Eye Res. 2003; 27(3):143-149.
Мунц И.В., Диреев А.О., Веревкин Е.Г., Мезенцев Е.М., Шапкина М.Ю., Авдеева Е.М., Мазуренко Е.С., Бобак М., Малютина С.К., Рябиков А.Н. Коморбидность сердечно-сосудистых и хронических неинфекционных заболеваний с офтальмологической патологией. Клиническая медицина. 2019;97(1):18-25. https://doi.org/10.34651/0023-2149-2019-97-1-18-25
Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). J Hypertens. 2018;36(10):1953-2041. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001940
Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013;34(39):3035-3087. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht108
Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, Csiba L, Desvarieux M, Ebrahim S, Hernandez Hernandez R, Jaff M, Kownator S, Naqvi T, Prati P, Rundek T, Sitzer M, Schminke U, Tardif JC, Taylor A, Vicaut E, Woo KS. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004—2006—2011). Cerebrovasc Dis. 2012;34(4):290-296. https://doi.org/10.1159/000343145
Dai G, He W, Xu L, Pazo EE, Lin T, Liu S, Zhang C. Exploring the effect of hypertension on retinal microvasculature using deep learning on East Asian population. PloS One. 2020;15(3):e0230111. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0230111
Sharrett AR, Hubbard LD, Cooper LS, Sorlie PD, Brothers RJ, Nieto FJ, Pinsky JL, Klein R. Retinal arteriolar diameters and elevated blood pressure: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol. 1999;150(3): 263-270. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a009997
Степушина О.А., Большунов А.В. Сочетанное использование методов калиброметрии сосудов сетчатки, адаптивной оптики и флюоресцентной ангиографии в ранней диагностике и мониторинге диабетической ангиоретинопатии и гипертонической ангиопатии. Вестник офтальмологии. 2011;127(2):29-31.
Киселева Т.Н., Ежов М.В., Аджемян Н.А., Танковский В.Э., Ильина Н.В. Особенности регионарного глазного кровотока при артериальной гипертензии I—II степени и субклиническом атеросклерозе. Российский офтальмологический журнал. 2016;9(3):26-33. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2016-9-3-26-33
Аджемян Н.А. Комплексное исследование микроциркуляции глаза при субклиническом атеросклерозе и артериальной гипертензии: Дис. ... канд. мед. наук. М. 2017;139.
Ponto KA, Werner DJ, Wiedemer L, Laubert-Reh D, Schuster AK, Nickels S, Höhn R, Schulz A, Binder H, Beutel M, Lackner KJ, Wild PS, Pfeiffer N, Mirshahi A. Retinal vessel metrics: normative data and their use in systemic hypertension: results from the Gutenberg Health Study. J Hypertens. 2017;35(8):1635-1645. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000001380
Dervenis N, Coleman AL, Harris A, Wilson MR, Yu F, Anastasopoulos E, Founti P, Pappas T, Kilintzis V, Topouzis F. Factors Associated With Retinal Vessel Diameters in an Elderly Population: the Thessaloniki Eye Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(6):2208-2217. https://doi.org/10.1167/iovs.18-26276.
Yang JY, Yang X, Li Y, Xu J, Zhou Y, Wang AX, Gao X, Xu L, Wu SL, Wei WB, Zhao XQ, Jonas JB. Carotid Atherosclerosis, Cerebrospinal Fluid Pressure, and Retinal Vessel Diameters: The Asymptomatic Polyvascular Abnormalities in Community Study. PloS One. 2016;11(12):e0166993. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166993
Bek T. Diameter Changes of Retinal Vessels in Diabetic Retinopathy. Curr Diabet Rep. 2017;17(10):82. https://doi.org/10.1007/s11892-017-0909-9
Pedersen L, Jeppesen P, Knudsen ST, Poulsen PL, Bek T. Improvement of mild retinopathy in type 2 diabetic patients correlates with narrowing of retinal arterioles. A prospective observational study. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur Klinische und Experimentelle Ophthalmologie. 2014;252(10):1561-1567. https://doi.org/10.1007/s00417-014-2614-6
Frydkjaer-Olsen U, Soegaard Hansen R, Simó R, Cunha-Vaz J, Peto T, Grauslund J; EUROCONDOR. Correlation between Retinal Vessel Calibre and Neurodegeneration in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in the European Consortium for the Early Treatment of Diabetic Retinopathy (EUROCONDOR). Ophthalm Res. 2016;56(1):10-16. https://doi.org/10.1159/000444396
Klein R, Myers CE, Lee KE, Gangnon R, Klein BE. Changes in retinal vessel diameter and incidence and progression of diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol. 2012;130(6):749-755. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2011.2560
Petersen L, Bek T. The diameter response of retinal arterioles in diabetic maculopathy is reduced during hypoxia and is unaffected by the inhibition of cyclo-oxygenase and nitric oxide synthesis. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur Klinische und Experimentelle Ophthalmologie. 2016;254(12):2339-2346. https://doi.org/10.1007/s00417-016-3399-
Wang L, Wong TY, Sharrett AR, Klein R, Folsom AR, Jerosch-Herold M. Relationship between retinal arteriolar narrowing and myocardial perfusion: multi-ethnic study of atherosclerosis. Hypertension. 2008;51(1):119-126. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.098343
Seidelmann SB, Claggett B, Bravo PE, Gupta A, Farhad H, Klein BE, Klein R, Di Carli M, Solomon SD. Retinal Vessel Calibers in Predicting Long-Term Cardiovascular Outcomes: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation. 2016;134(18):1328-1338. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.023425
Kralev S, Zimmerer E, Buchholz P, Lin J, Economopoulou M, Lang S, Kälsch T, Süselbeck T, Hammes HP. Microvascular retinal changes in patients presenting with acute coronary syndromes. Microvasc Res. 2010;79(2):150-153. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2009.12.007

Закрыть метаданные

Ведущей причиной смертности в стареющем обществе остаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), что актуализирует разработку новых способов их своевременной профилактики, диагностики и лечения.

Сосудистое русло сетчатки глаза давно привлекает исследователей микроциркуляторного русла своей технической доступностью. На сегодняшний день разработано множество параметров, описывающих капиллярное русло сетчатки, к которым относятся эквиваленты калибров артериол и венул, извитость (кривизна), фрактальная размерность, длина и количество ветвей, сегментация капилляров [1—4]. Некоторые из этих показателей изучались в крупных популяционных европейских и североамериканских исследованиях (BMES, ARIC, MESA, Roterdam Study и пр.) [5]. Однако в российской популяции изучение микроциркуляторного русла сетчатки не проводилось.

Компьютеризированное измерение калибров сосудов сетчатки позволило объективно показать их связь с рядом кардиометаболических заболеваний (КМЗ). Исследования зарубежных популяционных выборок показали связь уменьшенных калибров артериол сетчатки с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом 2-го типа (СД2), ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом (МИ); расширенных венул сетчатки — с АГ, СД2, атеросклерозом [5]. Были обнаружены и возрастные изменения в виде уменьшения с каждым десятилетием диаметров артериол и венул [6].

Данные о связи диаметров артериол и венул сетчатки с КМЗ и возрастом в России преимущественно ограничены клиническими работами. Кроме того, детально не проанализированы эффекты старения, что определяет актуальность оценки возрастной зависимости для вклада в системное накопление данных по этому вопросу [7].

Цель исследования — изучение связи калибра ретинальных сосудов с возрастом и КМЗ в популяционной выборке мужчин и женщин в возрасте от среднего до старческого (Новосибирск).

Материал и методы

Исследование выполнялось на материале популяционной российской когорты международного проекта «Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе» (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe, HAPIEE). Случайная популяционная выборка, стратифицированая по полу и 5-летним возрастным группам, исходно обследована в 2003—2005 гг. (n=9360, 45—69 лет) и повторно обследована в 2006—2008 и 2015—2017 гг. В настоящей работе из числа участников третьего скрининга сформирована случайная подвыборка, в которой в 2016—2017 гг. проведено углубленное офтальмологическое обследование (1011 мужчин и женщин, возраст 55—84 года, отклик 84%). В калиброметрический анализ как минимум одного глаза включены 955 человек. Исследование одобрено этическими комитетами НИИТПМ — филиала «ФИЦ ИЦиГ СО РАН» (2014) и НГМУ (2018). Участники подписали информированное согласие.

Дизайн работы — кросс-секционное исследование. Протокол офтальмологической части включал визометрию, авторефрактометрию (Huvitz HRK-7000A, Южная Корея), измерение внутриглазного давления (ВГД; Icare, Финляндия), биомикроскопию, фотофиксацию глазного дна (Visucam 524 Carl Zeiss, Германия). Для калиброметрического анализа отбиралось по одному изображению глазного дна для каждого глаза. Анализ сосудистого русла сетчатки проводился с помощью специализированного программного обеспечения (ПО) VAMPIRE (Centre for Clinical Brain Sciences, University of Edinburgh, Великобритания) — полуавтоматической платформы оценки и измерения сосудов сетчатки [8]. Изображения с недостаточным качеством для вычисления надежных оценок эквивалента центральной артерии сетчатки (central retinal artery equivalent, CRAE)/эквивалента центральной вены сетчатки (CRVE) были исключены. CRAE и CRVE были рассчитаны в соответствии с формулой Парра и Хаббарда [9]. В работе оценивали калибр шести крупнейших ветвей центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки, лежащих в пределах от 1 до 1,5 PD от диска зрительного нерва (зона В). Артериовенозное соотношение (arteriovenous ratio, AVR) рассчитывалось как отношение CRAE к CRVE.

В эпидемиологической части стандартными методами [10] оценивали медицинскую историю АГ, СД2, ССЗ, факторы риска их развития; уровни липидов и глюкозы крови (KoneLab 300i, США); социально-демографические характеристики; артериальное давление (АД; Omron M-5, Япония), антропометрические параметры; электрокардиограмму (Cardiax, Венгрия) с кодированием по Миннесотскому коду (МК).

АГ устанавливали при систолическом или диастолическом АД ≥140/90 мм рт.ст. [11] или приеме гипотензивных препаратов в течение последних 2 нед. Диагноз ИБС устанавливали на основании опросника Rose, или при ишемических изменениях электрокардиограммы (1, 4, 5 МК), или при указании на перенесенный инфаркт миокарда, острый коронарный синдром либо коронарную реваскуляризацию с документированной госпитализацией. МИ определяли при указании на перенесенный МИ или транзиторную ишемическую атаку с документированной госпитализацией. Композитную категорию ССЗ устанавливали при наличии ИБС или МИ. СД2 диагностировали при указании на СД2 с лечением или при уровне глюкозы плазмы крови натощак ≥7 ммоль/л [12]. Проводили ультразвуковое исследование сонных артерий (Vivid q, GE HealthCare, Норвегия; линейный датчик 5—13 МГц). Атеросклероз сонных артерий (АСА) устанавливали при наличии атеросклеротических бляшек, определенных по критериям Manheim Consensus [13]. В анализ включено пять категорий КМЗ: АГ, ИБС, ССЗ (композитная категория), АСА и СД2.

Для статистического анализа применяли пакет программ SPSS v13.0. Связь показателей калиброметрии с возрастом и КМЗ оценивали при межгрупповом сравнении медианных значений CRAE, CRVE и AVR с применением непараметрических критериев теста медиан. Число лиц в сравниваемых группах «с заболеванием» и «без заболевания» показано в табл. 1. В анализе связей калиброметрии с каждым КМЗ учитывали потенциальный вклад возраста, пола, других заболеваний, факторов риска (курение, АД, индекс массы тела — ИМТ, общий холестерин — ОХС) в серии мультивариантных моделей ANOVA. Проверка гипотез выполнялась с уровнем значимости 95%.

Таблица 1. Связь показателей калиброметрии сосудов сетчатки (CRAE, CRVE, AVR) с КМЗ в нестандартизированной модели популяционной выборки (n=1011, мужчины и женщины 55—84 лет, Новосибирск)

КМЗ	Число обследованных	CRAE, пиксели			CRVE, пиксели			AVR
КМЗ	Число обследованных	Me [25-й; 75-й перцентили]	M±SD	p	Me [25-й; 75-й перцентили]	M±SD	p	Me [25-й; 75-й перцентили]	M±SD	p
АГ
есть	753	45,66 [35,80; 48,72]	42,71±7,95	0,003	65,56 [52,92; 70,61]	62,20±11,31	<0,001	0,69 [0,64; 0,73]	0,68±0,06	<0,001
нет	201	47,67 [40,97; 50,92]	45,20±7,87		67,70 [58,14; 71,09]	64,14±10,61		0,71 [0,67; 0,74]	0,70±0,06
СД2
есть	185	45,05 [33,41; 49,03]	42,21±8,37	0,145	65,40 [50,79; 70,73]	61,29±11,75	0,334	0,68 [0,64; 0,73]	0,69±0,06	0,419
нет	770	46,23 [37,29; 49,12]	43,49±7,88		66,41 [54,90; 70,69]	62,93±11,02		0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,06
ИБС
есть	119	46,50 [37,28; 49,72]	43,67±8,06	0,752	66,20 [55,08; 70,38]	62,51±11,11	0,929	0,70 [0,65; 0,74]	0,70±0,07	0,402
нет	834	45,99 [36,60; 49,01]	43,18±7,98		66,14 [53,61; 70,76]	62,63±11,19		0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,06
АСА
есть	511	45,90 [35,93; 48,99]	43,10±7,92	0,107	65,51 [54,25; 70,18]	62,22±11,01	0,002	0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,06	0,847
нет	198	46,80 [38,73; 49,71]	44,28±7,71		67,87 [54,81; 71,21]	63,77±10,60		0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,06
ССЗ
есть	161	46,19 [38,03; 49,45]	43,59±7,84	0,989	66,20 [55,38; 70,33]	62,71±10,90	0,989	0,70 [0,65; 0,74]	0,69±0,07	0,609
нет	792	46,08 [36,42; 49,02]	43,17±8,02		66,14 [53,43; 70,77]	62,60±11,24		0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,06

Примечание. Здесь и в табл. 2: Me [25-й; 75-й перцентили] — медиана [верхний и нижний квартили]; M±SD — среднее ± стандартное отклонение; p — межгрупповое сравнение медиан по тесту Краскела—Уоллиса, тесту медиан.

Результаты

В обследованную выборку (n=1011, 56,7% женщин) вошли лица в возрасте 55—84 лет (средний возраст 67,8±6,76 года). Женщины были несколько старше мужчин, имели более низкие значения АД, соотношение «окружность талии/окружность бедер», уровни глюкозы плазмы, более высокие показатели ИМТ, липидов крови, у них была выше приверженность антигипертензивной терапии. У мужчин по сравнению с женщинами отмечались более высокая частота ИБС, тенденция к большей частоте АСА и ССЗ, большая распространенность курения и потребления алкоголя, более высокий уровень образования, они чаще были экономически активны и не одиноки. Распространенность АГ (78—79%) и СД2 (20—21%) была сходной у обоих полов.

С помощью фундус-камеры было получено по 1—5 изображений от 994 человек: в условиях мидриаза (расширенного зрачка) — от 705 (70,9%), в среднем 1,02±0,19 изображения, в отсутствие мидриаза — от 277 (27,4%). Для 17 человек изображения не получены (отсутствие глаза, отказ от офтальмологического обследования). Изображения по качеству были хорошие у 686 (67,9%) обследованных; слабые, но читаемые в отношении минимум одной патологии для одного глаза, — у 266 (26,3%). Снимки 34 (3,4%) человек были неоцениваемыми по причине зрелой катаракты. Изображения сетчатки у 8 (0,8%) обследованных не оценивались (лейкома роговицы, гемофтальм, выраженная гиалоидопатия и пр.). Всего в калиброметрический анализ с оценкой как минимум одного глаза включены 955 человек. По основным клиническим, поведенческим и демографическим характеристикам группа с доступным калиброметрическим анализом (n=955) не отличалась от полной подвыборки офтальмологического исследования (n=1011).

Среднее значение CRAE составило 43,24 [стандартное отклонение (SD) — 7,99; ошибка среднего (SE) — 0,40], медиана (Me) [25-й; 75-й перцентили] — 46,09 [36,62; 49,08] пикселя. Среднее значение CRVE составило 62,62 (SD — 11,18; SE — 0,36), Me [25-й; 75-й перцентили] — 66,19 [53,65; 70,72] пикселя. Среднее значение AVR составило 0,69 (SD — 0,06; SE — 0,40), медиана [25-й; 75-й перцентили] — 0,69 [0,65; 0,73] пикселя. Распределение величин CRAE (бимодальное), CRVE (сдвиг вправо) и AVR (сдвиг вправо) отличалось от нормального (p<0,05, тест Колмогорова—Смирнова), что обусловило использование непараметрических критериев для межгрупповых сравнений.

Результаты анализа связи показателей калиброметрии сосудов сетчатки: CRAE, CRVE, AVR — с полом и возрастом (в трех декадах в диапазоне 55—84 лет) представлены в табл. 2. Медианные и средние значения CRAE по полу существенно не различались (p=0,200 в тесте медиан). Медианные и средние значения CRVE у мужчин были выше, чем у женщин, на уровне тенденции (p=0,084). Медианный и средний индекс AVR у мужчин был ниже, чем у женщин (p<0,001). Медианные и средние диаметры артериол и венул с увеличением возраста последовательно уменьшались в трех декадах от 55—64 до 75—84 лет (p<0,001). Медианное и среднее значения AVR с возрастом существенно не менялись (0,69 у.е.; p=0,751).

Таблица 2. Связь показателей калиброметрии сосудов сетчатки (CRAE, CRVE, AVR) с полом и возрастом в популяционной выборке (n=1011, мужчины и женщины 55—84 лет, Новосибирск)

Половоз-растные группы	Число обследованных	CRAE, пиксели			CRVE, пиксели			AVR
Половоз-растные группы	Число обследованных	Me [25-й; 75-й перцентили]	M±SD	p	Me [25-й; 75-й перцентили]	M±SD	p	Me [25-й; 75-й перцентили]	M±SD	p
Возрастные группы
Возраст, годы:
55—64	369	47,49 [43,74; 50,28]	45,57±6,88	<0,001	68,67 [63,27; 72,49]	66,22±9,60	<0,001	0,69 [0,65; 0,72]	0,69±0,56	0,751
65—74	385	46,17 [37,31; 49,00]	43,48±7,86		66,22 [55,25; 70,48]	63,01±10,89		0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,65
75—84	201	38,09 [31,19; 45,86]	38,51±8,12		54,79 [46,18; 64,79]	55,23±10,96		0,69 [0,65; 0,75]	0,69±0,07
Половые группы
Мужчины	408	45,72 [36,78; 49,01]	42,87±8,22	0,200	66,98 [54,31; 71,91]	63,17±11,76	0,084	0,68 [0,63; 0,72]	0,68±0,06	<0,001
Женщины	547	46,26 [36,62; 49,12]	43,51±7,80		65,76 [53,63; 70,10]	62,21±10,72		0,70 [0,66; 0,74]	0,70±0,06
Всего	955	46,09 [36,62; 49,08]	43,24±7,99		66,19 [53,65; 70,72]	62,62±11,18		0,69 [0,65; 0,73]	0,69±0,06

Результаты оценки связи калиброметрии сосудов сетчатки с КМЗ представлены в табл. 1. Лица с АГ имели более низкие показатели CRAE и CRVE, чем нормотоники (p=0,002 и p=0,001 соответственно). Индекс AVR также был существенно ниже при АГ (p<0,001). При мультивариантной стандартизации эти связи сохранились для CRAE (p=0,029) и AVR (p=0,003) независимо от возраста, пола, курения, АД, ИМТ, ОХС, СД2 и наличия других ССЗ. Связь АГ с CRVE при учете возраста снижалась до незначимой. Значимых связей CRAE, CRVE и AVR с СД2 при нестандартизированной оценке не выявлено. Однако при учете возраста, пола и других факторов обнаруживалась связь СД2 с уменьшением CRAE (p=0,026) и CRVE (p=0,008).

Наличие АСА ассоциировалось с достоверным сужением венул сетчатки по показателю CRVE (p=0,002), однако при учете возраста эта связь уменьшалась до статистически незначимой. Значимой связи параметров CRAE и AVR с АСА не получено (p=0,107 и p=0,847 соответственно).

При нестандартизированной оценке достоверных связей CRAE, CRVE и AVR с ИБС и композитной группой ССЗ выявлено не было. При учете вклада возраста и других факторов обнаружены более высокие показатели CRAE и AVR у лиц с ИБС по сравнению с группой без ИБС (p=0,009 и p=0,050), более высокие значения CRAE и тенденция к увеличению CRVE и AVR у лиц с ССЗ против группы без ССЗ (p=0,011; p=0,080; p=0,070 соответственно).

Обсуждение

Имеется достаточно большое количество популяционных исследований связи калибров ретинальных сосудов с КМЗ в европейских, американских и азиатских популяциях [1, 3, 13—15]. Однако популяции различаются по этническим, генетическим и климато-географическим характеристикам, профилю заболеваемости и другим факторам. В отечественной литературе преимущественно представлены клинические исследования микроциркуляции сетчатки при ССЗ [7, 16—18]. Мы исследовали закономерности калиброметрии сосудов сетчатки в выборке из типичной городской российской популяции, малоизученной в этом направлении.

В нашей выборке выявлена связь калибров сосудов сетчатки с возрастом. По мере старения мужчин и женщин уменьшается диаметр артериол и венул сетчатки (CRAE и CRVE), при этом их соотношение (AVR) существенно не меняется. К аналогичным результатам пришли и в других крупных исследованиях — ARIC и BMES [6, 15]. В Blue Mountains Eye study (BMES; 2003) H. Leung и соавт. [6] изучали связи между возрастом, полом, АД и диаметрами сосудов сетчатки и установили, что диаметры артериол и венул сетчатки уменьшаются с возрастом независимо от пола (CRAE и CRVE за десятилетие уменьшаются на 4,8 и 4,1 мкм соответственно). Однако, в отличие от наших результатов, в данной работе AVR также уменьшалось на 0,01 в течение каждого десятилетия вплоть до 79 лет, что может быть обусловлено влиянием АГ.

В нашей выборке установлена обратная связь АГ с калибрами ретинальных сосудов (CRAE и CRVE) и индексом AVR. В отношении CRAE и AVR наши результаты соответствуют данным «классических» [14, 15] и новых исследований [19, 20], в том числе российских [17, 18]. Например, в Gutenberg Health Study (2017) [19] и Thessaloniki Eye Study (2019) [20] показана сильная связь между уменьшением CRAE (p<0,001), снижением AVR (p<0,001) и тяжестью АГ. В клиническом исследовании Т.Н. Киселевой и соавт. [17] показано уменьшение калибра ретинальных артерий при АГ 1—2-й степени без значимого изменения калибра ретинальных венул.

Мы наблюдали уменьшение CRVE при АГ, в отличие от указанных работ (хотя при учете возраста связь нивелировалась). По-видимому, уменьшение AVR в нашем исследовании явилось ключевым индикатором, указывающим на изменение отношения артерии к вене при АГ на фоне общего уменьшения калибров сосудов сетчатки. Предположительно, снижение CRVE обусловлено вкладом более старшего возраста у лиц с АГ, и более низкий AVR при АГ указывает на преобладающее сужение артерий относительно вен сетчатки. Таким образом, результаты нашего анализа частично согласуются с результатами описанных зарубежных популяционных работ и данными российских клинических исследований [7, 16—18].

Выявлена обратная связь атеросклероза сонных артерий с CRVE, связей с CRAE и AVR мы не выявили. Многие крупные популяционные исследования — Rotterdam Study, ARIC, APAC, MESA — также не обнаружили связи каротидного атеросклероза с CRAE [5, 21], а результаты по CRVE противоречивы. Rotterdam Study и ARIC [5] показали положительную связь CRVE с АСА; авторы MESA [5] и APAC [21] не обнаружили связи при учете возраста, пола, АД и других факторов; российское исследование в клинической практике выявило аналогичную нашим результатам отрицательную связь АСА и CRVE [17, 18]. Связь CRVE с АСА в нашей выборке при множественной стандартизации нивелировалась, что соответствует исследованиям в популяции АРАС и MESA [5, 21].

Мы обнаружили обратные связи между калибрами сосудов сетчатки и СД2 только при учете вклада возраста, пола и других факторов. Существует много работ, оценивающих данную связь с противоречивыми выводами. В недавнем метаанализе T. Bek (2017) объединены результаты крупных исследований ассоциаций диаметров сосудов сетчатки с СД [22], которые дают разную оценку связи СД2 с CRAE и CRVE. Так, согласно одним исследованиям [23, 24], СД2 связан с низкими значениями CRAE, и чем выше стадия СД2, тем ниже значение CRAE. По мнению авторов, это может быть обусловлено адаптацией к пониженному количеству нейронов метаболически активной сетчатки из-за дегенерации нейронной ткани при диабетической ретинопатии (ДР). Другие исследования [25, 26] указывают на связь СД2 с увеличением CRVE. Предположительно, расширение венул может быть вызвано метаболическим ацидозом с высвобождением лактата из гипоксической сетчатки. Неманифестные, проявляющиеся только в условиях мультивариантного анализа, связи в нашей работе могут быть обусловлены популяционным типом выборки с меньшей тяжестью СД2, чем в рутинной клинической практике; небольшим числом лиц с ДР (9,3% при СД2 в нашей выборке); разнообразием тяжести ДР в популяции с невысокой долей тяжелых степеней.

Аналогично взаимоотношениям с СД2 мы выявили слабые связи калибров сосудов сетчатки с ИБС и композитной группой ССЗ только при мультивариантной оценке. В большом количестве работ по этой теме [5] ряд исследователей связывали сужение ретинальных артериол со снижением миокардиального кровотока и резерва перфузии [27]. Однако другие исследования не смогли продемонстрировать связь калибра сосудов с ССЗ. В частности, проспективные исследования в общей популяции не обнаружили значимой связи изменений калибра сосудов сетчатки с ИБС [28]. Эти выводы подтверждаются в нескольких поперечных исследованиях и исследованиях типа «случай-контроль», в которых были обнаружены только слабые прямые связи между изменениями в сосудах сетчатки и тяжестью ИБС [29].

По нашим сведениям, настоящая работа представляет собой первое в российской популяции исследование связей калибров сосудов сетчатки с КМЗ на крупной неселективной выборке в широком возрастном диапазоне — от среднего до старческого возраста. Исследование установило конкретные варианты связей между диаметрами сосудистого русла сетчатки и КМЗ. Полученные новые данные могут быть использованы офтальмологами для совершенствования протоколов осмотра глазного дна пациентов с КМЗ.

Выводы

1. В популяционной выборке 55—84 лет увеличение возраста сопровождалось уменьшением калибров артериол и венул сетчатки (p<0,001) у мужчин и женщин.

2. Параметры CRAE, CRVE и AVR обратно связаны с наличием АГ; связь CRAE и AVR с АГ не зависела от других факторов (p<0,001).

3. Параметры CRAE и CRVE обратно связаны с наличием СД2 в условиях мультивариантной стандартизации (p=0,026).

4. Атеросклероз сонных артерий сопровождался увеличением значений CRVE (p<0,002), и эта связь преимущественно объяснялась вкладом возраста и метаболических факторов.

5. В популяционной выборке 55—84 лет при учете вклада возраста и других факторов обнаружены слабые положительные связи CRAE и AVR с наличием ИБС и ССЗ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Д., С.М.

Сбор и обработка материала: А.Д., Ю.П.

Статистическая обработка: С.М., И.М.

Написание текста: А.Д., С.М.

Редактирование: А.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Проект HAPIEE поддержан Wellcome Trust (81081/Z/06/Z); NIA (1R01 AG23522). Третий этап поддержан РАН (ГЗ AAAA-A17-117112850280-2), настоящий анализ поддержан грантом РНФ (20-15-00371).

Благодарности. Авторы выражают благодарность Prof. M. Bobak, Dr. T. Peto, Dr. N. Quinn за советы при планировании исследования.