В соответствии с современной классификацией, острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) — это осложнение тонзиллита (ангины) или фарингита, вызванных β-гемолитическим стрептококком группы, А (БГСА), представляющее собой системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (кардит), суставах (мигрирующий полиартрит), мозге (хорея) и коже (кольцевидная эритема, ревматические узелки). ОРЛ развивается у предрасположенных лиц главным образом молодого возраста (7—15 лет) в связи с аутоиммунным ответом организма на антигены стрептококка и их перекрестной реактивностью со схожими аутоантигенами перечисленных поражаемых тканей человека (феномен молекулярной мимикрии).

А-стрептококковая этиология ОРЛ является фактом, доказанным в многочисленных исследованиях. Начало интенсивных поисков возбудителя болезни уходит своими корнями в последние десятилетия XIX века. С.П. Боткин был первым, кто в своих лекциях об остром сочленовном ревматизме связал его со стрептококковой инфекцией, заметив частую связь болезни со скарлатиной. В дальнейшем роль БГСА в развитии ОРЛ была подтверждена по меньшей мере по трем направлениям: клинико-эпидемиологическому, иммунологическому и лечебно-профилактическому.

Современная литература располагает огромным количеством примеров, когда в больницах и санаториях, вузах и школах-интернатах, в казармах для новобранцев и военнослужащих вслед за эпидемиями лабораторно верифицированных БГСА-тонзиллитов и БГСА-фарингитов возникали вспышки ОРЛ, поражавшей преимущественно детей и лиц юношеского и молодого возраста. В результате обследования больших контингентов военнослужащих было установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ повторяют конфигурацию таковых при скарлатине и тонзиллите, отставая от них в высших и низших точках примерно на 1 мес. Аналогичные результаты получены также в исследованиях, выполненных под руководством В.Д. Белякова [1].

Разработка E. Todd метода определения антистрептолизина-О и серия исследований, выполненных A. Coburn в начале 30-х годов прошлого века, позволили подкрепить доказательства связи ОРЛ и БГСА-тонзиллита/фарингита с иммунологических позиций. В дальнейшем, когда иммунологические методы исследования активности стрептококковой инфекции вошли в повседневную клиническую практику, было показано, что первичные и повторные атаки ОРЛ сопровождались поступлением в кровь стрептококковых антигенов и повышением титров противострептококковых антител независимо от выраженности клинических проявлений предшествующей БГСА-инфекции глотки.

В пользу этиологической роли БГСА также свидетельствуют проведенные во второй половине XX века обширные исследования, посвященные первичной и вторичной профилактике ОРЛ с помощью пенициллиновых антибиотиков. Было показано, что своевременная и адекватная пенициллинотерапия БГСА-инфекций глотки сводит шансы последующего развития ОРЛ практически к нулю, а применение препаратов бензатин пенициллина снижает число повторных ревматических атак в 4—17 раз.

Следует отметить, что вопросы связи ОРЛ с особо вирулентными БГСА-штаммами поднимались всегда, когда возникали вспышки ОРЛ в различных закрытых и полузакрытых коллективах (воинские части, училища и т. д.). В частности, показано [2], что наблюдавшиеся в конце 40-х годов вспышки ОРЛ на американской военно-воздушной базе Уоррен в штате Вайоминг, где заболели около 3% новобранцев, были связаны с вирулентными штаммами, относящимися к нескольким М-серотипам БГСА [1, 5, 14, 24].

Стрептококковая инфекция и следовавшая за ней ОРЛ в школьных коллективах, в отличие от вспышек в армии, протекали менее тяжело, а выделенные БГСА-изоляты широко варьировали по М-серотипу. Отмечено, что М-антигены некоторых М-серотипов имели тенденцию к «антигенному дрейфу», что затрудняло определение их ревматогенности. Более того, показано, что БГСА-штаммы, принадлежащие к одному М-серотипу, в период выздоровления от ангины существенно ослабевают по вирулентности как в количественном, так и в качественном отношении и переходят в так называемую неревматогенную фазу.

В середине 80-х годов при эпидемических вспышках ОРЛ наиболее часто выявлялись серотипы М-5, М-18, М-19 и М-24. У больных с инвазивными формами БГСА-инфекций выявляли преимущественно штаммы М-1 и М-3. Хорошо известна взаимосвязь респираторной инфекции, вызванной М-серотипами 12, 17 и 49 и постстрептококковым гломерулонефритом. Однако абсолютная типоспецифичность всех вышеуказанных ассоциаций не установлена.

В 1973 г. А.И. Нестеров указывал, что «клиницисту, наблюдающему особую «заразительность» стрептококка от детей и взрослых, страдающих активной формой ревматизма, представляется вероятным воспитание особо вирулентных ревматогенных штаммов стрептококка в результате его пассажей» [3]. Современные данные действительно позволяют обсуждать вопрос о существовании «ревматогенных» БГСА-штаммов, обладающих рядом определенных свойств. Это:

— тропность к носоглотке;

— большая гиалуроновая капсула;

— способность формирования мукоидных колоний на кровяном агаре и образования коротких цепей в бульонных культурах;

— индукция типоспецифических антител;

— высокая контагиозность;

— крупные молекулы М-протеина на поверхности штаммов;

— характерная генетическая структура М-протеина;

— наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно реагирующих с различными тканями организма-хозяина: миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной [4—6].

Согласно прогнозу, сделанному В.Д. Беляковым в конце прошлого века, в ближайшем будущем всем нам предстоит решающее сражение с высоковирулентной агрессивной БГСА-инфекцией, которая в соответствии с ее биологическими характеристиками способна проявить такую же мощь так, как и в начале ХХ века [7]. Подтверждением изложенному служат недавние вспышки ОРЛ в США, Италии и Израиле [8—10].

Чрезвычайная значимость проблемы БГСА-инфекций глотки обусловливает пристальное внимание к ней со стороны национальных и международных научных медицинских ассоциаций, многие из которых опубликовали рекомендации по данной теме. В частности, в течение последних лет увидели свет обновленные варианты рекомендаций, подготовленных группами экспертов Американской Кардиологической Ассоциации (American Heart Association — AHA) и Американской Академии Педиатрии (American Academy of Pediatrics — AAP) [11], а также Американского Общества Инфекционных Болезней (Infection Disease Society of America — IDSA) [12].

В соответствии с указанными рекомендациями выбор антибиотика для лечения БГСА-инфекции глотки основывается на следующих принципах: эффективность, безопасность, антимикробный спектр (узкий или широкий), режим дозирования, комплаентность (соблюдение предписанной схемы терапии) и стоимость.

Современные схемы антимикробной терапии БГСА-инфекции глотки были недавно представлены и проанализированы на страницах «Вестника оториноларингологии» [13]. В рамках данной статьи еще раз отметим, что пенициллин V (феноксиметилпенициллин) или амоксициллин рассматриваются как средства выбора у больных с хорошей переносимостью этих лекарственных препаратов. При непереносимости β-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов. При непереносимости β-лактамов и макролидов назначают линкозамиды.

Хотелось бы подчеркнуть, что в публикациях последних лет такие микробиологические феномены, как интернализация (способность А-стрептококков проникать внутрь клеток эпителия дыхательных путей) и формирование биопленок нередко преподносятся в качестве ведущих причин неудач пенициллинотерапии хронических рецидивирующих БГСА-тонзиллитов/фарингитов. В связи с этим звучат призывы применять у этих пациентов в качестве препаратов выбора макролиды, что, на наш взгляд, представляется не совсем корректным по следующим причинам.

1. Оценивая значимость сниженного эффекта пенициллина при феномене интернализации, директор экспертного центра ВОЗ по стрептококковым инфекциям проф. E. Kaplan и соавт. подчеркивают, что наблюдаемое ими «… поглощение БГСА эпителиальными клеточными линиями in vitro аналогично таковому, которое имеет место у носителей А-стрептококка в верхних дыхательных путях». Авторы предупреждают, что полученные ими данные «не следует интерпретировать как указание на то, что макролиды или азалиды являются клинически более эффективными в эрадикации БГСА из верхних дыхательных путей. Врачи должны иметь в виду, что локальные показатели устойчивости БГСА к макролидам остаются достаточно значимыми во многих регионах, особенно за пределами Северной Америки» [14]. Следовательно, в условиях нарастающей резистентности БГСА к макролидам (а также с целью предупреждения таковой) эти антибиотики следует рассматривать лишь как альтернативные средства для лечения А-стрептококкового тонзиллита и назначать их следует только больным с аллергией на β-лактамы. Несоблюдение данного требования, т. е. широкое применение макролидов в качестве стартовой эмпирической терапии БГСА-инфекции глотки может повлечь за собой весьма серьезные последствия вплоть до развития ОРЛ [15].

2. Результаты последних исследований, посвященных изучению бактериальных биопленок, позволяют сделать вывод, «что мы только приблизились к пониманию фундаментальных принципов этого феномена. Большинство же современных исследований можно причислить к этапу эмпирического накопления знаний. Несомненно, в будущем мы подойдем к исчерпывающему пониманию этих процессов» [16].

3. До настоящего времени сравнительные рандомизированные контролируемые исследования, демонстрирующие клиническую и бактериологическую эффективность макролидов и азалидов при хронических рецидивирующих БГСА-тонзиллитах/фарингитах, ассоциированных с формированием биопленок, не проводились. Следовательно, дозы и схемы применения этих препаратов для подобных больных не разработаны. «Необходимы дальнейшие исследования в этом направлении, которые позволят оценить эффективность подобной тактики и потенциальные риски ее применения как для отдельного пациента (безопасность и переносимость), так и для общества в целом (развитие антибиотикорезистентности)» [17].

Таким образом, пока не будет определена истинная клиническая значимость феноменов А-стрептококковой интернализации и формирования биопленок, а также не проведены рандомизированные контролируемые исследования, делать какие-либо выводы в отношении изменения существующих схем терапии БГСА-инфекции глотки представляется преждевременным (!).

С практической точки зрения немаловажным представляется феномен БГСА-носительства. Следует отметить, что в условиях умеренного климата в зимне-весенний период около 20% детей школьного возраста могут быть бессимптомными носителями глоточной БГСА-инфекции. При этом на фоне БГСА-колонизации (которая может длиться 6 мес и более) возможно развитие интеркуррентного вирусного фарингита. При обследовании таких больных выявляются доказательства присутствия БГСА в зеве (культуральный метод или экспресс-тест), что в совокупности с клиническими данными может привести к ошибочной диагностике А-стрептококкового тонзиллита/фарингита. Необходимо подчеркнуть, что при длительном наблюдении за БГСА-носителями признаки активного иммунного ответа макроорганизма в виде повышения титров АСЛ-О или анти-ДНК-азы B не выявляются. Полагают, что риск развития гнойных, инвазивных и негнойных осложнений (в частности, ОРЛ) у БГСА-носителей очень низкий или отсутствует.

В большинстве случаев БГСА-носительства антибактериальная терапия не показана. Однако существуют особые ситуации, при которых назначение антибиотиков оправдано: 1) в период вспышки ОРЛ, постстрептококкового гломерулонефрита или инвазивных БГСА-инфекций в данном регионе; 2) во время вспышки БГСА-тонзиллита/фарингита в закрытых и полузакрытых коллективах (воинские части, интернаты и т. п.); 3) при наличии ОРЛ в анамнезе у пациента или ближайших родственников; 4) в семье, члены которой излишне обеспокоены в отношении БГСА-инфекции; 5) при определении показаний к тонзиллэктомии по причине БГСА-носительства. В указанных случаях целесообразны 10-дневные курсы лечения амоксициллин/клавуланатом или клиндамицином.

Применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола и ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин и др.) при БГСА-инфекциях глотки не показано из-за высокой частоты резистентности и низкой противострептококковой активности.

Фторхинолоны II поколения (так называемые «респираторные» — левофлоксацин, моксифлоксацин), несмотря на их высокую противострептококковую активность, не показаны для стандартного лечения БГСА-инфекций глотки из-за широкого спектра антимикробного действия (что может послужить причиной формирования резистентности к этим препаратам со стороны других возбудителей инфекций), менее благоприятного (по сравнению с пенициллином) профиля нежелательных лекарственных реакций, а также более высокой стоимости.

Всем пациентам, перенесшим документально подтвержденную ОРЛ или страдающим хронической ревматической болезнью сердца в виде поствоспалительного краевого фиброза створок сердечных клапанов либо сформированного порока сердца, назначается вторичная профилактика рецидивов заболевания. Она начинается еще в стационаре и заключается в круглогодичном введении бензатин-пенициллина в следующих дозах: дети — 600 тыс. ЕД (масса тела менее или равна 27 кг) или 1,2 млн ЕД (масса тела более 27 кг), взрослые — 2,4 млн ЕД внутримышечно каждые 3 нед. Рекомендуемый экспертами АHА и ААP в качестве альтернативы ежедневный пероральный прием пенициллина V или сульфадиазина представляется малоприемлемым. Показана более высокая частота повторных атак ОРЛ у пациентов, принимавших в качестве профилактики пенициллин V (даже при тщательном соблюдении предписанной схемы), по сравнению с пациентами, получавшими бензатин-пенициллин.

Длительность вторичной профилактики ОРЛ устанавливают индивидуально. Учитывают следующие факторы:

— возраст больного;

— наличие хронических ревматических болезней сердца (ХРБС);

— время, прошедшее с момента первой атаки болезни;

— количество предыдущих атак;

— фактор скученности в семье;

— семейный анамнез, отягощенный по ОРЛ/ХРБС;

— социально-экономический и образовательный статус больного;

— риск стрептококковой инфекции в регионе;

— профессия и место работы больного (школьные учителя, врачи, лица, работающие в условиях скученности).

Как правило, длительность вторичной профилактики такова:

— для лиц, перенесших ОРЛ без кардита (артрит, хорея), — не менее 5 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу «что дольше»);

— для лиц, перенесших кардит без формирования порока сердца, — не менее 10 лет после последней атаки или до 21-летнего возраста (по принципу «что дольше»);

— для больных с пороком сердца (в том числе после оперативного лечения) — не менее 10 лет после последней атаки или до 40-летнего возраста (по принципу «что дольше»), в ряде случаев — пожизненно.

Широко практиковавшееся ранее ежедневное применение эритромицина у больных с ОРЛ в анамнезе и непереносимостью β-лактамных антибиотиков в настоящее время нецелесообразно из-за повсеместного нарастания резистентности А-стрептококка к макролидам. В качестве альтернативы у данной категории пациентов может рассматриваться своевременное курсовое лечение макролидами каждого случая верифицированного А-стрептококкового тонзиллита/фарингита.

Будущие исследования, по мнению экспертов IDSA, должны быть направлены на: а) совершенствование методов диагностики БГСА-тонзиллита/фарингита с дифференцировкой остро протекающей инфекцией и хронического носительства; б) разработку более простых и коротких (но не в ущерб эффективности) схем лечения упомянутых инфекций; в) разработку доступной, эффективной и безопасной БГСА-вакцины, эффективной в отношении большинства А-стрептококковых штаммов.