Введение

Муковисцидоз (МВ) (кистозный фиброз) — моногенная аутосомно-рецессивная наследственная патология человека, обусловливающая поражение желез внешней секреции и многих органов и систем организма, а именно легких, печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы. Данное заболевание представляет важную медико-социальную проблему, привлекающую все большее внимание научных сотрудников и практикующих врачей. Частота выявления МВ у новорожденных, по мнению разных исследователей, составляет 0,04—0,05% в Европе и около 0,0001% в России. В нашей стране МВ причислен к наследственным заболеваниям, подлежащим обязательному скринингу у новорожденных, что обеспечивает раннюю диагностику. До второй половины XX века больные МВ в среднем доживали до 4 лет. На сегодняшний день в результате внедрения новых методов лечения продолжительность их жизни значительно возросла, и такие пациенты попали в поле зрения не только педиатров, но и специалистов, курирующих взрослое население. Медиана выживаемости пациентов с МВ в настоящее время в мире составляет 40,5 года, в нашей стране — 39,6 года [1—6].

Причиной развития клинических проявлений МВ на молекулярном уровне является мутация гена муковисцидоз-зависимого трансмембранного регулятора проводимости (МВТП) — белка-переносчика ионов хлора, что снижает или блокирует выделение воды через апикальную мембрану на поверхность клеток любого секреторного эпителия [7]. Причинный ген муковисцидоза выделен в 1989 г., благодаря чему удалось определить характер мутации и усовершенствовать способ диагностики носителей. В настоящее время известно около 2000 разновидностей мутаций гена МВТП.

У обладателей одного измененного гена заболевание не развивается, частота таких носителей в популяции 2—5%. Если оба родителя являются носителями дефектного гена, риск рождения больного МВ ребенка составляет 25%. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире рождается 45—50 тыс. детей с МВ, чаще болеют представители белой расы [2, 3, 8, 9].

Согласно классификации, одобренной ВОЗ, Международной и Европейской ассоциациями муковисцидоза, различают следующие формы заболевания: классический МВ с панкреатической недостаточностью (смешанная или легочно-кишечная форма); классический МВ с ненарушенной функцией поджелудочной железы (преимущественно легочная форма); неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на МВ; заболевания, ассоциированные с геном МВТП (изолированная обструктивная азооспермия, хронический панкреатит, диссеминированные бронхоэктазы) [2, 3, 5, 6, 10]. В РФ в настоящее время чаще используется распространенная рабочая классификация МВ, предложенная в 2000 г. С.В. Рачинским и Н.И. Капрановым, основанная на определении формы, фазы и активности заболевания, клинических, функциональных и эндоскопических характеристик бронхолегочных изменений и осложнений. Согласно данной классификации, различают легочную, кишечную и смешанную (легочно-кишечную) формы патологического процесса [3, 9].

Диагностика МВ основана на выявлении одного или более характерных клинических проявлений, определении электролитов пота (потовый тест) и панкреатической эластазы кала, анализе назальных потенциалов, генетическом исследовании [2, 3, 11]. Формирование большинства симптомов МВ обусловлено выделением экзокринными железами вязкого секрета, затруднением его эвакуации, блокированием выводных протоков с последующим развитием патологических изменений. При МВ изменения наблюдаются практически во всех органах и структурах организма, но сильнее поражаются органы дыхания, пищеварения, потовые железы и половые органы у лиц мужского пола. Наиболее часто у больных МВ наблюдаются постоянный кашель, одышка смешанного характера, широкая грудная клетка, небольшое увеличение живота, изменение ногтевых фаланг пальцев («барабанные палочки», «часовые стекла»), поражение околоносовых пазух и околоушных желез, утомляемость, слабость, сниженная работоспособность, абдоминальные боли, частый неоднократный обильный стул, эпизоды выпадения прямой кишки, нарушения аппетита, гиповитаминоз, задержка роста, полового развития и мужская стерильность [3, 9]. Прогноз и исход МВ определяют изменения в респираторной и пищеварительной системах [2].

Только в последние несколько лет в научной литературе появились сведения, указывающие на важность оценки патологических изменений уха, горла, носа, являющихся следствием мутации гена МВТП [12]. Несмотря на проведенные исследования, до сих пор нет общего мнения о корреляции тяжести течения MB с типом генетической мутации и степенью поражения уха, горла, носа, но уже доказано, что наличие хронического риносинусита (ХРС) утяжеляет другие клинические проявления МВ [13, 14]. ХРС является источником бактериального инфицирования нижних отделов дыхательных путей (ДП), что приводит к значительному снижению показателей легочной активности, возрастанию колонизации синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa) и ее постоянной персистенции [14, 15]. Хроническая синегнойная инфекция добавляет к ежегодному снижению легочной функции около 2% и существенно снижает качество и продолжительность жизни больных МВ [16]. По данным литературы, различные формы ХРС наблюдаются у 100% больных MB, полипы у больных МВ после 20 лет встречаются реже, чем в более раннем возрасте, распространенность полипозного процесса у взрослых пациентов составляет 25% [17—20]. Для пациентов с МВ характерны специфические изменения околоносовых пазух (ОНП). При компьютерной томографии, уже начиная с 8-летнего возраста, отмечается гипоплазия или полная аплазия лобных и клиновидных пазух, гипоплазия верхнечелюстных пазух и заполнение их патологическим субстратом [21—23]. Вероятно, таким образом организм больного МВ пытается уменьшить источники дополнительного инфицирования нижних отделов ДП.

Состав микроорганизмов, населяющих полость носа и ОНП у пациентов с МВ, может с возрастом меняться. P. aeruginosa колонизирует слизистую оболочку верхних отделов ДП с 5-летнего возраста и высевается из отделяемого данного биотопа у 48—57% больных [19, 24]. Опасными патогенами, колонизирующими ОНП и полость носа пациентов с МВ, являются также золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), группа каталаз-продуцирующих лактозо-неферментирующих грамотрицательных бактерий Burkholderia cepacia, нетуберкулезные микобактерии Achromobacter xylosoxidans, неферментирующая грамотрицательная бактерия Stenotrophomonas maltophilia и некоторые другие микроорганизмы [25, 26]. Плотная бактериальная колонизация ОНП, безусловно, является общим признаком для всех пациентов с МВ [27]. До сих пор ведутся споры об униформности патогенов верхних и нижних отделов ДП, в настоящее время у взрослых пациентов получены данные о различии между микробиомами мокроты, отделяемого ОНП и смывов из ротоглотки [25, 27—30].

Схема терапии пациентов с МВ включает диету, лечебную физкультуру, ингаляционное лечение с помощью небулайзера (β2-агонисты, холинолитики, мукоактивные препараты, ферменты, глюкокортикостероиды, антимикробные лекарственные средства), антибактериальные препараты практически всех групп (внутрь, парентерально, интраназально, ингаляционно), ферменты поджелудочной железы, гепатотропные препараты, системные глюкокортикостероиды, препараты теофиллина, витамины, назальный душ, мометазон и будесонид интраназально, а также лечение осложнений основного заболевания. Ряд препаратов и мероприятий применяется у больных МВ постоянно в течение жизни, другие — используются периодически по определенным показаниям. Больным с тяжелым течением МВ длительно назначается кислород, при портальной гипертензии проводится шунтирование сосудов, в некоторых случаях — пересадка легких и печени. В настоящее время активно разрабатываются методы генной терапии и генозамещающих фармтехнологий [3, 9].

Материал и методы

Клиника болезней уха горла и носа ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) в последние годы активно занимается изучением состояния уха, горла, носа у взрослых больных МВ. Сотрудниками клиники совместно с лабораторией и отделением муковисцидоза на базе ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №57 им. Д.Д. Плетнева Департамента здравоохранения Москвы» проведено обследование 348 больных МВ из 43 регионов РФ, у всех диагностирован ХРС с нейтрофильными полипами. С сентября 2017 г. по апрель 2021 г. 46 больных МВ проходили лечение в нашей клинике, из-за опасности перекрестного инфицирования единовременно в стационаре находился только 1 пациент. Предварительно все больные находились в ГБУЗ «ГКБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ», где проведены предоперационное обследование и подготовка. В отделение оториноларингологии пациенты поступали с четкими рекомендациями по медикаментозному ведению до и после хирургического лечения, предпочтениям в проведении анестезиологического пособия. Всем пациентам выполнена расширенная эндоскопическая полисинусотомия, 1-е сутки после операции больные находились в отделении реанимации и интенсивной терапии. В период наблюдения, который составил 10 дней, пациенты получали базовое лечение согласно клиническим рекомендациям и утвержденному протоколу ведения таких пациентов — ингаляции с бронхолитиками и муколитиками, кинезитерапию — дыхательную гимнастику, интраназально ирригационные препараты и топические глюкокортикостероиды (мометазон по 100 мкг в каждую половину носа 2 раза в день). Интраназальные средства начинали использовать после удаления тампонов через 1 сут после вмешательства с обязательным предварительным туалетом полости носа. Случайным методом наблюдаемые больные разделены на две группы — основную (n=30) и контрольную (n=16). Распределение наблюдаемых пациентов по полу и возрасту в группах и данные о сопутствующей патологии представлены в табл. 1, 2.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту

Таблица 2. Сопутствующая патология

Ни один пациент на момент начала наблюдательного исследования не получал системную антибактериальную терапию (АБТ), прием этиотропных препаратов окончен за 2—3 нед (16±1,5 сут) до начала наблюдения. Во время операции пациентам внутривенно вводили цефтриаксон в количестве 2,0 г. Сразу после доступа из верхнечелюстной пазухи проводили забор материала для микробиологического исследования. Результаты исследований приведены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты микробиологического исследования у больных муковисцидозом

Примечание. ОНП — околоносовые пазухи.

Степень обсеменения была достаточно высокой — все патогены выявлены в количестве 10⁵—10⁷ колониеобразующих единиц (КОЕ). В полости носа у пациентов основной и контрольной групп выявлено соответственно 10⁷ — 55,8 и 54,54%, 10⁶ — 27,9 и 27,27%, 10⁵ — 16,3 и 18,18% штаммов. В материале из ОНП получены следующие результаты: 10⁷ — 54,3 и 52,94%, 10⁶ — 27,9 и 29,41%, 10⁵ — 17,14 и 17,65% соответственно.

При анализе результатов выявлено, что у больных МВ S. aureus и Staphylococcus epidermidis встречаются чаще в полости носа, чем в ОНП, другие патогены представлены примерно одинаково как в ОНП, так и в носовой полости, но в последней присутствовали несколько возбудителей чаще, чем в верхнечелюстной пазухе. В одном клиническом случае выявлен плесневый грибок, необходимо отметить, что это был пациент с инородным телом (пломбировочный материал) в пазухе. Однако по результатам данного исследования делать какие-либо выводы о различии или сходстве микробного пейзажа полости носа и ОНП у больных МВ пока преждевременно, исследование продолжается, происходит накопление клинического материала, в дальнейшем мы планируем опубликовать полученные результаты.

По согласованию с пульмонологами изначально пациентам после оториноларингологического вмешательства не планировалось назначение системной АБТ. С учетом значительной нагрузки антимикробными средствами у таких пациентов любая возможность отсрочить повторное их назначение является положительным моментом. В данном аспекте определенное терапевтическое значение могут иметь топические антибиотики (АБ), лишенные системных нежелательных явлений, в том числе негативного влияния на нормальный микробиом человека, и обеспечивающие в той или иной степени преодоление устойчивости микроорганизмов за счет достижения высокой концентрации действующего вещества непосредственно в инфекционном очаге. Известно, что на фоне воспалительных изменений тканей, в том числе в полости носа и ОНП, системный препарат поступает в зону инфекционного процесса недостаточно, при этом топическое применение позволяет АБ накапливаться в нужном месте в значительной концентрации. По данным ряда авторов, у пациентов с некоторыми формами ХРС топическая АБТ по результатам бактериологического исследования, эндоскопической оценке по шкале Лунд—Кеннеди (LK) и опроснику SNOT-22 является более эффективной по сравнению с пероральным приемом этиотропного средства [31—33]. «Идеальное» интраназальное лекарственное средство не должно содержать каких-либо компонентов, отрицательно влияющих на мукоцилиарный клиренс, быстро распределяться на всей слизистой оболочке полости носа и сохраняться в очаге необходимое для лечебного эффекта время [34]. Этим требованиям в полной мере соответствует спрей назальный Изофра («Laboratoires Bouchara-Recordati», Франция), активным веществом которого является фрамицетин — бактерицидный АБ из группы аминогликозидов для местного применения в оториноларингологии. Фрамицетин продуцируется грибом Actinomyces fradia, имеет концентрационно-зависимую антимикробную активность, при его местном использовании концентрация в очаге инфекции значительно превышает таковую в плазме крови. Достаточная для подавления роста большинства патогенов концентрация данного АБ составляет 0,01 мкг/мл, оптимальное значение pH среды 5,5—6,0. Необходимо учитывать, что противомикробная активность АБ in vitro является предварительной оценкой, реальное значение имеют только результаты исследований в клинической практике. Концентрация фрамицетина, достигаемая при местном применении, обеспечивает его бактерицидную активность в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов — возбудителей инфекций верхних отделов ДП. Изофра обладает доказанным бактерицидным действием на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий — Staphylococcus spp., Streptococcus spp., P. aeruginosa, Klebsiella spp., M. catarrhalis, H. influenzae, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp. и др., сохраняет активность в отношении возбудителей, устойчивых к пенициллинам, развития перекрестной с другими АБ устойчивости к фрамицетину не наблюдается. В клинических исследованиях спрей Изофра показал себя как высокоэффективный препарат в лечении больных инфекционными заболеваниями полости носа, носоглотки и ОНП [35—37].

Все наблюдаемые нами пациенты основной группы в течение 7 дней использовали спрей Изофра, с 1-х суток, сразу после удаления тампонов из полости носа. Пациенты контрольной группы получали только указанное выше базовое лечение. Изофру применяли по 1 впрыскиванию в каждую половину носа 6 раз в день. Выбор указанного препарата обусловлен безопасностью, эффективностью и удобством его применения. Вспомогательные вещества, входящие в состав препарата Изофра, не оказывают негативного влияния на функцию мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки полости носа. Количественный показатель проницаемости тканевых барьеров для лекарственных веществ (Log P) у спрея Изофра равен 7,8 Log P, что свидетельствует об отсутствии его системной абсорбции. Данный факт полностью исключает возможность ототоксического действия фрамицетина [38, 39].

У всех наблюдаемых пациентов мы регулярно оценивали субъективные и объективные клинические проявления. Оценка выраженности клинических признаков проведена с использованием 4-балльных визуальных аналоговых шкал (ВАШ), где 0 — отсутствие признака, 1 — признак выражен незначительно, 2 — умеренно, 4 — значительно. Оценка жалоб и состояния по ВАШ проводилась на 1, 2, 4, 7 и 10-й дни после хирургического вмешательства. Динамика основных симптомов приведена на рис. 1—5. В послеоперационном периоде 4 пациентам основной группы и 5 — контрольной группы на 2—3-й день по медицинским показаниям назначена системная АБТ, что составляет соответственно 13,33 и 31,25% от общего числа пациентов в наблюдаемых группах. При наличии в бронхиальном секрете S. aureus (MSSA) использовали амоксициллин + клавулановая кислота 1,5—2 г внутрь 2—3 раза в день; в случаях высевания P. aeruginosa использовали меропенем 3—6 г внутривенно 3 раза в сутки. Нежелательных явлений, связанных с действием лекарственных средств, за период наблюдения не было ни у одного пациента.

Рис. 1. Динамика выраженности дискомфорта и боли в области проекции околоносовых пазух по визуальной аналоговой шкале.

Рис. 2. Динамика средних показателей температуры по визуальной аналоговой шкале.

0 — норма; 1 — 37,0—37,3 °C; 2 — 37,4—37,7 °C; 3 — 37,8—38,2 °C; 4 — 38,3 °C и выше.

Рис. 3. Динамика выраженности гиперемии слизистой оболочки полости носа по визуальной аналоговой шкале.

Рис. 4. Динамика выраженности отека слизистой оболочки полости носа по визуальной аналоговой шкале.

Рис. 5. Динамика интенсивности гнойного отделяемого в полости носа по визуальной аналоговой шкале.

Результаты

На 10-й день наблюдения всем пациентам проводилось повторное микробиологическое исследование мазков из полости носа. Результаты представлены в табл. 4. Степень обсеменения при повторном микробиологическом обследовании была несколько ниже — патогены выявлены в количестве 10⁴—10⁷ (КОЕ). В полости носа выявлено соответственно в основной и контрольной группах 10⁷ — 32,35 и 56,52%, 10⁶ — 35,3 и 30,43%, 10⁵ — 26,47 и 13,04%, 10⁴ — 5,88 и 0%. Следует отметить, что уменьшилось число пациентов основной группы, у которых до лечения отмечено несколько патогенов в полости носа.

Таблица 4. Результаты микробиологического исследования мазков из полости носа через 10 дней от начала лечения

Выводы

Использование назального спрея Изофра у больных муковисцидозом способствует более быстрому купированию послеоперационных реактивных явлений, снижению показаний к системной антибактериальной терапии в послеоперационном периоде и оказывает положительное влияние на микробный пейзаж полости носа. Поскольку эффективность и безопасность доказаны, препарат Изофра может быть рекомендован к широкому применению в ринологической практике, в том числе у больных хроническим риносинуситом на фоне муковисцидоза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.