Введение

По некоторым данным, расстройства обоняния поражают около 3—20% населения. Изучая большие выборки, из 1000 и более участников, две независимые группы исследователей обнаружили у 5—6% субъектов аносмию и у 13—16% — гипосмию [1, 2]. Помимо старения выявлены три основные причины ольфакторных нарушений, включающие заболевания носа и околоносовых пазух (21%), инфекции верхних дыхательных путей (19%) и травмы головы (14%). У 22% пациентов этиологический фактор расстройства обоняния не обнаружили [3, 4]. К другим потенциальным причинам, приводящим к нарушению обоняния, относятся нейродегенеративные и метаболические заболевания, структурные поражения мозга, воздействие токсических и лекарственных веществ [4, 5]. Следует отметить, что только у 1—3% людей имеется врожденная аносмия [3, 6].

В спектре ольфакторных нарушений нельзя не затронуть и тему новой коронавирусной инфекции, величайшего испытания, выпавшего на долю человечества в XXI веке. По данным Всемирной организации здравоохранения, на 1 июля 2023 г. в мире зафиксировано более 767 млн случаев новой коронавирусной инфекции, летальных исходов — более 6,9 млн. По прошествии некоторого времени все большее значение приобретает постковидный синдром, также известный как «долгий ковид» (long Covid), в спектре которого присутствуют в том числе и нарушения обоняния. Возникновение аносмии, гипосмии и/или паросмии — один из наиболее распространенных симптомов COVID-19, с которым сталкиваются, по разным данным, 47—85% заболевших [7—10]. Нередко ольфакторные нарушения являются единственным симптомом COVID-19. Продолжительность обонятельных нарушений составляет от нескольких дней до нескольких месяцев и даже лет, при этом примерно в 10% случаев нарушения обоняния приобретают стойкий характер [11]. Патогенез длительных ольфакторных нарушений при COVID-19 в настоящее время находится на этапе изучения. Некоторые исследователи говорят о негативном влиянии вируса на поддерживающие клетки обонятельного эпителия [12]. Другие предполагают, что, проникая в центральную нервную систему через обонятельную щель, SARS-CoV-2 в первую очередь воздействует на обонятельную луковицу [13, 14]. Есть работы, посвященные магнитно-резонансному исследованию головного мозга у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19, по данным которых неизменным рентгенологическим результатом во всех исследованиях является уменьшение размеров обонятельной луковицы [13]. Однако обращает на себя внимание тот факт, что большинство авторов изучают вопрос нарушения обоняния после перенесенной инфекции COVID-19 в контексте системы обонятельного нерва, обходя вниманием тригеминальную систему. Только в некоторых работах выявляемое снижение восприятия «тригеминальных» веществ связывают с более низкой скоростью восстановления обоняния через 6 мес наблюдения, что подчеркивает потенциальную роль функции тройничного нерва как предиктора восстановления обоняния [14].

Цель исследования — выполнить качественную оценку нарушения обоняния после перенесенной инфекции COVID-19 по системе обонятельного и тройничного нервов с прицельной оценкой функционального компонента ольфакторных нарушений.

Материал и методы

В ГБУЗ «НИКИО им. Л.И. Свержевского» ДЗМ обследованы 40 пациентов с жалобами на нарушение обоняния после перенесенной инфекции COVID-19: 18 (45%) мужчин и 22 (55%) женщины в возрасте от 19 до 66 лет (средний возраст 38,63±11,76 года). Анамнез заболевания составил 1—36 мес (в среднем 11,8±6,79 мес). Критерии включения в исследование: 1) возраст старше 18 лет; 2) перенесенная инфекция COVID-19, подтвержденная полимеразной цепной реакцией или наличием иммуноглобулинов к SARS-CoV-2 (IgM, IgG); 3) наличие жалоб на нарушение обоняния после перенесенной инфекции COVID-19. Критерии исключения из исследования: 1) возраст до 18 лет; 2) отсутствие жалоб на нарушение обоняния; 3) наличие нарушений обоняния до заболевания COVID-19; 4) тяжелая оториноларингологическая, неврологическая или иная соматическая патология.

Все пациенты проходили оториноларингологический и неврологический осмотры. Проведено сравнение жалоб и результатов ольфактометрии, которая осуществлялась при помощи «Набора пахучих веществ для ольфактометрии» (ООО «Росторг», Россия), включающего 12 одорантов в виде фломастеров. Использованный тест, основанный на принципе принудительного выбора, дает возможность оценить способность различать и идентифицировать запахи. Пациент при знакомстве с каждым одорантом должен выбрать один вариант из четырех предложенных, даже если затрудняется с определением правильного ответа. Данный подход не дает искажения результатов ввиду учета разработчиками варианта случайного выбора. Тестер после снятия колпачка с фломастера располагается приблизительно в 2 см от носа, по центру. Пациент вдыхает запах в течение 3—4 с, после чего называет один из четырех представленных вариантов, который и фиксируется в бланке ответов. Между тестами выдерживается интервал не менее 30 с. По окончании исследования количество правильных ответов суммируется и сравнивается с нормой (нормограммой) на обратной стороне бланка, где представлены параметры гипосмии и аносмии (для женщин и мужчин). Для исследования тригеминальной системы дополнительно использовали камфорное масло, лаванду и 14% раствор нашатырного спирта из «Ольфакторного набора пахучих веществ для исследования функции обонятельного анализатора» (ООО «Комплимед», Россия).

Следует отметить, что при исследовании мы не применяли раздельное тестирование (каждой половины носа) по двум причинам. Первая: исследование проводил невролог, который не мог оценить на приеме состояние полости носа и околоносовых пазух, то есть исключить механическую причину односторонней аносмии/гипосмии. Вторая: химические стимулы воспринимаются как более интенсивные при вдыхании через обе ноздри, чем через одну [15], что позволяет лучше оценить качественную составляющую обоняния.

С целью выявления функционального характера аносмии/гипосмии все пациенты заполняли госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), преимуществами которой являются простота применения и быстрота заполнения. Шкала содержит 14 пунктов, каждому из которых соответствует 4 варианта ответов, отражающих степень нарастания симптоматики. При превышении уровня 8 баллов (далее в зависимости от количества баллов) диагностируются сублинически или клинически выраженные тревога/депрессия.

Для статистического анализа параметров распределения использовали стандартные показатели: объем выборки, среднее значение, стандартную ошибку среднего. Для оценки статистической значимости различий использовали U-критерий Манна—Уитни, для определения статистической значимости различий средних величин — t-критерий Стьюдента.

Результаты

По данным ольфактометрии, из 40 пациентов с жалобами на нарушение обоняния у 5 (12,5%) диагностирована аносмия, у 21 (52,5%) — гипосмия, у 14 (35%) — нормосмия (рис. 1). Далее все пациенты были разделены на две группы: 14 (35%) пациентов, у которых распознавание запахов составило 10 и более из 12 (норма), включены в 1-ю группу; остальные 26 (65%) пациентов, у которых распознавание запахов составило менее 10 из 12 (аносмия/гипосмия), включены во 2-ю группу.

Рис. 1. Результаты ольфактометрии.

Из 14 пациентов 1-й группы, по данным ольфактометрии, 3 (22%) пациента предъявляли жалобы на искажение запахов в спектре неприятных запахов, 2 (14%) — на снижение восприятия запахов, 9 (64%) — на полное отсутствие восприятия запахов. Помимо снижения обоняния у 14 (54%) из 26 пациентов 2-й группы отмечались жалобы и на искажение восприятия запахов, преимущественно в запах серы или тухлых яиц.

Доли испытуемых, которые правильно распознали одоранты в соответствии со степенью нарушения обоняния, представлены на рис. 2. За исключением запахов «Апельсин», «Банан», «Лимон», «Кофе», все остальные пункты показали значительные различия. Обращает на себя внимание низкая идентификация запахов, лежащих в спектре свежих, резких, неприятных, раздражающих, у пациентов 2-й группы по сравнению со сладкими и приятными или нейтральными (U-критерий Манна—Уитни 5,5, критическое значение при заданной численности сравниваемых групп составляет 10, 5,5≤10, различия уровня признака в сравниваемых группах одорантов статистически значимы, p<0,05).

Рис. 2. Идентификация 15 одорантов в зависимости от степени нарушения обоняния.

Результаты заполнения шкалы HADS пациентами 1-й группы: у 5 (36%) выявлена субклинически выраженная тревога (8,6±0,89, µ=0,45), у 9 (64%) — клинически выраженная тревога (15,11±2,93, µ=1,04), у 6 (43%) — субклинически выраженная депрессия (8,67±0,52, µ=0,23), у 6 (43%) — сочетание тревоги и депрессии.

Результаты заполнения шкалы HADS пациентами 2-й группы: у 11 (42%) — тревога не выявлена, у 12 (46%) — субклинически выраженная тревога (8,5±0,8, µ=0,24), у 3 (12%) — клинически выраженная тревога (14,67±1,53, µ=1,08), у 7 (27%) — субклинически выраженная депрессия (8,57±0,79, µ=0,32), у 5 (19%) — сочетание тревоги и депрессии.

Таким образом, у пациентов, предъявляющих жалобы на нарушение обоняния при нормосмии, по данным ольфактометрии, нарушения тревожно-депрессивного спектра встречаются статистически значимо чаще (критерий Стьюдента 2,262, α=0,05) и соответствуют большей степени выраженности, чем у пациентов со статистически значимым нарушением обоняния.

Обсуждение

В отличие от большинства работ, посвященных ольфакторным нарушениям после COVID-19, в которых проводилось изучение системы обонятельного нерва, для полноты оценки обонятельной функции в данное исследование дополнительно включены «тригеминальные» одоранты. При этом учтено, что обонятельная система обеспечивает качественное восприятие запахов, а тройничная система передает такие ощущения, как прикосновение, давление, жжение, покалывание, а также резкость запахов.

Анализ результатов ольфактометрии у пациентов с жалобами на отсутствие обоняния после COVID-19 выявил две закономерности: высокую частоту функциональной аносмии/гипосмии (то есть нормосмию при наличии жалоб на отсутствие обоняния) и значимо низкую идентификацию запахов, лежащих в спектре свежих, резких, неприятных, раздражающих запахов (то есть распознаваемых преимущественно тригеминальной системой). Ольфактометрическая нормограмма при наличии жалоб на снижение обоняния в совокупности с высоким уровнем нарушений тревожно-депрессивного спектра у данной категории пациентов свидетельствует о необходимости рекомендации психотерапевтической коррекции. Поэтому важно помнить, что обонятельные нарушения могут носить функциональный характер, а лечение может быть в компетенции психологов, психотерапевтов и психиатров. Однако следует учитывать, что наличие паросмии, фантосмии, какосмии само по себе может приводить к высокому уровню тревоги и/или депрессии ввиду значительного отрицательного влияния на качество жизни.

Изменения «тригеминального» восприятия запахов, обнаруженные в нашей работе, могут быть связаны как с повреждением рецепторного поля слизистой оболочки носа после болезни, что согласуется с выдвигаемой в некоторых источниках литературы гипотезой о возможном прямом повреждении обонятельного эпителия вирусом [16], так и с влиянием SARS-CoV-2 на центральную нервную систему. И если большинство авторов рассматривают обонятельный эпителий в качестве вирусной мишени, то выявляемые нами изменения в тригеминальной системе могут быть объяснены альтернативной гипотезой, по которой точкой входа для коронавируса служит тройничный нерв [17, 18]. В подтверждение этому можно привести данные J. Meinhardt и соавт., согласно которым плотность вирусной РНК в обонятельной луковице сравнима с плотностью вирусной РНК в тройничном ганглии [19]. Воспалительные реакции, вызванные SARS-CoV-2, сопровождаются повышением уровня цитокинов в слизистой оболочке носа и могут индуцировать каскад ноцицептивных процессов в системе тройничного нерва, что способствует массивному высвобождению кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) из его афферентных окончаний [20—22]. Существует функциональная связь между обонятельной и тройничной системами, которая приводит к повышению активации тригеминальной системы у пациентов с приобретенной аносмией [23]. Частично это взаимодействие может происходить в слизистой оболочке носа; показано, что CGRP, высвобождаемый активированными волокнами тройничного нерва, ингибирует реакцию обонятельных рецепторов на обонятельные стимулы [24]. Кроме того, из экспериментов с индикаторами на грызунах известно, что тригеминальные афференты, иннервирующие слизистую оболочку носа и проходящие через решетчатый нерв, образуют коллатерали с обонятельной луковицей [25]. Имеются доказательства того, что эти окончания тройничного нерва оказывают ингибирующее воздействие на нейротрансмиссию в обонятельной луковице опять же посредством высвобождения CGRP [26]. Таким образом, интенсивная активация афферентов тройничного нерва, поврежденных SARS-CoV-2, может способствовать развитию аносмии.

Следующим важным феноменом последствий коронавирусной инфекции, который наблюдался в нашей работе, было искажение обоняния (паросмия) в сероводородный спектр. Мы предполагаем, что данный тип изменения восприятия запахов также может быть связан с патологическим возбуждением в системе тройничного нерва. По данным литературы, тригеминальная активация приводит к высвобождению CGRP из ноцицептивных окончаний не только в слизистой оболочке носа, но, что важно, и в твердой мозговой оболочке, вызывая усиление менингеального кровотока [27]. Если афферентные окончания слизистой оболочки тройничного нерва, проходящие через твердую мозговую оболочку, интенсивно активируются, развивающийся каскад воспалительных реакций с повышенным высвобождением нейропептидов распространяется и на твердую мозговую оболочку, вторично активируя менингеальные ноцицепторы, чем объясняют развивающуюся при COVID-19 головную боль [28, 29]. Теоретически эти же механизмы могли приводить к патологической активации тех зон коры, которые рассматриваются как перекрестные в обработке запахов, поступающих по тригеминальному и обонятельному путям, вызывая паросмию [30—35]. Второй возможный механизм обсуждался выше — это, с учетом искажения восприятия запахов в спектр неприятных, повреждение именно тригеминального рецепторного поля слизистой оболочки носа, то есть зоны ответственности «тройничного представительства». Если принять во внимание эти предположения, возникает новый рычаг терапевтического воздействия на паросмию в виде использования препаратов для подавления патологической активности тройничного нерва, например карбамазепина. Однако эта теория должна быть проверена в дальнейших исследованиях.

Следует отметить, что наша работа имеет некоторые ограничения. Первое из них заключается в том, что она основана исключительно на клинических данных и не подтверждена лабораторными, молекулярно-генетическими, микроскопическими исследованиями. Второе: набор для идентификации запахов не позволяет достоверно оценить наличие гипосмии у пациента (ввиду того что подаваемые стимулы являются надпороговыми) для доказательства функционального характера обонятельных нарушений. Исходя из этого, необходимо было использовать либо набор, обеспечивающий комплексную оценку всех характеристик обонятельной системы (по типу Sniffin Sticks), либо тестовую систему для определения обонятельных порогов, которыми на момент проведения работы мы не располагали. И наконец, третье: используемая нами для выявления расстройства тревожно-депрессивного спектра госпитальная шкала тревоги и депрессии является скрининговой и из-за простоты понимания не позволяет исключить сознательное искажение пациентом результатов ее заполнения.

Заключение

У пациентов с жалобами на нарушение обоняния после перенесенной инфекции COVID-19 следует учитывать следующие важные факторы. Во-первых, возможный функциональный характер аносмии/гипосмии, что означает необходимость направления к специалистам психотерапевтического профиля. Во-вторых, возможное попадание обонятельных нарушений в «тригеминальный» спектр. Именно поэтому необходимо дальнейшее наблюдение и более глубокое обследование обонятельной функции у пациентов с ольфакторными жалобами после COVID-19 для оценки потенциального влияния вируса на систему обоняния в долгосрочной перспективе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.