Известно, что поиск путей оптимизации восстановительного лечения больных хроническим пиелонефритом (ХП) на санаторно-курортном этапе ведется многими учеными [1—4]. Использование теплолечения, в частности пелоидотерапии, в лечебно-реабилитационных программах регламентировано стандартами санаторно-курортной помощи [5] и клиническими рекомендациями [6]. Однако ни в научной, ни в методической литературе не отражены концептуальные положения, касающиеся влияния пелоидотерапии на основные звенья прогрессирования ХП — пролиферацию и фиброз. Например, многочисленные современные исследования, посвященные изучению динамики белково-углеводных компонентов сыворотки крови (мукопротеиды, мукополисахариды, серомукоид, глюкозамины, фракции гликопротеинов и др.), отражающей реакцию соединительной ткани на грязелечение, были проведены у больных с патологиями опорно-двигательного аппарата, органов дыхания, хроническими воспалительными процессами половой сферы, кожи и т. д., но, к сожалению, практически отсутствуют у пациентов нефрологического профиля.

Прогрессирование тубулоинтерстициального фиброза, являющегося патоморфологической основой прогрессирования почечной недостаточности, остается актуальной проблемой клинической и фундаментальной нефрологии, поскольку определяет тяжесть и прогноз хронической болезни почек (ХБП), в том числе Х.П. Основу развития тубулоинтерстициального фиброза составляет накопление компонентов межклеточного матрикса в интерстиции почек, что возможно при усилении их синтеза и/или торможении распада. Пусковым механизмом патологических изменений со стороны тубулоинтерстиция является развитие бактериального воспаления с возможным стадийным переходом в абактериальный процесс, потенцированное нарушениями уродинамики, дисметаболическими расстройствами, длительным приемом лекарственных препаратов и другими факторами, приводящими к деструкции паренхимы почек, нарушению целостности базальных мембран канальцев и высвобождению цитокинов, факторов роста и других медиаторов воспаления, пролиферации и фиброза. При Х.П. за счет воздействия профиброгенных факторов происходит стимуляция фибропластических процессов, интенсивность которых зависит от длительности и частоты обострений заболевания. Каждое из обострений приводит к расширению зоны нефросклероза, структурную основу которого составляет соединительная ткань [7—9].

В интерстициальном внутритканевом пространстве между животными клетками находится сложное межклеточное вещество — экстрацеллюлярный матрикс. Основными компонентами межклеточного матрикса являются структурные белки коллаген и эластин, гликозаминогликаны, протеогликаны, а также неколлагеновые структурные адгезивные белки (фибронектин, ламинин, тенасцин, остеонектин и др.). Функцию наполнителя (основного вещества) межклеточного матрикса выполняют протеогликаны — высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5—10%) и гликозаминогликанов (90—95%). Они могут составлять до 30% сухой массы ткани. Благодаря полярной природе и сильному отрицательному заряду, протеогликаны связывают катионы и основную часть воды. Наиболее важными представителями адгезивных белков являются ламинин и фибронектин, способные связывать ряд других компонентов матрикса. Они обеспечивают фиксацию клеток в межклеточном матриксе за счет взаимодействия с мембранными рецепторами, коллагеном, фибрином и протеогликанами. Количественный состав белков матрикса зависит от динамического равновесия между синтезом и распадом макромолекул, сдвиг этого равновесия в ту или иную сторону влечет за собой морфологические и функциональные нарушения как на уровне клеток, так и на уровне ткани. В соединительной ткани на межклеточный матрикс приходится большой объем, именно он выполняет основные функции: обеспечивает механические контакты между клетками, составляет основу фильтрующих мембран, изолирует клетки и ткани друг от друга, формирует пути миграции клеток. При прогрессировании ХБП происходит значительное накопление межклеточного матрикса в соединительной ткани интерстиция почек (включая матриксные белки — коллаген, фибронектин, фибрин, протеогликаны) со склерозированием их ткани. Связываясь с мезангиоцитами и фибробластами, эти белки стимулируют их пролиферацию, что и ведет к накоплению межклеточного матрикса [10—14].

Основным структурным белком экстрацеллюлярного матрикса является коллаген. Он составляет от 25 до 33% общего количества белка в организме, 10% коллагеновых белков составляют строму внутренних органов, в том числе почек [12].

Нарушение катаболизма коллагена ведет к фиброзу органов и тканей. При замещении погибающих клеток соединительной тканью в интерстиции почек синтез коллагена заметно увеличивается: фибробласты мигрируют в поврежденный участок и начинают активно продуцировать основные компоненты межклеточного матрикса. В результате чего на месте воспалительного очага образуется соединительнотканный рубец. Коллаген относят к медленно обменивающимся белкам, период полураспада которых составляет недели или месяцы. Разрушение коллагеновых волокон осуществляется активными формами кислорода и/или гидролитически коллагеназой, которая в норме синтезируется клетками соединительной ткани, прежде всего фибробластами и макрофагами. Тканевая коллагеназа — металлозависимый фермент, содержащий Zn²⁺ в активном центре. Она перерезает тройную спираль коллагена между остатками глицина и лейцина. Образующиеся фрагменты коллагена растворимы в воде, при температуре тела они спонтанно денатурируются и становятся доступными для действия других протеолитических ферментов. Однако и сам коллаген после отщепления тормозит свою трансляцию по принципу отрицательной обратной связи [10].

Помимо этого, клетки канальцев под воздействием почечного повреждения проявляют способность к фенотипическим изменениям в процессе ремоделирования, так называемой эпителиально-мезенхимальной трансформации. Ряд экстрацеллюлярных матриксных белков (проколлагены I и III типов, фибронектин, ламинин) могут экспрессировать канальцевые эпителиоциты, имеющие фенотипическое сходство с фибробластами. Эпителиально-мезенхимальную трансформацию стимулируют биологически активные вещества — трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), эпителиальный фактор роста (EGF), интерлейкин (IL)-1, ангиотензин II, матриксная металлопротеиназа-2, продуцируемые активированными эпителиоцитами [15—17].

В работах сотрудников Медицинской академии им. С.И. Георгиевского исследованы уровни про- и противофиброгенных цитокинов у детей с ХП, находящихся на санаторно-курортной реабилитации в г. Евпатории. Несмотря на то что ранее по месту лечения всем детям на основании традиционно используемого обследования была верифицирована стойкая клинико-лабораторная ремиссия, у большинства из них были выявлены значимые отличия от референсных показателей в зависимости от клинической формы, длительности течения и частоты рецидивов. Так, у детей, болеющих более 5 лет и имеющих обострения ХП 2 раза в год и чаще, было отмечено значимое повышение уровней TGF-β1, фактора некроза опухоли-α (TNF-α), рецептора домена дискоидина 1 (DDR1), IL-12, IL-17 при достоверно низких показателях содержания EGF, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), IL-4, IL-10 как в сыворотке крови, так и в моче, что авторы предлагают использовать для прогнозирования длительности и интенсивности реабилитационных мероприятий на санаторно-курортном этапе [18, 19].

Кроме цитокинов, значимую роль в регуляции синтеза коллагена играют гормоны. Глюкокортикоиды тормозят синтез коллагена путем снижения уровня матричной РНК проколлагена и ингибирования активности ферментов пролил- и лизилгидроксилазы. Недостаточное гидроксилирование остатков пролина и лизина повышает чувствительность коллагена к действию коллагеназы и неспецифических протеаз [10].

Глюкокортикоиды также уменьшают синтез коллагена, например за счет ингибирования экспрессии генов, участвующих в реализации сигналов TGF-β1, тем самым угнетая синтез коллагена I типа [20]. Данный факт неоднократно был использован в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях последних лет [21, 22] с применением глюкокортикоидов в целях предотвращения или торможения процесса склерозирования паренхимы почек вследствие хронического или острого микробно-воспалительного процессов в тубулоинтерстиции. Также предполагается, что под влиянием глюкокортикоидов происходит активация ферментного катаболизма коллагена [23].

На синтез коллагена также оказывают влияние половые гормоны, рецепторы к которым обнаружены не только в строме половых органов, но и в фибробластах других органов и тканей, в частности почек.

Стимулирует синтез коллагена и протеогликанов, а также пролиферацию фибробластов и аскорбиновая кислота.

Продукты перекисного окисления липидов приводят к чрезмерному образованию коллагена посредством процесса радикальной сополимеризации [24, 25].

Значимая роль в физиологии и патологии соединительной ткани принадлежит генетическим факторам, приводящим к нарушению регуляции экспрессии отдельных генов или процессов фиброгенеза в целом [26].

В настоящее время ведется активный поиск возможностей предотвратить, а в случае имеющегося фиброзирования паренхимы почек — приостановить патологический процесс в целях первичной и вторичной профилактики хронической почечной недостаточности. Для этого используется широкий спектр фармакотерапии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, а также активно изучаются препараты, способные блокировать профибротический эффект некоторых IL и факторов роста, разрабатываются пролонгированные схемы противорецидивной терапии и высокотехнологичные реконструктивные операции на органах мочевой системы. Но, к сожалению, остаются малоприменимыми в данном направлении естественные и преформированные физические факторы.

Несмотря на то что накоплено большое количество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих об эффективности грязелечения при различной патологии у взрослых и детей, в том числе и при ХП, остается малоизученным нефропротективный потенциал пелоидов, обладающих выраженными теплофизическими свойствами, уникальным органическим, минеральным составом, богатым содержанием биологически активных соединений.

Среди пелоидов, отличающихся выраженным терапевтическим потенциалом, заметное место занимают сульфидные иловые грязи приморского типа евпаторийского и сакского курортов, характеризующиеся наиболее высоким содержанием сульфидов и сульфатов (0,21 и 5,85 г соответственно в 100 г грязи) и степенью минерализации грязевого раствора (железо общее 1,41 г, железо закисное 0,66 г, железо окисное 0,75 г, сероводород общий 0,25 г, сера элементарная 0,06 г). В них обнаружено более 13 активных в биологическом отношении микроэлементов, а также выявлены разнообразные органические субстраты [27].

В результате многочисленных исследований доказано, что по содержанию органических веществ и ряда микроэлементов, газообразных сульфидов, аминокислот, гуминовых и жирных кислот, витаминов, pH-среды сакские пелоиды и рапа значительно превосходят зарубежные аналоги [28]. Придавая определенное значение химическому составу грязи, многие авторы считают, что содержащиеся в ней вещества (микроэлементы, липиды, углеводы, нафтеновые кислоты, эстрогены и т. д.) проникают через кожу и, оказывая биостимулирующее действие на организм, изменяют скорость биохимических процессов в тканях. Грязевые аппликации раздражают рецепторы, улучшают почечный кровоток, повышают диурез, оказывают противовоспалительное и противоаллергическое действия, обладая противоотечным, репаративно-регенераторным, метаболическим, трофическим, иммуномодулирующим, дефиброзирующим, бактерицидным, биостимулирующим, коагулирующим и кератолитическим эффектами [29, 30].

Физиологическая эффективность пелоидотерапии обусловлена воздействием температурного, химического и механического факторов. Температурный фактор, обусловленный выраженной теплоемкостью, низкими теплопроводностью и конвекционной способностью грязи, повышает метаболизм тканей, усиливает микроциркуляцию и транскапиллярный обмен, способствует трансэпидермальной резорбции биологически активных компонентов пелоидов, создающих своеобразный покров, являющийся источником длительного химического влияния на организм больного.

В работах О.Ю. Верба высказана гипотеза, что запуск системного ответа на пелоидотерапию, проявляющегося в изменении метаболизма межклеточного матрикса и коллагена соединительной ткани, связан с функцией кератиноцитов, первыми вступающих в контакт с пелоидами [31]. Они продуцируют различные хемокины, способные привлечь в кожу Т-лимфоциты, клетки Лангерганса, участвующие в регуляции процессов взаимодействия между дерматосульфатом, протеогликанами и фибробластами. В регуляции экспрессии генов, участвующих в регуляции синтеза коллагена I и III типов, важная роль принадлежит металлопротеиназам, активность которых также определяется фибробластами кожи. В совокупности все действующие факторы пелоидов, согласно нейрорефлекторной теории, приводят к каскаду нейрорефлекторных и нейрогуморальных реакций и через них воздействуют на органы и ткани в соответствии с тропностью и рефлекторными связями [32].

Пусковым механизмом и наиболее сильным повреждающим фактором при ХП является микробно-воспалительный процесс. По мнению А.Ф. Лещинского и З.И. Зуза, при хроническом воспалении преобладает влияние химического фактора лечебной грязи, эффект которого обусловлен длительностью процедуры и не зависит от ее температуры [33].

Противовоспалительный эффект природных пелоидов во многом связан с выраженной ферментативной активностью, определенной их органическим составом — содержанием различных микроорганизмов, актиномицетов, грибов, обусловливающим бактерицидные, коллоидные и антиоксидантные свойства. Среди ферментов, вырабатываемых микроорганизмами лечебных грязей, наиболее изученными являются пероксидаза, каталаза и протеаза. В работах, проведенных в Одесском национальном университете им. И.И. Мечникова, определялась сравнительная ферментативная активность пелоидов Сакского лимана. Так, например, активность пероксидазы сакских пелоидов составляет 8,3 мкмоль/мин·г, что выше активности пероксидазы пелоидов Куяльницкого лимана и Мертвого моря. Активность каталазы пелоидов Сакского озера превышала в 1,8—1,9 раза активность каталазы пелоидов Куяльницкого лимана. Менее выражена, но присутствует активность и фермента протеазы, который участвует в процессах обмена белков, расщепляя их до свободных аминокислот [34].

Проявлением адаптогенной природы пелоидотерапии является нормализующее влияние на процессы фиброгенеза, выражающееся деструкцией межуточного вещества соединительной ткани, находящейся в прямой корреляционной зависимости с активностью реакций перекисного окисления липидов [35]. Противовоспалительный эффект пелоидов, связанный с их антиоксидантной активностью, также сопряжен со свойствами липотропных веществ (каротиноиды, ретиноиды), входящих в их состав и обладающих способностью тормозить интенсивность хемилюминесценции нейтрофилов крови [36], регулировать физико-химические свойства биологических мембран и улучшать микроциркуляцию путем ингибиции нитратредуктазы. Содержание каротиноидов в 100 г лечебной грязи Сакского озера составляет 423,6 мкг, ретиноидов — 0,034 мкг [27].

В зависимости от стадии воспалительного процесса пелоиды оказывают патогенетическое либо саногенетическое воздействие. В противовоспалительном эффекте пелоидов значительное место занимает их влияние на пролиферативные соединительнотканные реакции. Изучение реакции соединительной ткани на пелоидотерапию по показателям, характеризующим ее проницаемость, выявило, что в острой фазе воспаления грязелечение стимулирует фибропластическую реакцию (склерозирование), а в хронической фазе — макрофагальную (за счет рассасывания коллагена без перехода в склероз) [37]. В экспериментальных исследованиях было доказано уменьшение образования соединительной ткани под воздействием пелоидотерапии при хроническом воспалении. У животных, получавших курс пелоидотерапии, почти на 40% снижена масса образующейся в ответ на имплантацию чужеродного тела соединительной ткани [33]. Возможно, в процессе пелоидотерапии в организме больных происходит ускорение биологического оборота коллагена при одновременном усилении процессов биосинтеза и биодеградации при общей катаболической направленности и, как следствие, восстановление равновесия между его биосинтезом и распадом на фоне проведенного лечения. С одной стороны, под влиянием пелоидов происходит усиление репродуктивной способности, дифференцировки и созревания фибробластов, производящих коллаген и эластин, а также другие вещества межклеточного матрикса, а с другой — на фоне грязелечения в фибробластах отмечаются увеличение содержания рибонуклеопротеидов, умеренная активность окислительно-восстановительных ферментов и кислой фосфатазы, активизируются их дифференцировка и созревание фиброкластов. Это зрелые фибробласты, обладающие фиброкластической активностью — способностью поглощать и переваривать межклеточный матрикс посредством внутриклеточного коллагенолиза. Одновременно происходит угнетение коллагенпродуцирующей способности фибробластов за счет подавления полимеризации коллагеновых волокон, усиления агрегации гликозаминогликанов, муко- и гликопротеидов с последующим угнетением продукции волокон соединительной ткани и регрессии склеротических очагов.

Дефиброзирующий эффект лечебных грязей возможен не только за счет потенцирования внутриклеточного коллагенолиза посредством фиброклазии, но и внеклеточно, вследствие увеличения выброса коллагенолитических ферментов макрофагами, полинуклеарами, тучными клетками. В склерозированных рубцах лечебные грязи разрушают протеогликановые комплексы и вызывают дезагрегацию гликозаминогликанов. Высвобождающиеся из связи с ними коллагеновые волокна резорбируются коллагеназой и другими протеиназами активированных грязями макрофагов [38—40]. В результате распада коллагена в крови и моче появляется свободный гидроксипролин. Бόльшая часть этой аминокислоты катаболизируется под действием фермента гидроксипролиноксидазы, а часть ее выводится с мочой, поэтому гидроксипролин является маркерной аминокислотой, по которой судят о скорости распада коллагена.

Еще одним механизмом влияния пелоидотерапии на обмен соединительной ткани является активация системы гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Пелоиды посредством повышения адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы и усиления секреции адреналина оказывают влияние на функцию передней доли гипофиза и повышают выделение адренокортикотропного гормона, который стимулирует кору надпочечников. Выявлено, что в рамках формирования адаптивной реакции организма гормоны гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем являются основным фактором, потенцирующим переход регуляторных и гомеостатических систем на новый уровень функционирования, который в условиях пелоидотерапии проявляется фазовыми адаптивными изменениями метаболизма межклеточного матрикса соединительной ткани. В период бальнеологической реакции на фоне повышения уровня кортизола в крови отмечаются увеличение содержания сульфатированных гликозаминогликанов и снижение уроновых кислот в моче, что свидетельствует об активации обменных процессов в основном веществе соединительной ткани в ответ на системное влияние иловых сульфидных пелоидов [41]. Аппликации лечебной грязи на поясницу в зоне проекции почек оказывают непосредственное активизирующее воздействие на функции коры надпочечников, что дополнительно обеспечивает усиление защитных реакций и повышение резистентности организма к неблагоприятным факторам [42].

Также установлено, что гуминовые кислоты, содержащиеся в пелоидах, обладают кортизоноподобным действием. Они же вызывают торможение гиалуронидазы, входящей в состав соединительной ткани, и таким образом купируют у больных процессы воспаления [39].

Еще один механизм саногенного воздействия пелоидотерапии связан с распадом макроэргических соединений, возникающим в процессе грязелечения и приводящим к потенцированию окислительного фосфорилирования и активации аденозинтрифосфатазы, вследствие чего происходит активация биоэнергетических процессов. При пелоидотерапии значимо повышается уровень анаболических процессов за счет активного образования сахара из гликогена, распада триглицеридов, аминокислот из белков. Также повышается содержание ряда ферментов клеточного дыхания — цитохромоксидазы, сукцинатдегидрогеназы, муколитических и протеолитических ферментов, липопротеиназы, трансаминазы, дегидрогеназы, щелочной фосфатазы. Восстанавливаются энергозатраты на воспаление, а за счет привлечения дополнительных энергетических возможностей, улучшения ферментативных реакций и микроциркуляции осуществляется процесс санации воспалительного очага и уменьшается образование соединительной ткани в его пределах [43].

Не менее весомый вклад, а вероятно, и наиболее значимый в дефиброзирующее действие пелоидотерапии вносит ее модулирующее влияние на иммунный статус организма больного, происходящее в условиях оптимального функционирования системы регуляции. Многочисленными исследованиями было доказано повышение исходно сниженного содержания и восстановление функциональной активности Т-лимфоцитов, уменьшение количества В-лимфоцитов, ограничение аутоиммунных и иммунопатологических реакций, снижение уровней провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов классов М и G, увеличение содержания иммуноглобулина класса, А [2, 39, 44—46].

Терапия с использованием пелоидов Сакского озера способствовала восстановлению иммунорегуляторных процессов по Th1- и Th2-типам, нормализации уровней IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-8 и TNF-α [47], а также статистически значимому снижению системного уровня TGF-β1 [48].

Очевидно, первостепенными задачами санаторно-курортной терапии при ХП являются не только ликвидация микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевых путях, восстановление уродинамики, нормализация обменных нарушений и функционального состояния почек, но и стимуляция регенераторных процессов и предупреждение процессов склерозирования [1]. В современной научной литературе последнего десятилетия имеется неоправданно мало данных о применении пелоидотерапии у пациентов с ХБП, в частности с ХП [2—4], причем они практически отсутствуют в педиатрической реабилитологии.

Таким образом, пелоидотерапия обладает выраженным нефропротекторным потенциалом, обусловленным влиянием на процессы фиброгенеза в тубулоинтерстиции непосредственно или опосредованно вследствие воздействия на антиоксидантный статус, иммунитет, гормональную регуляцию, метаболические процессы. Вышеуказанное диктует аргументированную целесообразность проведения экспериментальных и клинических исследований, позволяющих определить влияние пелоидотерапии на структуру соединительной ткани почек и обмен веществ в ней; динамику маркеров воспаления, пролиферации и фиброза; гормональный статус пациентов, страдающих ХБП, в частности ХП, на современном методологическом уровне и в соответствии с требованиями доказательной медицины. Это позволит индивидуализировать схемы пелоидотерапии в зависимости от клинической формы и длительности ХП, частоты возникновения и характера течения рецидивов, функционального состояния, исходной иммунологической реактивности и гормонального статуса пациентов, что, безусловно, повысит как эффективность, так и безопасность грязелечения, внесет весомый вклад в профилактику фиброзирования паренхимы почек и развития почечной недостаточности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Сбор и обработка материалов, статистика, анализ полученных данных, написание текста: Е.С.

Концепция и дизайн исследования: Н.К.

Обработка и коррекция текста и рисунков, оформление библиографии, перевод резюме: А.Г.

Подбор источников литературы: Е.К.