Когнитивные и двигательные расстройства вносят наибольший вклад в нарушение повседневного функционирования и снижение качества жизни у лиц, перенесших церебральный инсульт (ЦИ) [1, 2]. По данным R. Munthe-Kaas и соавт. [3], в зависимости от метода определения когнитивных нарушений (КН) распространенность умеренных когнитивных расстройств (УКР) и деменции через 3 мес после ЦИ варьирует от 14 до 29% и от 11 до 42% соответственно. По данным 5-летнего наблюдения за больными после ЦИ, частота выраженных КН через 1 год составила 23,2%, через 3 года — 29,5%, через 5 лет — 34,5% [4].
Внедрение реперфузионных технологий при ишемическом инсульте (ИИ) способствовало увеличению числа пациентов, имеющих благоприятный прогноз и нуждающихся в реабилитации [5]. Однако развитие постинсультных когнитивных нарушений (ПИКН) влияет на реабилитационный исход, замедляя восстановление нарушенных функций и увеличивая длительность госпитализации [6, 7].
В последние годы в клиническую практику активно внедряются новые направления реабилитации, основанные на биологически-обратной связи (БОС), виртуальной реальности (ВР) и других информационно-коммуникативных технологиях. Так, C. Demolder и соавт. [8] отмечают, что разработка таких технологий и технических средств к ним значительно расширила сферу и возможности применения этих реабилитационных устройств. Одним из направлений является технология сочетания сенсорных (реабилитационных) перчаток (СП) с ВР [9—11].
Наряду с новыми технологиями реабилитации возрастающее внимание уделяется поиску и изучению нейровизуализационных, нейрофизиологических, лабораторных и иных маркеров восстановления нарушенных функций вследствие острых и хронических поражений нервной системы [12]. В качестве одного из нейрофизиологических маркеров рассматриваются когнитивные вызванные потенциалы (КВП) P300 [13]. В 2021 г. было опубликовано исследование [14], включавшее 65 пациентов (возраст 50,7±9,5 года) без и с ПИКН после транзиторной ишемической атаки (ТИА) (n=19) или малого инсульта (n=46). Всем пациентам проводили нейропсихологическое тестирование и исследование КВП на 7±3 дня после развития острого сосудистого события. По итогам исследования было установлено, что увеличение латентности P300 может являться маркером ПИКН у пациентов с ТИА/малым инсультом. Аналогичные результаты были получены при обследовании 20 пациентов с УКР или легкой деменцией в подостром периоде ИИ [15].
В отдельных работах отмечается возможность использования КВП P300 в качестве прогностического показателя восстановления ПИКН. Так, S. De Salvo и соавт. [16] при изучении в подостром периоде ИИ КВП P300 до и после визуальной стимуляции индивидуальными изображениями 3 раза в неделю в течение 3 мес отметили достоверное улучшение показателей P300 и нейропсихологических тестов по сравнению с исходными значениями, а также связь между нейропсихологическими показателями и КВП. Это позволило сделать вывод, что компонент P300 может быть прогностическим маркером когнитивного восстановления в подостром периоде ИИ.
Другим направлением является изучение роли нейротрофических факторов в прогнозировании динамики неврологических нарушений при заболеваниях ЦНС. Одним из таких биомаркеров является нейротрофический фактор головного мозга (ГМ) — BDNF [17, 18].
BDNF экспрессируется в разных отделах ГМ, способствуя росту и дифференцировке новых нейронов и синапсов, стимулируя регенерацию и восстановление поврежденных аксонов и дендритов. По данным A. Klein и соавт. [19], имеется тесная связь между содержанием BDNF в крови и ГМ. BDNF и тесно связанной с ним серотонинергической 5-HT системе ГМ отводится важная роль в регуляции нейрогенеза [20]. Снижение содержания BDNF ассоциировано с развитием различных нейродегенеративных заболеваний [7, 21]. Увеличение содержания BDNF, в том числе вследствие медикаментозного лечения, в раннем реабилитационном периоде ЦИ ассоциировано с лучшим восстановлением [22, 23]. Аэробная двигательная нагрузка является одним из ведущих факторов увеличения экспрессии BDNF [24]. Предполагается, что активно-зависимое высвобождение BDNF в процессе двигательной реабилитации играет ключевую роль в восстановлении неврологических нарушений [25]. Согласно результатам экспериментальных исследований, повышение содержания BDNF в ответ на развитие инсульта активирует синаптическую пластичность и улучшает зрительную память и другие когнитивные функции [26].
Меньше известно об изменениях уровня BDNF при проведении реабилитации только с ВР и БОС. Так, C. Huang и соавт. [27] отмечают, что после курса реабилитации с ВР (16 занятий по 60 мин 2—3 раза в неделю) отмечалось достоверное повышение содержания BDNF в сыворотке. В исследовании E. Koroleva и соавт. [28] также показано повышение уровня BDNF при реабилитации с дополненной реальностью.
Цель исследования — изучить влияние реабилитации с СП и ВР на динамику BDNF и КВП P300 в раннем восстановительном периоде ИИ полушарной локализации.
Материал и методы
На базе филиала 7 ГАУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины» проведено одноцентровое рандомизированное исследование. Дизайн исследования представлен на рисунке.
Дизайн исследования.
ОГ — основная группа, КГ — контрольная группа, ЛФК — лечебная физкультура.
Потенциальные участники направлялись поликлиниками Москвы и отбирались согласно критериям включения в исследование.
Критерии включения: первый ИИ полушарной локализации, ранний восстановительный период (1—6 мес), возраст 45—75 лет, отсутствие речевых нарушений, парез верхней конечности 3—4 балла, спастичность верхней конечности ≤2 баллов по модифицированной шкале Эшворта (mAS), сохранность глубокой чувствительности, сохранность когнитивных функций (Монреальская шкала оценки когнитивных функций, MoCA ≥21 балл, Краткая шкала оценки психического статуса, MMSE ≥23), отсутствие значимой тревоги и депрессии (<11 баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, HADS), добровольное информированное согласие.
В исследование были включены 90 пациентов (возраст 58,0±9,7 года; давность ИИ 3,8±1,6 мес), которые были рандомизированы в основную (ОГ) и контрольную (КГ) группы. Обе группы были сопоставимы между собой по демографическим и клиническим характеристикам (табл. 1).
Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов двух групп
| Показатель | ОГ (n=46) | КГ (n=44) |
| Пол, n (%) | ||
| женщины | 22 (48,2) | 24 (54,5) |
| мужчины | 24 (51,8) | 20 (45,5) |
| Возраст, годы | 61,3±3,7 | 56,6±4,8 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 38 (83) | 39 (89) |
| Инфаркт миокарда, n (%) | 9 (20) | 6 (14) |
| Фибрилляция предсердий, n (%) | 8 (17) | 10 (23) |
| Сахарный диабет, n (%) | 14 (30) | 11 (25) |
| Индекс массы тела >25 кг/м2, n (%) | 21 (47) | 18 (41) |
| Давность инсульта, мес | 3,7±1,4 | 3,9±1,8 |
| Локализация ИИ, n (%) | ||
| правое полушарие | 26 (56,5) | 26 (59,1) |
| левое полушарие | 20 (43,5) | 18 (40,9) |
| Мышечная сила в верхней конечности, баллы | ||
| проксимально | 4,3±0,4 | 4,2±0,5 |
| дистально | 4,2±0,3 | 4,2±0,4 |
| Мышечная сила в нижней конечности, баллы | ||
| проксимально | 3,9±0,2 | 4,0±0,3 |
| дистально | 3,8±0,4 | 3,9±0,4 |
| HADS, баллы | ||
| тревога | 5,7±1,8 | 5,5±1,2 |
| депрессия | 3,9±1,7 | 4,3±1,3 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего арифметического и ошибки среднего арифметического (M±m); абсолютных значений (n) и процентного соотношения величин (%).
Всем пациентам проводилось базовое лечение в соответствии со Стандартами оказания медицинской помощи. В ОГ при проведении реабилитации (см. рисунок) использовали СП с ВР и программами для ЭВМ: «Эрготренинг в виртуальной среде VR Home» (Свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ №2023611644) и «Эрготренинг в виртуальной среде VR Kitchen» (Свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ №2022685352). Технология СП включает распознавание всех вариантов движений в локтевом и лучезапястном суставах, а также сгибания и разгибания пальцев во всех суставах. В процессе реабилитации с СП и ВР имеется возможность коррекции сложности задания в соответствии с возможностями пациента.
В КГ проводились индивидуальные занятия лечебной физкультурой (ЛФК), направленные на восстановление активных движений в мышцах — сгибателях и разгибателях пальцев и запястья, пронаторах и супинаторах предплечья паретичной конечности в режиме нарастания темпа и интенсивности упражнений (см. рисунок).
Оценку неврологического статуса, состояния когнитивных функций, нейрофизиологическое и лабораторное обследование проводили при включении и при завершении курса реабилитации.
Нейропсихологическое обследование проводили с помощью шкал MMSE и MoCA, теста 10 слов по Лурия и теста Векслера (Wechsler Adult Intelligence Scale IV).
Оценка эмоционального статуса проводилась с помощью шкалы HADS для отбора пациентов без значимых тревожно-депрессивных расстройств.
Исследование КВП P300 проводили на приборе SkyBox («Нейрософт», Россия). Регистрация КВП осуществлялась в соответствии с рекомендациями В.В. Гнездицкого [29]. Оценивали амплитуду и латентность компонента P300 при включении и по окончании реабилитации. Стимуляция проводилась бинаурально с использованием режима случайно возникающего события (odd-ball paradigm). Использовали слуховые стимулы в виде щелчков с частотой подачи незначимых стимулов 1000 Гц и вероятностью 70—80%, значимых — 2000 Гц и вероятностью 20—30%. Эпоха анализа составляла 750—1000 мс. Частотная полоса 0,5—30 Гц. Амплитуда P300 вычислялась как межпиковая амплитуда N2P3, а латентный период P300 — как латентный период пика P3.
Концентрацию BDNF в сыворотке крови определяли при включении и при завершении исследования методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием набора SEA011Hu («Cloud-Clone», США). Забор крови с учетом суточного ритма BDNF [30] проводили в 8.00—8.30. Полученные образцы оставляли при комнатной температуре в течение 2 ч и затем центрифугировали в течение 20 мин при 1000 об/мин. Сыворотку крови до исследования хранили при t –80 °C. Полученные данные сравнивали с референсными значениями, установленными лабораторией.
Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ГАУЗ МНПЦ МРВСМ ДЗМ (Протокол №3 от 18.02.21). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие для участия в исследовании.
Статистический анализ. Для статистического анализа использовали программы Statistica 7,0 и Microsoft Excel. Распределение данных оценивалось по критерию Шапиро—Уилка. Параметрические количественные данные были представлены средними значениями и ошибкой среднего арифметического (M±m). В зависимости от распределения сравнение средних в двух независимых выборках проводилось при помощи t-теста или U-критерия Манна—Уитни, в двух парных выборках — при помощи t-теста для зависимых выборок или критерия Уилкоксона. Корреляционная связь между показателями в зависимости от распределения определялась с помощью коэффициента Пирсона или Спирмена. Различия между бинарными признаками оценивали с использованием таблиц сопряженности с расчетом χ2, скорректированного по Йейтсу. Уровень статистической значимости — p<0,05.
Результаты
Исходно УКР или деменция легкой степени были выявлены у 31 (67,4%) пациента ОГ и 30 (68,2%) — КГ. Средний балл по шкалам MMSE и MoCA у этих пациентов отражен в табл. 2. В обеих группах отмечались затруднения концентрации внимания при выполнении тестов и быстрое истощение; снижение кратковременной (тест запоминания 10 слов по Лурия) и долговременной (эквивалентный показатель) памяти; ухудшение произвольного внимания, инертность восприятия, замедленность выполнения нейродинамических тестов (см. табл. 2).
Таблица 2. Динамика по тестам и шкалам оценки когнитивных функций до и после реабилитации
| Показатель | ОГ (n=31)# | p | КГ (n=30)# | p | ||
| до | после | до | после | |||
| MMSE, баллы | 24,6±0,9 | 26,9±1,0 | 0,093 | 24,1±1,2 | 26,6±1,0 | 0,12 |
| MoCA, баллы | 22,4±1,0 | 25,4±1,1 | 0,049* | 22,9±1,1 | 25,6±1,3 | 0,11 |
| Тест запоминания 10 слов, баллы | 6,23±0,76 | 8,26±0,67 | 0,052 | 6,21±0,73 | 7,98±0,71 | 0,091 |
| Тест Векслера, баллы | ||||||
| эквивалентный показатель памяти | 80,8±9,8 | 109,3±9,9 | 0,045* | 81,5±10,9 | 108,6±9,8 | 0,071 |
| Вербальные разделы | ||||||
| общая осведомленность | 13,3±2,6 | 16,4±2,4 | 0,71 | 15,4±2,7 | 16,3±2,3 | 0,85 |
| понимание | 11,9 ±1,9 | 17,1±1,7 | 0,046* | 12,2±1,6 | 16,7±1,6 | 0,051 |
| арифметический | 11,5±1,6 | 15,8±1,4 | 0,048* | 11,6±1,3 | 15,3±1,4 | 0,054 |
| нахождение сходства, баллы | 15,0±2,4 | 17,7±1,8 | 0,56 | 14,3±2,1 | 15,6±1,9 | 0,73 |
| повторение цифр | 11,1±1,7 | 15,7±1,5 | 0,049* | 10,2±2,1 | 14,7±1,8 | 0,10 |
| словарный | 12,8±2,1 | 16,2±2,2 | 0,21 | 12,7±1,3 | 15,4±1,6 | 0,24 |
| шифровка | 49,3±9,6 | 76,4±9,2 | 0,048* | 47,4±9,1 | 68,9±8,7 | 0,093 |
| Невербальные разделы | ||||||
| недостающие детали | 11,5±1,9 | 12,1±1,7 | 0,84 | 11,8±1,7 | 12,7±1,6 | 0,71 |
| кубики Кооса | 12,7±1,6 | 16,9±1,4 | 0,048* | 12,5±1,4 | 16,1±1,6 | 0,096 |
| последовательные картинки | 12,0±2,1 | 15,4±1,7 | 0,22 | 10,2±2,0 | 12,8±1,8 | 0,35 |
| сборка объекта | 11,8±2,2 | 15,2±1,8 | 0,21 | 11,3±1,9 | 15,4±1,8 | 0,13 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: # — представлены данные только пациентов с КН; * — статистически значимые различия.
После завершения реабилитации в ОГ достоверная положительная динамика наблюдалась по тестам MoCA и эквивалентному показателю памяти теста Векслера. Кроме того, улучшение выявлялось по отдельным разделам теста Векслера, что свидетельствовало об улучшении внимания, оперативной и конструктивной памяти и абстрактно-логического мышления (см. табл. 2). В КГ также прослеживалась положительная динамика по MMSE, MoCA, тесту Векслера, при этом по ряду показателей наблюдалась тенденция к статистически значимым различиям (см. табл. 2). Различия (дельта — D) между группами в степени улучшения по указанным в табл. 2 тестам не были достоверны (D ≤10,4%, p≥0,27).
У всех пациентов исходно выявлено снижение амплитуды P300 по сравнению с нормой. Изменений амплитуды P300 после завершения реабилитации в обеих группах не зарегистрировано (табл. 3). При включении в исследование показатели латентности P300 также находились в пределах нормативных значений. После реабилитации в обеих группах наблюдалось укорочение латентности P300, не достигавшее статистической значимости (см. табл. 3). Тем не менее в ОГ при сопоставлении результатов MMSE, MoCA, теста Векслера и теста 10 слов по Лурия с изменениями амплитуды P300 наблюдалась отрицательная связь (r≥ –0,35; p≤0,039). В КГ также была связь (r≥ –0,21; p≤0,062) между амплитудой P300 и указанными выше когнитивными тестами.
Таблица 3. Динамика амплитуды и латентности КВП P300, концентрации BDNF до и после реабилитации
| Показатель | ОГ (n=31)# | p | КГ (n=30)# | p | ||
| до | после | до | после | |||
| Амплитуда, мкВ | 6,2±2,0 | 6,3±1,9 | 0,99 | 6,1±1,9 | 6,2±1,8 | 0,98 |
| Латентный период, мс | 340,5±35,6 | 325,1±32,0 | 0,74 | 357,6±30,1 | 340,8±25,6 | 0,67 |
| Показатель | ОГ (n=46) | p | КГ (n=44) | p | ||
| до | после | до | после | |||
| BDNF, пкг/мл | 1250±250 | 2050±294 | 0,042* | 1280±243 | 1937±249 | 0,064 |
BDNF. Исследование BDNF выявило исходно низкое его содержание у всех пациентов. После завершения реабилитации содержание BDNF в обеих группах увеличилось, при этом в ОГ различия с исходными показателями стали достоверными, а в КГ определялась тенденция к достоверным различиям (см. табл. 3). При изучении различий в приросте (D) BDNF между группами были выявлены различия с тенденцией к достоверным: D17,9%, p=0,072. Не отмечено различий в исходном и конечном уровнях, а также в приросте BDNF у пациентов с и без КН.
В обеих группах выявлялась корреляционная связь между уровнем BDNF и MMSE, MoCA и эквивалентным показателем памяти теста Векслера: ОГ — r≥0,27; p≤0,039, КГ — r≥0,31; p≤0,061. Связь между уровнем BDNF и амплитудой/латентностью P300 КВП в обеих группах не прослеживалась.
Обсуждение
Использование маркеров для прогнозирования динамики неврологических нарушений имеет большое значение при планировании текущей и долгосрочной реабилитации, а также для создания ее индивидуального плана.
Нейрофизиологические маркеры. В качестве нейрофизиологического маркера был выбран КВП P300. В результате исследования показано снижение амплитуды P300 в обеих группах. Важно отметить, что амплитуда P300 в значительной степени связана с возрастом [31] и поэтому не может быть надежным показателем КН.
Согласно ранее выполненным исследованиям [14—16], удлинение латентности КВП P300 может служить одним из показателей КН и параметром оценки их восстановления в процессе реабилитации после ЦИ. Нами было установлено, что при включении в исследование латентность P300 была в пределах возрастной нормы и недостоверно укорачивалась после завершения реабилитации. В то же время, несмотря на отсутствие достоверных изменений латентности, была выявлена корреляция между ее укорочением и улучшением при тестировании по когнитивным шкалам.
Нейротрофические факторы. Нейротрофические факторы стимулируют процессы ремоделирования в периинфарктной зоне в восстановительном периоде ЦИ [32]. Стойкое низкое содержание сывороточного BDNF в остром и подостром периодах ИИ считается признаком неблагоприятного функционального восстановления. В нашем случае при включении в исследование (3,8±1,6 мес после ИИ) у всех пациентов регистрировался пониженный уровень BDNF. После завершения реабилитации в обеих группах отмечалось повышение уровня BDNF. В КГ это повышение было ожидаемым, так как основным фактором реабилитации в этой группе была аэробная физическая нагрузка [33, 34]. В ОГ реабилитация с СП и ВР также приводила к достоверному повышению уровня BDNF в сыворотке крови. При этом отмечалась тенденция к более значимому повышению BDNF в ОГ по сравнению с КГ (p=0,072). С учетом данных A. Klein и соавт. [19], можно предположить, что аналогичное повышение отмечалось и в ГМ. Полученные в исследовании результаты позволяют заключить, что реабилитация с использованием СП и ВР так же, как и ЛФК (аэробная физическая нагрузка), инициирует экспрессию BDNF и поддерживает его повышенную концентрацию.
Проведенное исследование имеет определенные ограничения. Результаты получены на небольшой выборке пациентов, что могло привести к неоднозначным статистическим выводам при прямых сравнениях. Вероятно, исследование на большей когорте пациентов позволит получить больше информации о возможности использования КВП P300 для оценки и мониторинга КН после инсульта и о влиянии реабилитации с СП и ВР на динамику КВП P300. Одновременно результаты исследования позволяют рассматривать уровень и динамику BDNF в качестве потенциального маркера эффективности реабилитации, в том числе с СП и ВР.
Заключение
В целом результаты данной работы подчеркивают важность дальнейшего поиска нейрофизиологических и лабораторных маркеров для оценки их эффективности при прогнозировании динамики ПИКН в процессе реабилитации.
Исследование выполнено при поддержке Гранта Правительства г. Москвы №0912-1/22.
The study was supported by the grant of the Government of Moscow №0912-1/22.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.