Введение

Болезни опорно-двигательной системы, сопровождающиеся болевым синдромом, занимают 1-е место по обращаемости за медицинской помощью. В общей популяции представленность боли в нижней части спины (БНЧС) достигает 85% [1], болевой синдром, вызванный воспалительным процессом в коленном/тазобедренном суставе, — 57,8% [2], в плечевом суставе — 48—84% [3, 4]. Согласно исследованию ROAD (Research on Osteoarthritis/Osteoporosis Against Disability), отмечается высокая частота встречаемости (до 50%) дегенеративной патологии суставов в популяции лиц старше 60 лет [5]. Распространенность хронической боли в старших возрастных группах варьирует от 27 до 86% [6].

К хроническим заболеваниям, имеющим прогрессирующее течение, относится остеоартрит (ОА). Распространенность ОА повышается с увеличением возраста. Связь между старением и ОА отчетлива, однако механизмы воздействия процессов старения на развитие ОА до сих пор полностью не изучены. Рентгенологические признаки ОА (остеофиты, сужение межсуставной щели, субхондральный остеосклероз) как минимум в одном суставе выявляются более чем у 80% обследованных больных старше 60 лет [6]. По разным данным, 30—50% популяции старше 65 лет имеют клинические симптомы ОА [7].

Хроническая боль существенно влияет на физическую активность и психическое состояние, продуктивность, качество жизни; она является ведущей причиной инвалидности, а также частой причиной невосприимчивости к любым терапевтическим воздействиям. Хроническая боль часто определяется как боль, длящаяся 3 мес или более или сохраняющаяся после окончания «нормального времени» заживления тканей [8]. Скелетно-мышечная боль, особенно связанная с поражением суставов и БНЧС, является наиболее распространенным типом хронической боли. Сегодня в терапии хронической боли применяются многие фармакологические и нефармакологические методы лечения (неинвазивные и хирургические), а также интервенционные процедуры. И поскольку ОА часто сопровождается рядом сопутствующих заболеваний и психосоциальных проблем (особенно у лиц пожилого возраста), то, согласно мнению Королевской коллегии врачей общей практики Австралии (Royal Australian College of General Practitioners — RAGCP), оказание медицинской помощи с учетом мультидисциплинарного подхода (включая врача-терапевта, семейного врача, гериатра, физиотерапевта) имеет существенные преимущества [9].

Согласно клиническим рекомендациям международных ассоциаций по лечению ОА, назначение хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина сульфата (ГС) рассматривается как допустимая терапевтическая тактика купирования болевого синдрома.

Биомолекулярные эффекты хондроитина сульфата

ХС обладает антирезорбтивной активностью [10], противовоспалительным и антивозрастным эффектами [11], симптом-модифицирующим действием [12]. ХС, помимо прямого воздействия на выраженность болевого синдрома оказывает модулирующее влияние на уровень системного воспаления. Хондропротекторы (ХП) фармацевтического качества (рецептурного) назначаются по зарегистрированным в инструкции показаниям. ХС играют роль в ремоделировании тканей, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, подавлении апоптоза, а также задействованы в активации и деактивации хемокинов и цитокинов за счет увеличения синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, подавления синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) и ИЛ-1, ИЛ-6, экспрессии цитокинов и NF-κB, ЦОГ-2 [13]. Биологическое действие разных препаратов ХС зависит от молекулярной массы, источников сырья, плотности заряда и сульфатирования ХС. Фармакокинетические исследования показывают, что при применении пероральных ХС отмечается уменьшение относительного количества несульфатированных дисахаридов ХС [14]. В то время как уровень 4-сульфатированного дисахарида увеличивается до максимума (52±25%) через 6 ч, уровень 6-сульфатированных и дисульфатированных дисахаридов достигает максимума через 10 ч. Вследствие того, что 4-сульфатированный ХС начинает всасываться раньше, а 6-сульфатированный ХС несколько позже, использование смеси 4—6-сульфатированного ХС позволяет удерживать концентрацию ХС в крови в течение достаточно длительного периода времени (более 10 ч) [15].

Рекомендации и алгоритмы по ведению больных с хроническим болевым синдромом на фоне ОА

Коллеги из Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO) представили Алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава (2019) [16]. Все рекомендации разработаны на основе доказательной Системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation — GRADE), с учетом данных новых систематических обзоров и метаанализов. Согласно Алгоритму применение симптоматических препаратов замедленного типа действия в терапии остеоартрита (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis — SYSADOA), к которым относятся ХС и ГС (фармацевтического качества, отпускаемые по рецепту), составляет основу базового лечения (шаг 1) [16]. Рабочая группа ESCEO дает рекомендацию слабой силы касательно возможности применения SYSADOA, отличных от ХС и кристаллизованного сульфата глюкозамина, отпускаемых по рецепту (т.е. неомыляемых соединений масел авокадо и соевых бобов, а также диацереина), в качестве альтернативных средств фоновой терапии на первом этапе. В Рекомендациях сделан акцент на принципиально новые важные моменты: 1) начинать терапию ОА необходимо с ХС и ГС, а уже затем добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно [16]. Таким образом, согласно рекомендациям экспертов ESCEO, ХС следует применять в качестве препарата базовой терапии ОА с первого шага и на всех последующих этапах [12].

Рекомендации Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR), вышедшие еще в 2012 г., также были обновлены в 2019 г. [17]. Эксперты ACR [17], так же как и эксперты ESCEO [16], ссылаясь на доказательства высокой биодоступности, неоднократно продемонстрированной клинической эффективности, настоятельно рекомендуют использовать при ОА ХС фармацевтического рецептурного качества [18]. Эти рекомендации не относятся к биологически активным добавкам, имеющим «следы» нестандартизированного по содержанию ХС. Назначение ХС рекомендовано пациентам старше 60 лет с целью купирования и профилактики обострений болевого синдрома, при наличии противопоказаний к НПВП или старческой астении [19—21] (уровень убедительности рекомендации A, уровень достоверности доказательств 1; https://rgnkc.ru). Большая часть ХС выпускается в виде форм для перорального применения, биодоступность которых составляет 13—38% из-за разрушения молекул ХС в ЖКТ [22], тогда как внутримышечное введение препарата позволяет увеличить биодоступность ХС и повышает эффективность терапии.

Несмотря на то что в рекомендациях Международного общества по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International — OARSI) [23] отсутствуют комментарии по назначению ХП (ХС и ГС), в рекомендациях ESCEO [16] назначение ХП рассматривается в качестве базисной части комплексной терапии. Согласно рекомендациям Европейской противоревматической лиги (European League Against Rheumatism — EULAR) [24], ХП отнесены к SYSADOA. Ассоциация ревматологов России [25] рекомендует ХП для уменьшения боли, улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций А). К сожалению, международные и национальные рекомендации содержат неоднозначные данные о назначении ХС, что, скорее всего, связано с широким распространением за рубежом биологически активных добавок, содержащих нестандартизированный ХС, эффект которых сомнителен.

В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кисти, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 1 гласит: «Упражнения для улучшения функции и мышечной силы, а также для уменьшения боли должны быть рассмотрены для каждого конкретного пациента» (степень доказательности 1a, наивысший уровень рекомендаций А). Принцип 6 предусматривает, что «Хондроитин сульфат может быть использован у пациентов с ОА рук для облегчения боли и улучшения функционирования» (степень доказательности 1b, наивысший уровень рекомендаций А) [26, 27].

В 2020 г. вышли в свет новые Клинические рекомендации Минздрава России «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста», согласно которым назначение ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и противопоказаниями к НПВП или старческой астенией с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома [19—21] (уровень достоверности доказательств 1; уровень убедительности рекомендации А) [28]. В Клинических рекомендациях Минздрава России 2020 г. («Падения у пациентов пожилого и старческого возраста») рекомендуется назначение ХС [29] с целью снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений (уровень достоверности доказательств 1; уровень убедительности рекомендации А). Внутримышечное (в/м) введение препарата позволяет увеличить биодоступность ХС, что может не только повышать эффективность терапии, но и приводить к более быстрому развитию симптоматического эффекта. В Российской Федерации доступны парентеральные формы ХС фармацевтического качества (Хондрогард, ЗАО «ФармФирма «Сотекс»), эффективность которого доказана в РКИ KI/1216-1 [30]. Хондрогард содержит фармацевтическую эталонную европейскую субстанцию ХС CS-Bioactive© (Биоиберика С.А.У., Испания) из хрящевой ткани быка. Для купирования болевого синдрома в суставах рекомендуется использовать парентеральные формы ХС в дозе 100—200 мг/сут, через день, общая продолжительность курса лечения — 25—30 инъекций. Имеющиеся доказательства относятся в первую очередь к ОА коленного сустава, тогда как для ОА тазобедренного сустава доказательств недостаточно. Использование ХС также может быть рекомендовано для пациентов с генерализованным ОА и старческой астенией [23].

Клиническая эффективность ХС по результатам метаанализа

ХС получают из ткани животных (бычьей, свиной, куриной, акульей), в связи с чем эти препараты ХС различаются структурно, они содержат разные пропорции 4- и 6-сульфатированных звеньев N-ацетил-β-галактозамина, что подтверждается с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием дисахаридов из ХС разного происхождения [31]. Готовые препараты ХС различаются по оказываемым биологическим эффектам, клинической эффективности и профилю безопасности. Так, фармакокинетика бычьего ХС обеспечивается всасыванием в ЖКТ за 2,5 ч, акульего ХС — за 8—9 ч [15].

Согласно требованиям PRISMA, проведен метаанализ отдельно взятых 30 исследований, включающих в целом 7172 пациента (средний возраст 62,28 года), в которых дана оценка эффективности ХС в сравнении с плацебо [32]. Данные метаанализа показали, что ХС оказывает более выраженное действие на все параметры проявления ОА (боль, скованность, нарушение функции), нежели плацебо. Кроме того, не было выявлено существенной разницы в частоте возникновения нежелательных явлений в группе ХС по сравнению с плацебо. Также был проведен метаанализ по оценке эффективности терапии ХС у больных с ОА коленного сустава [21]. Оценке подверглись 18 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствующих критериям отбора. Был сделан вывод, что ХС обеспечивает умеренное преимущество по фактору боли и значительное преимущество по влиянию на функциональное состояния сустава при ОА по сравнению с плацебо.

Метаанализ 8 контролируемых исследований с участием 771 пациента (средний возраст 53,6±6,2 года), в которых изучали применение лекарственного препарата Хондрогард (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции — по 200 мг в/м, через день, курс — 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА, подтвердил достоверные ассоциации между применением препарата Хондрогард и снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), снижение индексов Лекена и WOMAC. Результаты метаанализа показали, что препарат Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности [33].

Проведено сравнительное РКИ, в котором принял участие 231 пациент с БНЧС (средний возраст 64,73±5,96 года). В исследовании была дана оценка антирезорбтивно-цитокиновой эффективности ХС (Хондрогард) [34]. На фоне комбинированной терапии (в/м инъекции ХС+НПВП) через 10 сут отмечалось снижение дозы НПВП и уровня цитокинов (p<0,05). Между 10-ми и 60-ми сутками выявлено дальнейшее снижение уровня цитокинов (p<0,05) по сравнению с группой НПВП.

В сетевом метаанализе были проанализированы 80 РКИ (15 609 пациентов), обобщающих данные о болевом синдроме, и 55 исследований (13 655), где были суммированы результаты восстановления функций [35]. Авторы этого систематического обзора оценивали результаты 6-месячного лечения пациентов с ОА коленного сустава, которым делали в/с инъекции рецептурным ХС.Таким образом, шесть месяцев комбинированной терапии, включавшей внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты, глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата и перорального витамина D значимо уменьшают боль и улучшают функциональную активность пациентов, страдающих ОА коленного сустава.

Профилактика хронизации болевого синдрома

Вопросы профилактики хронической боли относятся к хронической неонкологической боли, включающей скелетно-мышечный болевой синдром, нейропатическую боль. Рекомендуется назначение структурированных комплексов упражнений для ежедневного выполнения всем лицам старше 60 лет с целью профилактики дебюта и хронизации болевого синдрома [36, 37]. Согласно рекомендациям ACR предложены новые подходы к терапии ОА, в частности, немедикаментозных методов лечения (изменение физической активности, коррекция массы тела, кинезиотейпирование, ношение ортезов, акупунктура) [17].

В 2020 г. было проведено крупномасштабное исследование [8], которое включило 233 РКИ по оценке клинических стратегий и политики, ориентированной на неинвазивную нефармакологическую терапию, так называемую мультидисциплинарную реабилитацию (физические упражнения, массаж, йога, акупунктура, низкочастотная лазерная терапия, когнитивно-поведенческая терапия и др.) хронической боли, в котором имеются доказательства устойчивой противоболевой эффективности после завершения терапии. Период наблюдения, который оценивали как «оптимальный», составлял 12 мес, основные группы включали больных с болевым синдромом (боль в нижней части спины, боль в шее, фибромиалгия, боль при ОА коленного сустава, головные боли напряжения). Результаты исследования подтвердили ранее сделанные (предыдущие) выводы, а именно: что физические упражнения, мультидисциплинарная реабилитация, иглоукалывание, когнитивно-поведенческая терапия, практики «осознанности ума—тела», массаж наиболее последовательно улучшают двигательную функцию и/или уменьшают боль после окончания курса терапии (относительно конкретных хронических болевых состояний) [8].

Основой немедикаментозного лечения названы различные виды физической активности, а также контроль массы тела и ее снижение в случае высокого индекса массы тела (ИМТ). Рекомендации ARC и ESCEO полностью совпадают в отношении видов немедикаментозного воздействия, которые можно условно разделить на: 1) физическую активность (двигательная активность); 2) кинезиотерапия (комплекс специальных упражнений лечебной физкультуры — ЛФК); 3) кинезиотейпирование (наложение эластичного пластыря-кинезиотейпа на поврежденную область); 4) другие виды немедикаментозной терапии (ношение жестких/мягких ортезов, массаж, мануальная терапия, коррекция осанки, ортопедическая обувь); 5) климатотерапия; 6) талассотерапия; 7) акватерапия; 8) диетотерапия (контроль за ИМТ).

Клинические рекомендации Минздрава России «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» (2020) содержат указания касательно терапии нелекарственными неинвазивными методами лечения:

1. Рекомендуемые мероприятия, связанные с физической активностью лиц старше 60 лет, являются необходимыми для профилактики развития гериатрических синдромов (уровень убедительности рекомендации B; уровень достоверности доказательств 2). Существенный эффект в предотвращении хронической боли в спине показан для упражнений аквааэробики [38]. Аэробные и силовые тренировки эффективны для профилактики диффузных болей, включая фибромиалгию [39]. Упражнения по методикам йога (включая Тай-Чи) предотвращают развитие боли в суставах [40, 41]. Рекомендуется консультирование по модификации образа жизни, включая отказ от вредных привычек (употребление табака, алкоголя) всем лицам старше 60 лет с целью профилактики развития хронической боли [42—46].

2. Следует рекомендовать обращение в специализированные центры поддержки, использование средств, направленных на облегчение отказа от табакокурения (спреи, пластыри) (уровень убедительности рекомендации C; уровень достоверности доказательств 5). Однако данных об эффективности и безопасности их использования у пациентов старших возрастных групп нет. Злоупотребление алкоголем является существенным ограничением к назначению всех групп лекарственных средств, использующихся при хронической боли (увеличение риска психогенных нежелательных явлений, повреждения печени) [47].

Профилактика обострений, тренировка функциональной возможности пораженного сустава

Для лиц пожилого возраста с ОА разной локализации (плечелопаточный ОА, ОА локтевого/лучезапястного/тазобедренного сустава, гонартроз) рекомендуется сохранять активный образ жизни, выполнять упражнения по ЛФК, программы пилатеса, пешие прогулки [48]. Также в качестве профилактических мероприятий рассматриваются талассотерапия (лечение морским климатом и купаниями в сочетании с воздушными ваннами), аквагимнастика, назначение витамина D. Витамин D, являясь основным регулятором костного метаболизма, способствует повышению минеральной плотности кости. Кроме того, витамин D, воздействуя на геном в других типах клеток, демонстрирует широкий круг внекостных эффектов, в том числе способствует поддержке структуры хряща, снижению хронического воспаления и боли и риска опухолевых заболеваний [49]. Применение витамина D уменьшает боль и улучшает функцию коленного сустава при ОА, в то время как дефицит эндогенного витамина D может провоцировать дебют и прогрессирование ОА коленного сустава [35]. Высокая встречаемость дефицита витамина D делает возможным его использование в качестве одного из средств реабилитации пациентов с ОА.

Возможности комбинированной терапии

В одном из исследований [50] дана оценка эффективности и безопасности лечения ОА суставов кистей инъекционной формой ХС (Хондрогард) в комбинации с дозированными физическими нагрузками (ЛФК). В исследование вошли 68 больных ОА суставов кисти, согласно критериям ACR (2019): основная группа (40 пациентов, средний возраст 62,2±3,4 года) получала 25 в/м инъекций Хондрогарда и ЛФК под руководством инструктора; в контрольной группе (28 пациентов, средний возраст 61,7±6,5 года) был проведен курс магнитотерапии (переменное импульсное магнитное поле, воздействие на кисти рук 15—20 мин, всего 10 процедур). В первые 3—5 сут пациенты обеих групп могли принимать НПВП «по необходимости». Авторы оценивали боли в кистях рук по ВАШ. В основной группе к концу лечения (через 3 мес) отмечалось достоверно значимое улучшение (p<0,001) по показателям выраженности болевого синдрома, длительности утренней скованности в кистях, повышению силы сжатия кисти. Результаты исследования показали преимущество использования комбинации в/м инъекций ХС с ЛФК при лечении больных ОА суставов кисти по сравнению с курсом магнитотерапии.

Заключение

В статье приведены данные последних отечественных и зарубежных оригинальных исследований, результаты ряда метаанализов, заключения РКИ и других научных публикаций, доказывающих эффективность и необходимость обязательного включения в терапию хронического болевого синдрома этапа неинвазивной нефармакологической терапии. Одним из перспективных направлений терапии болевого синдрома при ОА является использование ХП, в частности ХС, назначение которого согласно новым Клиническим рекомендациям Минздрава России (2020) рекомендуется пациентам старше 60 лет, имеющим противопоказания к назначению НПВП. Данные рекомендации имеют наивысший уровень достоверности и убедительности рекомендаций (1A).

Наряду с назначением ХС в лечении хронического болевого синдрома рекомендуется использовать подходы мультидисциплинарной реабилитации (физические упражнения, массаж, йога, акупунктура, низкочастотная лазерная терапия, когнитивно-поведенческая терапия и др.).

Участие авторов: концепция и дизайн — О.А. Шавловская; сбор и обработка данных источников литературы — О.А. Шавловская, Н.И. Шавловский, Ю.Д. Юхновская; статистический анализ данных источников литературы — О.А. Шавловская; написание текста — О.А. Шавловская, Н.И. Шавловский, Ю.Д. Юхновская; редактирование — А.Н. Разумов, И.А. Бокова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.