Актуальность проблемы терапии депрессивных расстройств, несмотря на растущее число антидепрессантов, сохраняется до настоящего времени, поскольку их многообразие не снимает вопроса о наличии в части случаев терапевтической резистентности [4]. Так, по данным литературы [6, 9, 10, 21], число терапевтически резистентных случаев составляет 30,0%. Неполный же выход из депрессии связан с увеличением риска рецидивов, суицидов, снижением социального функционирования, появлением коморбидных соматических расстройств и, наконец, с хронификацией депрессий. В связи с этим в последние годы все чаще используется сочетание новых антидепрессантов с атипичными нейролептиками, которые в ряде случаев сами обладают антидепрессивными свойствами.

В целом ряде исследований [1, 7, 11, 14, 16, 20, 24, 25, 27, 28] было установлено успешное применение при лечении депрессий сочетания флуоксетина и оланзапина. Известно также успешное применение сочетания сертралина и амисульприда [8]. Было установлено [19], что при сочетанной терапии

антидепрессантами и антипсихотиками быстро наступают позитивные сдвиги, регистрируемые по следующим пунктам шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D-17): тревога, подавленное настроение, чувство вины, пониженная работоспособность и активность.

Вместе с тем, по мнению отдельных исследователей [18], добавление к антидепрессантам атипичных нейролептиков увеличивает риск нежелательных явлений. Так, совместное применение флуоксетина и оланзапина может приводить к риску увеличения массы тела, повышения уровня пролактина и холестерина [9], а также к развитию метаболического синдрома, сонливости, сухости во рту, увеличению аппетита, головной боли [12]. Другие авторы [13] обращают внимание на «плохую» комбинацию сертралина и амисульприда у больного с тяжелой депрессией на фоне органического поражения головного мозга: у пациента усилился когнитивный дефицит и развилась выраженная гипотония. Но в ряде случаев одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и атипичных нейролептиков смягчает нежелательные явления препаратов [22]. Указывалось также [23] на «уникальный эффект» снижения массы тела при сочетании СИОЗС и атипичных нейролептиков.

Ряд исследователей [17, 26] обращают внимание на то, что еще недостаточно изучены отдаленные эффекты сочетанной терапии антидепрессантами нового поколения и атипичными нейролептиками.

Цель настоящего исследования - проведение сравнительной оценки эффективности двух вариантов сочетания антидепрессантов группы СИОЗС с атипичными нейролептиками: прозак - зипрекса и стимулатон - солиан при лечении депрессии, развивающейся в структуре рекуррентного депрессивного расстройства.

Обследованы 63 больных в возрасте от 18 до 40 лет (средний - 34,0±0,42 года) с рекуррентными депрессивными расстройствами (средняя продолжительность заболевания - 4,1±1,35 года).

Все больные были разделены на 2 группы: 1-я лечилась прозаком (40 мг в сутки) и зипрексой (10-15 мг в сутки) - 30 человек; 2-я - стимулатоном (100-150 мг в сутки) и солианом (50-150 мг в сутки) - 33 пациента.

Из исследования исключались больные с органическим поражением ЦНС, тяжелыми соматическими заболеваниями, злоупотребляющие алкоголем и другими психоактивными веществами, беременные и кормящие женщины. Отбирались пациенты, которые при изучаемом депрессивном расстройстве не получали лечения.

Клиническое обследование больных дополняли изучением медицинских документов, относящихся к предшествующим периодам заболевания.

Тяжелые депрессивные эпизоды без психотических симптомов имели место у 32 пациентов, умеренные с соматическими симптомами - у 31. Их структурная характеристика была представлена простыми меланхолическими (34 человека - 53,97%), полиморфными (21 - 33,33%), деперсонализационными (8 - 12,7%) депрессиями. Доминирующий аффект у всех был тоскливый, который периодически на короткий срок мог сменяться тревожным (29 пациентов - 46,03%), на высоте которого у 11 (17,46%) больных возникли рудименты панических атак без формирования агорафобий. Рудименты панических атак включали в себя 2-3 (из 13) симптома и характеризовались сердцебиением, головокружением с чувством слабости, чувством нехватки воздуха, комка в горле. Полиморфные депрессивные расстройства включали, кроме основных и дополнительных симптомов, обсессии, фобии, сенсоипохондрию, деперсонализацию (в виде необычности восприятия собственного «Я» или чувства нереальности при восприятии окружающего мира). Деперсонализационный вариант представлен в основном выраженной гипопатической деперсонализацией (чувство переживаемого бесчувствия, гипопатический вариант дереализации и отчуждение витальных чувств). В каждой анализируемой группе распределение пациентов в зависимости от структуры депрессии было примерно одинаковым. Глубина депрессии при использовании прозака и зипрексы была несколько больше.

Клиническая диагностика депрессий дополнялась оценкой по шкале HAM-D (17 пунктов). Использовалась также шкала побочных эффектов. Шкалы заполнялись до начала лечения, на 10, 20 и 40-й дни активного лечения. К 40-му дню результат по НАМ-D оценивался как «очень хороший» (0-5 баллов), «хороший» (6-10 баллов), «удовлетворительный» (свыше 10 баллов, но сокращение количества баллов по сравнению с исходными на 50% и более), «неудовлетворительный» (свыше 10 баллов, но сокращение количества баллов, по сравнению с исходными менее чем на 50%). Шкала побочных эффектов содержала 19 симптомов, оцениваемых по 5-балльной системе (0-4) в зависимости от тяжести. Ими были: сухость во рту, запоры, головокружения, тремор, нарушение аккомодации, тревога, сонливость, инсомнии, тошнота, диспепсия, головная боль, гипотензия, в том числе ортостатическая, нарушения мочеиспускания, тахикардия, потливость, обмороки, кожный зуд, сыпь, мышечная боль.

Результаты оценки по шкале HAM-D до лечения, на 10, 20 и 40-й дни терапии подвергались статистической обработке по методу Стьюдента, кроме того, использовались стандартные статистические показатели: среднее значение, стандартная ошибка.

При использовании сочетания прозака и зипрексы из 30 пациентов в связи с появлением нежелательных явлений выбыли 3 (10,0%). Один пациент (гипопатическая депрессия, второй эпизод) отказался от приема препаратов в связи с появлением выраженной слабости, сонливости, головокружения, снижения АД до 100/70 мм рт.ст., что не было ему свойственно до приема препаратов. Это произошло на 6-й день терапии, при дозе прозака 40 мг, зипрексы - 10 мг. У 2 других пациентов (3-4 балла) имело место усиление тревоги, внутреннего волнения, появление ранней и средней инсомний, умеренного психомоторного возбуждения (на 5-й и 6-й дни терапии в дозе 40 мг прозака и 10 мг зипрексы). У обоих пациентов констатировалась полиморфная депрессия, второй и третьи эпизоды.

В целом побочные эффекты, не требовавшие отмены препаратов, выявлены у 17 (56,7%) больных, принимавших прозак и зипрексу. Они не были выраженными и стойкими (1-2 балла), определялись в основном при целенаправленном расспросе, проходили самостоятельно и характеризовались у 5 (16,7%) больных небольшим усилением тревоги и внутреннего напряжения, которое у 3 (10,0%) сочеталось с головной болью; у 4 (13,3%) пациентов - усилением нарушений сна, у 7 (23,3%) - головной болью с чувством тошноты, у 1 (3,33%) - тошнотой и диспепсией.

При использовании сочетания стимулатона и солиана из 33 получавших данную комбинацию больных из-за нежелательных явлений выбыли тоже 3 (9,09%). Отмена препаратов в отличие от приема прозака и зипрексы была произведена не в 1-ю неделю терапии, а на 20, 34 и 36-й дни приема. Причиной отмены явились нагрубание молочных желез с галактореей, головная боль (4 балла). У всех трех женщин наблюдалась тяжелая меланхолическая депрессия, у двух при длительности болезни более 10 лет (5-й и 6-й эпизоды), у третьей длительность болезни была 5 лет (3-й эпизод). Побочные эффекты, не требовавшие отмены, имели место в 9 (27,27%) случаях (1-2 балла). В основном это были: невыраженная галакторея (4 больных - 12,12%), повышенная сонливость и слабость днем (2 - 6,06%), субфебрилитет (2 - 6,06%), повышение массы тела (1 - 3,03%). Галакторея появлялась на 10-й (2 пациентки) или после 20-го дня приема сочетания препаратов и продолжалась до конца исследования, не усиливалась и не беспокоила больных. Повышенная сонливость и слабость возникли у одного пациента к 10-му дню и исчезли к концу 1-го месяца, у второй пациентки - к концу наблюдения (на 35-й день терапии). Субфебрилитет без особых колебаний в течение суток (37,1-37,3 оС) был определен у 2 женщин, не сопровождаясь никакими другими нарушениями, и держался 5-7 дней. В ряде случаев имелось повышение массы тела на 5 кг к концу исследования, но оно произошло без заметного увеличения аппетита.

Если сравнивать полученные результаты с более ранними результатами монотерапии прозаком или стимулатоном [1, 2, 5, 15, 16], выясняется, что присоединение второго препарата к прозаку и к стимулатону несколько увеличивает (p≤0,05) частоту серьезных побочных эффектов (при лечении прозаком: монотерапия - 6,2%, битерапия - 10,0%; при лечении стимулатоном соответственно: 7,14% - 9,09%). Комбинация антидепрессанта с антипсихотиком, не требующая отмены, в первом случае по сравнению с монотерапией прозаком, во втором, - по сравнению с монотерапией стимулатоном, также давала несколько больший процент (p≤0,05) нежелательных явлений (20,0% против 16,5% и 33,3% против 27,7%). Следовательно присоединение к антидепрессантам группы СИОЗС (прозак, стимулатон) антипсихотиков (зипрекса, солиан) незначительно усиливает количество нежелательных явлений как серьезных, так и не требующих отмены.

По показателям шкалы HAM-D исходно глубина депрессии у пациентов, лечившихся прозаком и зипрексой составляла 31,7 балла, стимулатоном и солианом - 26,09 балла; на 10-й день терапии - соответственно 22,2 и 17,19 балла; на 20-й день - 15,8 и 12,56 балла; на 40-й день - 9,8 и 7,63 балла (см. таблицу, рис. 1).

На 40-й день лечения (рис. 2) прозаком и зипрексой «очень хороший» результат выявлен в 33,33% случаев (10 больных), «хороший» - в 36,67% (11), «удовлетворительный» - в 16,67% (5), «неудовлетворительный» - в 3,33% (1), отмена была произведена в 10,0% (3 случая).

И при той, и при другой комбинации препаратов наступает довольно равномерное ослабление депрессии. В группе пациентов, леченных прозаком и зипрексой, исходно была достоверно выше (p<0,05) оценка по шкале HAM-D. Эта разница сохранялась на 10-й и 20-й дни наблюдения (p<0,05) и исчезала только к 40-му дню, что свидетельствует о несколько лучшем эффекте при комбинации прозака и зипрексы. К 40-му дню лечения «очень хороший» результат наблюдался примерно с равной частотой, «хороший» был достоверно чаще при сочетании стимулатона с солианом, «удовлетворительный», напротив, при этом сочетании был реже.

При сравнении результатов проведенного исследования с ранее полученными результатами [3, 5], видно, что сочетание препаратов вызывает более быстрый эффект (уже к 10-му дню наблюдения), чем при монотерапии прозаком или стимулатоном (к 20-му дню наблюдения). Кроме того, выше общая результативность терапии.

При сравнении отдельных симптомов шкалы HAM-D (см. таблицу) в обеих группах до лечения, выявляется следующая картина: у больных, принимавших комбинацию прозака и зипрексы изначально были достоверно более выраженными чувство вины, ранняя и средняя инсомния, замедление речи и уменьшение способности концентрировать внимание, соматическая тревога, ипохондрия, ослабление критичности. Именно за счет этих симптомов в группе прозака и зипрексы был выше общий исходный балл шкалы HAM-D.

К 10-му дню терапии (см. таблицу) достоверное ослабление симптомов депрессии у больных обеих групп имело место лишь по 3 пунктам: депрессивное настроение, суицидальные мысли и замедление мышления и речи с нарушением способности концентрировать внимание. Ослабление последнего пункта было более значительным при комбинации прозака и зипрексы. Кроме того, при этом сочетании достоверно уменьшились чувство вины, интрасомнические расстройства, соматическая тревога и ипохондрия. Они изначально были выше, чем в группе стимулатона с солианом, и к 10-му дню разница в показателях между группами стала недостоверной. При терапии стимулатоном и солианом достоверно ослабли ранняя и поздняя инсомния, желудочно-кишечные соматические симптомы, потеря массы тела, в то время как при комбинированной терапии прозаком и зипрексой ослабление этих симптомов депрессии было недостоверным. В целом в обеих группах значимого уменьшения выраженности к 10-му дню лечения не наблюдалось по следующим пунктам: работоспособность и активность, тревога с эпизодами беспокойства (были слабо выражены и до лечения), чувство утраты энергии с чувством тяжести в конечностях, голове, генитальные симптомы, критичность к болезни.

К 20-му дню терапии (см. таблицу) по сравнению с 10-м днем в обеих группах достоверно ослабевали выраженность поздней инсомнии и снижения работоспособности, активности; в группе пациентов, получавших прозак и зипрексу, - чувства вины, суицидальных мыслей, ранней бессонницы, нарушений способности концентрировать внимание и заторможенности в мышлении, беспокойства, желудочно-кишечных соматических расстройств, потери массы тела; в группе больных, леченных стимулатоном и солианом, в большей степени уменьшилось собственно депрессивное настроение.

На 40-й день лечения в обеих группах, при сравнении с 20-м днем терапии, продолжало достоверно ослабевать сниженное настроение. В группе больных, принимавших прозак и зипрексу, продолжали достоверно ослабевать чувство вины, суицидальные мысли, средняя и поздняя инсомния, сниженное чувство работоспособности и активности. При лечении стимулатоном и солианом достоверно ослабевал симптом сниженного настроения. В целом сравнительный анализ показателей шкалы HAM-D на 40-й день между группами достоверных различий в симптомах не выявил, что и дало в конечном результате отсутствие суммарной разницы в баллах - 9,8 (прозак и зипрекса) и 7,63 (стимулатон и солиан).

Следовательно, на каждом из этапов исследования выявлена своеобразная динамика ослабления депрессивных симптомов, зависящая от типа комбинированной терапии. Более равномерно, с достоверной значимостью в обеих группах, ослабевали проявления депрессивного настроения. Другие симптомы могли на 10-й и 20-й дни ослабевать значимо в той или иной группе, но к 40-му дню наблюдения результаты практически выравнивались.

Таким образом, при обеих изученных комбинациях препаратов на всех этапах исследования наступало равномерное ослабление депрессии, достоверно значимое уже к 10-му дню наблюдения. При лечении прозаком и зипрексой достоверно более высокий исходный балл до лечения сохранялся к 10-му и 20-му дням и нивелировался к 40-му дню, что могло косвенно свидетельствовать о несколько большей эффективности этого сочетания к концу исследования.

Присоединение к антидепрессантам группы СИОЗС (прозак, стимулатон) антипсихотиков (зипрекса, солиан) незначительно усиливает количество нежелательных явлений (как серьезных, так и не требующих отмены).