Прионные болезни (ПБ) - группа нейродегенеративных заболеваний человека и животных, вызываемых инфекционными белками - прионами.

Известно 4 болезни человека, вызываемые прионами - болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ), куру, синдром Гертсманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ) и фатальная инсомния (ФИ) [3].

Перечисленные болезни могут манифестировать в виде спорадических, инфекционных и наследственных форм. К группе приобретенных ПБ относится куру, регистрируемая в одном из племен Папуа - Новой Гвинеи, возникшая в результате употребления в пищу мозга умерших соплеменников во время ритуального каннибализма; ятрогенная БКЯ, развивающаяся в связи со случайным заражением пациента прионами; а также вариант БКЯ, возникновение которой связано с эпизоотией так называемого коровьего бешенства в Англии в 90-х годах XX века, возбудителем которого является прион. Группа спорадических ПБ включает идиопатические БКЯ и ФИ. Семейная БКЯ, СГШШ и семейная ФИ являются доминантно наследуемыми ПБ, которые связаны с мутацией прионного гена (PRNP), локализованного на коротком плече 20-й хромосомы.

Общая годовая частота спорадической формы БКЯ в разных регионах мира практически одинакова и не превышает 1,5-2 случая на 1 000 000 населения [7]. СГШШ регистрируется с частотой 1 случай на 1 000 000 населения, описано всего около 100 случаев ФИ, куру имеет место лишь в одной небольшой популяции.

Причиной ПБ является патологический прионный белок, причем его появление связано с соматической мутацией прионного гена (PRNP) или спонтанной конверсией нормального прионного белка (PrP^с) в его патологическую форму (PrP^Sс) при спорадических ПБ, мутацией PRNP и инвазией PrP^Sс соответственно при наследственных и приобретенных формах этой патологии. Накопление PrP^Sс в последующем связывается с его способностью трансформировать PrP^с в его инфекционную форму за счет его (нормального белка) конформационных (т.е. пространственных) изменений. PrP^Sс отличается от PrP^с высокой резистентностью к нагреванию, ультрафиолетовому и рентгеновскому облучению, а также к протеазе К. Последнее относится к фрагменту PrP^Sс 27-30 (PrP^res), причем выделяется три его типа (1, 2А, 2В), ассоциирующихся с определенным фенотипом ПБ. Прионный белок контагиозен независимо от причин его возникновения.

В результате в большинстве экспериментальных исследований установлено, что патогенез ПБ формируется в два этапа: экстрацеребральный и церебральный. На первом этапе вслед за интрацеребральной, интраперитонеальной или оральной инвазией PrP^Sс поступает в органы лимфоретикулярной системы, где реплицирует. Последующий перенос PrP^Sс в центральную нервную систему (ЦНС) опосредует автономная нервная система. Однако часть инфицированных лимфоцитов и макрофагов может проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) непосредственно. PrP^Sс может концентрироваться в хронических очагах воспаления, сопровождающихся развитием лимфоидных фолликул в различных органах, в том числе и секретирующих (печень, почки, поджелудочная железа, молочная железа и др.); причем в секретах последних также были обнаружены прионы [8]. На церебральном этапе главным является нарушение деградации PrP^Sс в нейроне в связи с его конформационным отличием от PrP^с и приобретение им нейротоксических свойств.

Важным фактором, определяющим вариабельность клинических и гистологических фенотипов всех ПБ, является генетический полиморфизм 129 кодона PRNP, кодирующего метионин и/или валин, а также штамм возбудителя [5, 9].

При гистологическом исследовании головного мозга при всех ПБ определяется гибель нейронов, спонгиоз, пролиферация астроцитов, амилоидные бляшки.

Спорадическая БКЯ отмечается в 90% от всех случаев болезни, остальные 10% регистрируются как наследственные и приобретенные. Соотношение мужчин и женщин составляет 1,5:1. Наследственная предрасположенность к этой форме ПБ связывается с генетическим полиморфизмом в 129-м кодоне PRNP. Основными клиническими проявлениями БКЯ являются быстро прогрессирующая мультифокальная деменция, как правило, с миоклонусом, а также экстрапирамидные, мозжечковые и пирамидные нарушения. Заболевание обычно регистрируется в старшей возрастной группе, его пик приходится на 60-65 лет [6]. Среднее время выживания около 8 мес, 90% больных умирают в течение первого года болезни.

В соответствии с данными литературы и собственными исследованиями можно выделить 5 стадий течения спорадической БКЯ:

1. Продромальная стадия (астения, адинамия, общая слабость, головокружения, головная боль, нарушения сна, боли в ногах, снижение аппетита, потеря массы тела, изменения в поведении, нарушения внимания и памяти).

2. Стадия первых симптомов (быстро нарастающие психические нарушения, зрительные и глазодвигательные нарушения, атаксия, дизартрия, скованность в ногах, дрожание в руках, галлюцинации, нарушения мочеиспускания).

3. Развернутая стадия (деменция, пирамидно-экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, миоклонии, головокружения, зрительные и глазодвигательные нарушения, вегетативные расстройства, атрофии мышц).

4. Финальная стадия (деменция, акинетический мутизм, расстройства сознания, децеребрационная ригидность, миоклонии, сопутствующая соматическая патология, трофические нарушения, нарушения дыхания центрального типа, которые и являются причиной гибели этих пациентов).

5. Стадия продленной жизни (отсутствие собственного дыхания - больной находится на ИВЛ, апаллический синдром, вегетативный статус, гиперкинезы, контрактуры суставов, потеря мышечной массы, полипатия, причина смерти - сердечная недостаточность в течение ближайших нескольких месяцев).

Из всех рутинных методов диагностики значение имеет только электроэнцефалография.

Изменения на ЭЭГ наблюдаются в развернутой стадии заболевания в виде двух- или трехфазных острых волн с частотой 1-2 в секунду, которые обычно накладываются на общий сниженный фон активности (см. рисунок).

При дифференциальной диагностике БКЯ следует учитывать неврологические осложнения системных васкулитов, нейросифилис и криптококковый менингоэнцефалит; группу заболеваний, проявляющихся миоклонус-эпилепсией, мнестико-интеллектуальными нарушениями и атаксией (митохондриальная энцефаломиопатия с синдромом «рваных» красных волокон, сиалидозы, болезнь Лафора, болезнь Унверрихта-Лундборга, нейрональный цероидный липофусциноз). Начальные проявления комплекса СПИД-деменция могут напоминать БКЯ по началу заболевания, так же как и болезнь Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич, сосудистая энцефалопатия и вариант паранеопластического процесса.

По результатам морфологических исследований и по данным биопсии можно выделить 3 этапа формирования патологического процесса при БКЯ: на первом относительно раннем этапе болезни патологические изменения, особенно спонгиоз, выражены умеренно и имеют очаговый ограниченный характер (по данным прижизненной биопсии головного мозга). На втором этапе, при естественном течении болезни изменения в головном мозге выражены больше и они имеют диффузный характер, при этом отдельные нейроны выглядят неизмененными. На третьем этапе, относящемся к продленной жизни больного, наблюдается терапевтически обусловленный патоморфоз за счет качественного и количественного изменения патологической анатомии болезни. Спонгиоформные изменения в мозговой ткани распространяются на белое вещество, где выявляется распад аксонов; наблюдается массивная гибель нейронов, а в оставшихся имеет место липопигментная дистрофия.

Спорадическая ФИ дебютирует в возрасте от 25 лет до 71 года (в среднем в 49 лет). Продолжительность болезни чаще от 1 года до 2 лет, но описаны случаи, когда пациенты погибали раньше (через 6-7 мес) или позже (через 30-33 мес). В клинической картине выявляются инсомния, вегетативные и двигательные нарушения, изменения циркадианных ритмов секреции гормонов. Для PrP^Sc при спорадической форме ФИ характерен 2-й тип. При полисомнографическом исследовании отмечается отсутствие физиологического паттерна сна, исчезает его циклическая структура. Нередко отмечается симпатическая гиперактивность в виде высокого уровня адреналина и норадреналина в плазме крови, отмечается повышение температуры тела и артериального давления, при этом уменьшаются их циркадианные колебания; последнее отмечено и в отношении содержания гормонов гипоталамо-гипофизарной системы [1].

Проблема куру в настоящее время в основном представляет исторический интерес, поскольку в связи с запретом каннибализма в 1956 г. случаи этого заболевания в племени фора (Папуа-Новая Гвинея) регистрировались все реже и только у лиц, родившихся до этого запрета. Вместе с тем это обстоятельство свидетельствует о том, что инкубационный период куру может быть более 50 лет.

Все случаи ятрогенных ПБ относятся к БКЯ. Случайная передача БКЯ встречается как следствие различных хирургических и медицинских манипуляций. К ятрогенным путям передачи относятся использование недостаточно простерилизованных нейрохирургических инструментов, пересадка твердой мозговой оболочки и роговицы, использование гормона роста или гонадотропина, полученных из гипофизов умерших людей [11].

При БКЯ возраст больных колеблется от 16 до 40 лет (в среднем 27,6 года). Длительность течения болезни составляет в среднем 13 мес. Однако спорадическая БКЯ очень редка в возрасте до 40 лет и составляет всего 2%. На ранних стадиях болезни отмечаются психические нарушения, боли или дизестезии. Позже присоединяются прогрессирующие мозжечковые нарушения, изменения памяти и деменция, миоклонии и хорея, пирамидные симптомы, акинетический мутизм. При МРТ-исследованиях выявляется разной степени атрофия головного мозга, а также усиление сигнала в режиме Т2 в задних отделах зрительных бугров. Для диагностики наследственного варианта БКЯ используется также биопсия глоточной миндалины, в которой выявляется PrP^Sc. Все эти пациенты оказывались гомозиготными по метионину в 129-м кодоне PRNP, а также были носителями протеина PrP^Sc (тип 2B). Число вновь заболевших постепенно уменьшается и в целом к 2010 г. достигло 219, причем в основном это были жители Великобритании. В России подобные больные не зарегистрированы.

Вместе с тем существует мнение, что может быть повторная вспышка варианта БКЯ. При этом проводится аналогия с куру, которая может развиться даже через 50 лет после участия в пиршествах каннибалов, но при этом поражаются лица, гомозиготные по валину в 129-м кодоне, которые составляют более 30% популяции.

В настоящее время известно более 30 мутаций PRNP, которые обусловливают развитие наследственных ПБ. Однако фенотипические особенности мутации зависят от полиморфизма кодона 129. Этот кодон влияет на экспрессию мутантного гена, приводящую к разным клиническим и морфологическим фенотипам болезни.

Наследственная БКЯ в основном идентична спорадической по клиническим и морфологическим параметрам. При ней описано 7 точковых мутаций и 6 инсерций.

СГШШ в популяции регистрируется с частотой 1 случай на 1 млн населения. Болезнь начинается на 3-м или 4-м десятилетии жизни и продолжается несколько лет (в среднем 5 лет). Начальными симптомами являются мозжечковые нарушения; позже присоединяется деменция, которая иногда может и не проявляться. В развернутой стадии болезни преобладают мозжечковые симптомы, но в некоторых семьях ведущими признаками могут быть экстрапирамидные нарушения; в других - паралич взора, глухота и слепота. Характерно отсутствие сухожильных рефлексов на ногах при наличии разгибательных патологических знаков. Миоклонии редки.

К настоящему времени при СГШШ известно 7 точковых мутаций и инсерций PRNP [1]. Дифференциальный диагноз СГШШ проводится с оливопонтоцеребеллярной атаксией, гепатоцеребральной дегенерацией, рассеянным склерозом, семейной формой болезни Альцгеймера, метахроматической лейкодистрофией, болезнью Рефсума.

Семейная ФИ клинически и патологоанатомически идентична спорадической, но связана с мутацией в 178-м кодоне PRNP. Установлено также, что соотношение гликоформ PrP^rec и их структура при семейной и спорадической ФИ различаются, причем в последнем случае эти показатели подобны таковым при спорадической БКЯ.

Достоверный диагноз БКЯ устанавливается с помощью стандартных патоморфологических методов и/или в соответствующих лабораториях с помощью дополнительных методов (PrP-иммунохимические методы, западный блоттинг и/или выявление скрепи-ассоциированных фибрилл). Остальные случаи БКЯ трактуются как вероятные или возможные.

Вероятный диагноз спорадической БКЯ может иметь место в случае прогрессирующей деменции, а также типичных изменений на ЭЭГ или продолжительности болезни менее 2 лет и позитивном тесте на белок 14.3.3. в ЦСЖ при наличии двух из следующих клинических признаков: миоклонуса, зрительных или мозжечковых нарушений, пирамидных или экстрапирамидных нарушений, акинетического мутизма. При возможной БКЯ имеются те же критерии, что и при вероятной БКЯ, но при отсутствии изменений на ЭЭГ и отрицательном тесте на белок 14.3.3.

Приобретенная БКЯ регистрируется в случае прогрессирующего мозжечкового синдрома у больного, получавшего экстракты тканей, содержащие гормоны гипофиза, а также при наличии в анамнезе факторов риска возникновения заболевания (например, при трансплантации твердой мозговой оболочки или роговицы).

Диагностика варианта БКЯ может быть вероятной при регистрации 5 из 6 следующих клинических синдромов: психические нарушения и парестезии на ранних этапах болезни; атаксия; хорея, дистония или миоклонус; деменция; акинетический мутизм. Вероятность диагноза варианта БКЯ становится большей при наличии следующих признаков: отсутствие потенциальной возможности ятрогенного воздействия, отсутствие мутации PRNP, отсутствие типичной ЭЭГ, начало болезни до 50 лет, продолжительность болезни не более 6 мес, рутинные исследования, исключающие альтернативный диагноз; при МРТ-исследовании выявляется усиленный сигнал в режиме Т2 от зрительных бугров. При летальном исходе необходимо патологоанатомическое исследование.

Семейная форма БКЯ регистрируется при достоверном или возможном диагнозе БКЯ плюс достоверный или возможный диагноз БКЯ у ближайшего родственника, а также в случаях нейропсихических нарушений плюс специфические для заболевания мутации PRNP. Диагноз СГШШ и семейной ФИ достоверен после патоморфологического исследования мозга, а также в случае сходных неврологических и психических нарушений у ближайшего родственника при наличии специфических для этих заболеваний мутаций прионного гена. Вместе с тем наличия семейного анамнеза и мутации PRNP не должно быть в случае спорадической ФИ.

Куру может быть диагностирована только в племени фора в Папуа-Новой Гвинее, несмотря на большое клиническое и патологоанатомическое сходство с новым вариантом БКЯ.

Не существует эффективной этиологической и патогенетической терапии ПБ [10]. На ранних стадиях применяется симптоматическая терапия, корригирующая поведенческие нарушения, расстройства сна и миоклонии (амфетамины, барбитураты, антидепрессанты, бензодиазепины, нейролептики), на поздних - поддерживающая терапия. С целью профилактики варианта БКЯ ограничено использование лекарственных средств, приготовленных из тканей коров, прекращено производство гормонов гипофиза животного происхождения, предпочтение отдается генно-инженерным препаратам. В ряде стран введены ограничения на трансплантацию твердой мозговой оболочки. В случае наследственных форм ПБ, очевидно, необходимо использовать методы генетического консультирования. Профилактика спорадической БКЯ, составляющей основную массу таких заболеваний, не разработана.