Патогенетическая иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза (РС) направлена на лечение обострений, их профилактику и увеличение периода ремиссии. С этой целью назначаются препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), которые делятся на препараты 1-го поколения (интерфероны-бета-1b, интерфероны-бета-1а, глатирамера ацетат) и препараты 2-го поколения (финголимод и натализумаб) [1, 2, 5].

Механизм действия натализумаба принципиально отличает его от других иммуномодуляторов. Натализумаб (тизабри) - рекомбинантное гуманизированное антитело, относящееся к классу IgG4k, продуцируемое клеточной культурой мышиной миеломы, селективный ингибитор молекул адгезии. Молекула натализумаба связывается с α4-субъ­единицей интегрина человека, экспрессирующегося на поверхности активных лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с молекулами клеточной адгезии сосудов, и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга. Натализумаб блокирует также взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки. Эти молекулярные взаимодействия препятствуют миграции мононук­леарных лимфоцитов через эндотелий сосудов в очаги воспаления паренхиматозных органов. Механизм действия натализумаба в целом обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях вследствие снижения взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы [5, 7, 10].

Повреждение тканей головного мозга при РС происходит в результате перехода активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и запускаемых ими процессов. Миграция активных лимфоцитов через ГЭБ возможна при условии взаимодействия между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов, что является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге. Нарушение этих взаимодействий снижает проникновение активных лимфоцитов через ГЭБ и уменьшает активность воспаления. Блокада молекулярных взаимосвязей α4β1 с его мишенями подавляет воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу поражения, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при РС [7, 10].

Натализумаб показан для монотерапии ремиттирующей формы РС пациентам, у которых, несмотря на лечение препаратами 1-го поколения, продолжается активное течение заболевания. У таких больных должно отмечаться не менее одного об­острения в течение предыдущего года терапии, либо увеличение частоты обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущие тяжелые обострения на фоне лечения продолжительностью менее 1 года. Показанием к назначению является также быстропрогрессирующий тяжелый ремиттирующий РС, с двумя или более обострениями в течение года.

Эффективность натализумаба доказана в отношении снижения показателей активности и улучшения параметров тяжести болезни при ремиттиру­ющем РС. В исследовании AFFIRM [7] было доказано снижение ежегодной частоты обострений на 68% по сравнению с плацебо за 2 года терапии.

В исследовании были получены убедительные данные в отношении замедления прогрессирования инвалидизации на 42-54%. По данным МРТ, за 2 года терапии на 92% снизилось количество очагов, накапливающих контрастное вещество, на 83% - количество новых или увеличивающихся очагов в режиме Т2 и на 76% - новых Т1-очагов. На сегодняшний день в мире терапию тизабри получают более 78 000 пациентов [6-8].

Несмотря на высокую эффективность, более широкое распространение терапии этим препаратом пациентов с РС сдерживают побочные явления. Во время исследования были выявлены следующие побочные реакции на введение препарата: инфекционные заболевания, в том числе прогрессиру­ющая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), аллергические реакции, тошнота, рвота, боли в суставах, головная боль, головокружения. Самым тяжелым осложнением терапии является ПМЛ - редкая потенциально фатальная инфекция головного мозга, вызванная реактивацией существующего в латентном состоянии паповавируса (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях. Риск возникновения ПМЛ возрастает по мере увеличения продолжительности лечения с 1 до 3 случаев на 1000 пациентов при лечении препаратом более 2 лет [3, 4].

В Центре рассеянного склероза Московской области наблюдаются 5 пациентов, 3 мужчин и 2 женщины, получающих терапию препаратом тизабри. Тизабри вводится внутривенно с помощью инфузомата в дозе 300 мг 1 раз в 4 нед. Длительность наблюдения составляет от 3 до 9 мес. Четверо пациентов до начала терапии тизабри получали высокодозный интерферон-бета-1а, а у одной пациентки диагностирован быстропрогрессирующий РС (5 обострений в течение 2 лет наблюдения).

Во избежание осложнений и для исключения иммунодефицитного состояния всем пациентам до проведения терапии проводились следующие обследования: биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТ), исследование крови на ВИЧ, маркеры гепатитов, сифилис, рентгенография легких (для исключения туберкулеза, саркоидоза и др.), исследование иммунного статуса (CD4, CD4:CD8), клинический анализ крови. Проверялось отсутствие в крови у пациентов антител класса IgM к вирусам герпеса I, II и VI типа, вируса Эпштейна-Барр (герпесвирус IV типа), цитомегаловируса (герпесвирус V типа), Varicella-zoster, поскольку их наличие свидетельствовало бы о текущей герпетической инфекции, что само могло быть причиной неэффективности терапии РС.

У 4 пациентов из группы наблюдения отмечена стабилизация состояния, обострений не было. Побочных реакций во время инфузий препарата не наблюдалось. За время терапии побочных явлений в виде нарушения самочувствия, изменения показателей крови, увеличения заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе ПМЛ, не отмечено. Переносимость препарата у всех больных была удовлетворительная.

У 1 пациентки за время терапии тизабри зарегистрировано 3 обострения, подтвержденных данными МРТ. Приводим описание этого случая.

Больная П., 19 лет. Дебют заболевания в 14 лет, когда после перенесенной ветрянной оспы отметила нарушение зрения (левый глаз), за медицинской помощью в тот раз не обращалась (1-е обострение). Через 6 мес отметила появление нарушений координации движений (2-е обострение). Обратилась к неврологу, которым был установлен диагноз РС, ремиттирующее течение.

С осени 2008 г. назначен препарат ребиф 22 мкг. В июне 2009 г. было 3-е обострение: двоение в глазах, нарушение походки. Была переведена на ребиф 44 мкг. В январе 2010 г. произошло 4-е обострение: вновь появилось нарушение зрения, присоединилось онемение обеих рук. В сентябре 2010 г. 5-е обострение. По данным МРТ головного мозга - активная фаза РС. В марте 2011 г. - 6-е обострение: отмечено нарушение координации, онемение левых конечностей. Ноябрь 2011 г. - 7-е обострение: онемение ног, больше слева, прозопарез справа. Февраль 2012 г. - 8-е обострение, активные очаги по данным МРТ от 20.02.12 (рис. 1).

В связи с неэффективностью терапии высокодозным препаратом интерферона-бета-1а было принято решение о переводе пациентки на терапию препаратом тизабри.

Первое введение препарата 29.03.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. С 24.04.12 развилось 9-е обострение в виде нарушения зрения, атаксии. По данным МРТ головного мозга (26.04.12) отмечается появление новых очагов в таламусе слева, в колене внутренней капсулы справа. После введения контрастного вещества регистрируются 3 очага гомогенного накопления в левой височной и затылочной областях и правой затылочной области (рис. 2).

Второе введение препарата 30.05.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений.

Третье введение препарата 27.06.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. После этого 7.07.12 развилось 10-е обострение: нистагм, онемение справа, тазовые нарушения. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно на протяжении 5 дней.

В августе 2012 г. проведено исследование крови на наличие нейтрализующих антител к натализумабу и был получен положительный результат. Четвертое введение тизабри было осуществлено 3.09.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. Повторное исследование крови на наличие нейтрализующих антител к натализумабу выполнено 24.09.12. Результат был также положительный.

Вскоре, 29 сентября развилось 11-е обострение: появились онемение в ногах, слабость в правой нижней конечности. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно на протяжении 5 дней (рис. 3).

В связи с неэффективностью терапии тизабри и обнаружением нейтрализующих антител к натализумабу на совете экспертов по препарату было проведено обсуждение тактики дальнейшего лечения, и принято решение о прекращении терапии тизабри в связи с неэффективностью, обусловленной наличием нейтрализующих антител к натализумабу. По данным литературы [9], антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаруживаются примерно у 6% больных.

Больная была переведена на терапию интерфероном бета-1b 9,6 млн МЕ подкожно. Однако, учитывая недостаточную эффективность предшествующей терапии интерфероном бета-1а, которая могла быть обусловлена наличием нейтрализующих антител, и возможность их перекрестной реакции с интерфероном бета-1b, нельзя исключить недостаточную эффективность терапии и в этом случае и необходимость перевода на препарат другой группы (отметим, что выбор препаратов невелик - глатирамера ацетат или финголимод).

Таким образом, на сегодняшний день натализумаб является одним из самых высокоэффективных препаратов нового поколения для лечения РС. Переносимость препарата удовлетворительная, частота побочных явлений низка, однако следует помнить о редком тяжелом осложнении терапии натализумабом - ПМЛ. Ранняя диагностика, постоянный контроль неврологического и иммунного статуса пациента, динамика МРТ, правильная тактика терапии позволяют уменьшить риск фатальных осложнений и инвалидизации пациентов. При неэффективности терапии натализумабом и продолжа­ющихся обострениях показано исследование крови на наличие к нему антител. Анализ необходимо проводить дважды с интервалом в 6 нед. При положительных результатах двукратного исследования необходима смена препарата на другой ПИТРС.