В настоящее время появились новые возможности влияния на течение рассеянного склероза (РС), благодаря разработке методов, опирающихся на знание иммунопатогенеза заболевания. В первую очередь речь идет о препаратах, изменяющих течение РС, - ПИТРС [1]. Тем не менее у многих больных с ремиттирующим РС (РРС) сохраняются обострения, которые могут приводить к временной нетрудоспособности и вызывать необратимые изменения функций. При анализе обострений РС оцениваются 3 показателя: частота, длительность и выраженность клинических симптомов [2].
В мировой неврологии сформирован единый подход к лечению обострений при РРС. Общепринятой терапевтической тактикой является использование короткого курса кортикостероидов в зависимости от тяжести обострения. Назначение кортикостероидов призвано ограничить воспалительный процесс и степень разрушения миелина и по возможности предупредить развитие стойких неврологических последствий.
Применение глюкокортикостероидов (ГКС) в высоких дозах (пульс-терапия внутривенно) уменьшает количество накапливающих контраст очагов. Механизмы, лежащие в основе этого процесса, включают: уменьшение эндотелиальной и капиллярной проницаемости, т.е. уменьшение локального отека и стабилизацию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ); иммуносупрессивное действие: снижение количества мононуклеарных клеток периферической крови, пролиферации лимфоцитов и продукции провоспалительных цитокинов гамма-интерферона (γ-ИФН), интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2 и факторов некроза опухоли (ФНО); регуляцию уровня экспрессии матриксной металлопротеиназы (ММП) в клетках эндотелия сосудов (стабилизация эндотелия); снижение уровня экспрессии антигенпрезентирующих молекул главного комплекса гистосовместимости второго класса; снижение экспрессии молекул клеточной адгезии (E-селектин, VCAM-1), а также уменьшение миграционной способности (уменьшение миграции клеток из крови в ткань мозга отмечается уже в течение первых 8 ч после введения); индукцию апоптоза активированных лейкоцитов и лимфоцитов, которая приводит к элиминации патогенного клона эффекторных клеток и выраженности клеточных эффекторных реакций, также связанных с ММП; предполагается прямое нейрофизиологическое влияние кортикостероидов, обусловленное изменением баланса электролитов в мозге.
Концентрация кортикостероидов в организме при обострении РС должна достигать достаточно высокого уровня, поэтому наибольшее распространение получили схемы с введением соответствующего препарата в пульс-дозах. Клиническая эффективность пульс-доз кортикостероидов была подтверждена рандомизированными испытаниями с использованием двойного слепого метода (уровень доказательности класса А) [3-6]. Препаратами первого выбора из этой группы являются метилпреднизолон - МП (метипред, солумедрол) в высоких дозах внутривенно капельно по 1000 мг ежедневно в разведении на 400-500 мл физиологического раствора в течение 3-7 дней в зависимости от тяжести обострения. МП является синтетическим ГКС, структурно отличающимся от кортизола, с лучшим глюкокортикоидным эффектом, меньшим минералокортикоидным и обладающим большей продолжительностью действия по сравнению с природным кортизолом. При введении достаточной дозы МП существенное уменьшение клинических проявлений обострения РС, как правило, отмечается уже после 3-4 инфузий, а в некоторых случаях неврологические симптомы существенно регрессируют уже на 2-й день лечения. При проведении пульс-терапии бо'льшая часть препарата остается в сыворотке в свободном состоянии, проникает через ГЭБ в клетку, взаимодействуя с клеточными глюкокортикоидными рецепторами. Позитивный клинический эффект пульс-доз подтверждается данными МРТ - на фоне лечения быстро и достоверно уменьшается количество активных очагов, накапливающих парамагнитный контраст [5].
В настоящее время проводятся исследования возможности достижения клинического и МРТ-эффекта при лечении кортикостероидами per os. Тем не менее преднизолон для лечения обострений РС в настоящее время не используется, главным образом, из-за широкого спектра побочных явлений: покраснение лица, синдром Иценко-Кушинга, нарушение слуха, парестезии, в редких случаях анафилаксия и отеки, геморрагический синдром, повышенная утомляемость. Существуют также данные о возникновении гипоманиакальных и маниакальных состояний на фоне приема преднизолона у больных, имеющих в анамнезе семейные случаи депрессии и алкоголизма [7]. В более поздние сроки, после длительного приема преднизолона перорально могут развиваться бессонница, снижение массы тела, вторичный иммунодефицит, язвы желудка, остеопороз, нарушения сердечного ритма.
Противопоказаниями для назначения системных ГКС являются системные грибковые инфекции, высокая восприимчивость к МП. Во время лечения препаратом нельзя проводить вакцинацию против оспы и другие иммунологические процедуры из-за вероятности неврологических осложнений и отсутствия антителообразования. МП с осторожностью используют при неспецифическом язвенном колите, дивертикулите, язве желудка или двенадцатиперстной кишки, при абсцессах или другой гнойной инфекции, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, остеопорозе, миастении. В связи с этим всем пациентам перед назначением гормональной терапии необходимо проводить обследования для исключения данных противопоказаний, включая эзофагогастродуоденоскопию. Также с осторожностью следует назначать этот курс при наличии эпилептических приступов в анамнезе. Применение ГКС во время беременности и кормления грудью требует тщательной оценки соотношения пользы и потенциального риска для матери и плода. Дети, рожденные женщинами, получавшими во время беременности МП, подлежат тщательному наблюдению для выявления признаков надпочечниковой недостаточности.
Короткие курсы кортикостероидов обычно хорошо переносятся больными, побочные эффекты, как правило, невелики и хорошо купируются, за исключением случаев индивидуальной непереносимости препарата. Могут отмечаться желудочно-кишечные расстройства, отеки, колебания артериального давления, поэтому обязательным является сопровождение курса кортикостероидов препаратами калия и гастропротекторами.
Ранее предполагалось, что побочным действием пульс-курса кортикостероидов может быть также остеопороз. Проведенное ранее исследование [8] показало, что риск развития остеопороза и переломов связан в первую очередь с длительностью и тяжестью РС, параллельными метаболическими нарушениями у тяжелых малоподвижных больных, но не с частотой курсов кортикостероидов, т.е. подобной связи выявлено не было.
В подавляющем большинстве случаев побочные реакции являются относительно легкими, что позволяет некоторым авторам [9] считать, что эту терапию можно проводить в амбулаторных условиях. Нам кажется, что это за редким исключением невозможно.
В отдельную группу побочных эффектов можно выделить нарушения со стороны психической сферы. Их можно разделить на четыре основные группы: нарушения сна, эмоциональные расстройства, психотические состояния, острые когнитивные нарушения.
Нарушения сна часто фигурируют в жалобах больных, находящихся на терапии системными ГКС. Эти нарушения на фоне лечения МП проявляются инсомнией, и они быстро регрессируют после окончания гормональной терапии. Больные отмечают трудности с засыпанием, поверхностный сон, ранние пробуждения. Эти нарушения купируются снотворными препаратами. Реже пациенты отмечают дневную сонливость, которая может сохраняться и после окончания лечения кортикостероидами, регрессируя постепенно в течение нескольких дней после окончания гормональной терапии. При возникновении данных побочных явлений гормональную терапию не прекращают, симптоматически назначают золпидем или золпиклон.
Эмоциональные расстройства проявляются прежде всего снижением настроения. Эти изменения могут развиваться как в рамках астеноневротического синдрома, так и депрессии. Депрессия при РС является самым частым проявлением аффективных нарушений. Депрессивный синдром, как правило, характеризуется типичной депрессивной триадой: гипотимией, замедлением мышления и двигательной заторможенностью. Диапазон гипотимических расстройств широк - от легкой подавленности и грусти до глубокой тоски. Довольно часто снижение фона настроения сопровождается чувством тревоги, ожиданием неприятных событий. Как правило, с такими нарушениями помогает справиться назначение психофармакологических препаратов (антидепрессантов и др.). При необходимости в таких случаях можно изменять дозировки получаемых препаратов. Терапию МП при этом не прекращают, за исключением крайне редких случаев глубокой депрессии, сопровождающейся суицидальными мыслями. На фоне назначения ГКС встречается такой побочный эффект, как эйфория - благодушное, беспечное, беззаботное настроение с переживанием полного удовлетворения своим состоянием и недостаточной оценкой происходящих событий [10]. Данное состояние не требует специального лечения и регрессирует после отмены препарата.
В литературе имеются данные [11], что такие явления, как депрессия и тревога, встречаются чаще и имеют бо`льшую выраженность у больных РС с когнитивными нарушениями на фоне приема системных ГКС в сравнении с больными без когнитивного дефицита.
Сравнительно редко на фоне терапии ГКС встречается такое явление, как острое психотическое расстройство, т.е. острый психоз. Острые психозы, как правило, сопровождаются бредом, глубокими и резкими перепадами настроения, галлюцинациями, состоянием бесконтрольного возбуждения или, наоборот, глубокой депрессии, а также грубыми нарушениями мыслительного процесса и полным отсутствием критического отношения к своему состоянию. Эти состояния могут возникать как на фоне терапии ГКС, так и в течение нескольких дней после ее окончания, и они достаточно быстро купируются назначением нейролептиков в высоких дозировках. При возникновении острого психоза терапию ГКС следует завершить. Имеются данные литературы [12] о том, что для предотвращения подобных побочных эффектов целесообразно начинать курс кортикостероидной терапии с максимально низких дозировок. Что касается когнитивных нарушений, то речь идет о нарушениях памяти, проявляющихся транзиторной глобальной амнезией. Амнезия может охватывать различные отрезки времени и является крайне редким побочным эффектом пульс-терапии МП. В литературе имеются единичные описания подобных эпизодов [13].
В данной статье представлено имеющееся у нас наблюдение транзиторной глобальной амнезии после курса МП.
Больная РРС поступила в стационар с жалобами на онемение в левых конечностях, шаткость при ходьбе, утомляемость в ногах при длительной ходьбе, статических нагрузках, императивные позывы к мочеиспусканию, эмоциональную лабильность, сон с частыми пробуждениями, мигренеподобные головные боли.
Из анамнеза известно, что головные боли беспокоили больную с детства. В 2001 г. она перенесла оптический неврит (ОН) слева с неполным восстановлением зрения. При МРТ головного мозга были обнаружены очаги демиелинизации. Был поставлен диагноз РС.
До 2008 г. эпизоды онемения в конечностях, двоения в глазах, головокружения купировались при амбулаторном лечении. В 2005 г. ОН развился справа, лечилась в офтальмологическом отделении городской клинической больницы №1, в результате было достигнуто полное восстановление зрения, но в период терапии у больной возникла слабость в левой ноге. В связи с этим она была переведена в неврологическое отделение, где обострение РС было купировано МП. В ноябре 2008 г. после стресса перенесла выраженное обострение, характеризовавшееся чувствительными и двигательными нарушениями в левых конечностях; было проведено лечение МП с неполным регрессом этих расстройств.
С этого времени у больной сохраняется слабость в левых конечностях. Постепенно к ней присоединились тазовые нарушения и шаткость при ходьбе.
Последнее обострение началось с онемения в левой половине тела. Была госпитализирована для проведения курса патогенетической терапии. Известно, что с декабря 2008 г. больная получает превентивную терапию препаратом глатирамера ацетат в дозе 20 мг подкожно ежедневно. Для купирования обострения пациентке был назначен курс пульс-терапии МП в дозировке 5 г внутривенно капельно. Лечение больная переносила удовлетворительно, однако через 3 дня после его окончания у пациентки развился острый приступ глобальной амнезии. Утром, находясь в стационаре, больная обнаружила, что не помнит, где находится, что с ней произошло, не может назвать число, месяц, год, время года. Помнит свою дату рождения и домашний адрес, но затрудняется назвать, где и кем работает, не помнит даты рождения родственников, а также каким заболеванием страдает; на вопрос о предположительной причине нахождения в больнице отвечает - головные боли.
Комплексное неврологическое и нейропсихологическое обследование и МРТ головного мозга позволили исключить наличие нового очагового поражения мозга. Утром следующего дня мнестические нарушения практически полностью регрессировали, больная вспомнила почти все события. В дальнейшем подобные эпизоды не повторялись.
Возникновение подобных побочных явлений требует постоянного наблюдения за пациентом для назначения при необходимости симптоматической терапии, с немедленной отменой терапии ГКС в случае, если приступ развился во время получения соответствующего препарата, комплексного обследования для исключения нового очагового поражения мозга.
Таким образом, в настоящее время пульс-терапия МП - необходимое мероприятие при лечении обострений РС. Однако наличие противопоказаний и возможность развития широкого спектра побочных явлений, в том числе психических нарушений, требует наблюдения за больным. Может возникнуть необходимость в отмене препарата и тщательной коррекции получаемой им симптоматической терапии.