Известно, что около 60% страдающих эпилепсией пациентов, как детей, так и взрослых, достигают ремиссии при применении одного противоэпилептического препарата (ПЭП). Тем, у кого ремиссия не была достигнута, рекомендуется применение другого ПЭП в максимально переносимой суточной дозе. Такая альтернативная монотерапия приводит к исчезновению эпилептических приступов еще у 10% пациентов. Таким образом, остается около 30% пациентов, которым требуется комбинированная терапия ПЭП, т.е. политерапия [1, 2].

Под политерапией понимают одновременный прием пациентом двух (в исключительно редких случаях — трех) ПЭП. Политерапия эпилепсии преследует те же задачи, что и монотерапия: она должна обеспечивать оптимальное подавление эпилептических приступов в сочетании с отсутствием или приемлемым уровнем побочных эффектов. Политерапия эпилепсии может быть транзиторной (при переходе на альтернативную монотерапию) и постоянной (у пациентов с терапевтической резистентностью).

В настоящее время в мире существует около 30 противоэпилептических препаратов (в России зарегистрировано 11 из них). Поэтому число возможных комбинаций ПЭП велико и в дальнейшем при регистрации новых ПЭП будет только увеличиваться. Для практического врача чрезвычайно важным является ответ на вопрос: какая комбинация ПЭП будет оптимально эффективной и переносимой?

К сожалению, окончательного ответа нет, так как исследования по сравнительной эффективности и переносимости комбинаций ПЭП малочисленны, и их результаты не относятся к высокому уровню доказательности. Тем не менее существуют определенные предпосылки к рациональному комбинированию ПЭП.

Концепция рациональной политерапии эпилепсии впервые возникла в XIX веке. Она заключалась в том, что применение двух препаратов с разными механизмами действия более эффективно, чем препаратов со сходным механизмом действия. Этот теоретический посыл до сих пор остается актуальным, особенно с учетом того, что реализующие эпилептогенез церебральные процессы характеризуются большой сложностью с вовлечением практически всех уровней ЦНС, изменениями структурного, нейрофизиологического и биохимического ряда [2]. Поэтому далеко не всегда один ПЭП может блокировать все звенья эпилептогенеза.

К ранним попыткам политерапии можно отнести применение в XIX веке нервина (смесь бромида, мышьяка и пикротоксина), а также чрезвычайно распространенную позднее комбинацию фенобарбитала и фенитоина. Примером подобных комбинаций препаратов в России являлась смесь Серейского (комбинация фенобарбитала, бромурала, кофеина, папаверина и глюконата кальция) и смесь Воробьева (комбинация фенитоина и фенобарбитала в определенных пропорциях). В настоящий момент эти комбинации могут рассматриваться только как исторические примеры, так как концепция рациональности политерапии существенно дополнилась данными по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям новых ПЭП.

Общие принципы рациональной политерапии эпилепсии являются одинаковыми для детей и взрослых. Считается [3], что при подборе комбинаций ПЭП необходимо учитывать механизм действия ПЭП и их фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.

Далее в настоящем обзоре политерапия эпилепсии рассматриается с учетом перечисленных аспектов.

Выбор второго препарата в соответствии с механизмом действия представляется заманчивым и чрезвычайно важным. Но, к сожалению, точные механизмы противосудорожного эффекта большинства ПЭП, как патогенез самой эпилепсии, изучены недостаточно. Поэтому пока мало данных по избирательной чувствительности отдельных эпилептических синдромов к определенным ПЭП (к их механизмам действия). Пожалуй, единственным убедительным примером подобного рода соответствия является высокая чувствительность эпилептических спазмов при туберозном склерозе к вигабатрину [4]. Но в целом подбор комбинации ПЭП в соответствии с механизмом действия — дело будущего. Однако в любом случае следует согласиться с положением [22], что не следует назначать двух ПЭП с одинаковым механизмом действия. Например, нецелесообразно комбинировать карбамазепин и окскарбазепин [5]. В случае комбинации окскарбазепина и карбамазепина мы получим скорее кумулятивный нейротоксический эффект, чем дополнительную эффективность. При сочетании двух ПЭП с преимущественным механизмом действия на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) мы можем получить не только усиление противосудорожного эффекта, но и ухудшение переносимости (например, комбинация карбамазепина и бензодиазепина) [3].

На наш взгляд для практического врача важнее знать фармакокинетические и фармакодинамические аспекты взаимодействия ПЭП для подбора их оптимальной комбинации.

Фармакокинетические особенности ПЭП — это процессы всасывания, распределения в тканях, метаболизма и выведения препарата [6]. Не имея возможности остановиться на всех особенностях всасывания и распределения ПЭП, упомянем только два довольно интересных факта, подчеркивающих их значение. Хорошо известно, что распределение ПЭП в тканях организма зависит от степени связи активного вещества с белками плазмы. Так, вальпроат на 90% связан с альбумином, поэтому при применении аспирина (который конкурирует с вальпроатом за связывающий белок и как бы «выдавливает» вальпроат из соединения с ним) концентрация вальпроата в крови может становиться токсической. Макролиды (эритромицин, сумамед и др.) через тот же механизм могут вызвать повышение концентрации карбамазепина в крови в несколько раз [6]. Большое значение в комбинированной терапии эпилепсии играет зависимость метаболизма ПЭП в печени от системы цитохромов Р450 (CYP), включая CYP1A2, CYP2C2 и др., а также таких ферментов, как глюконил-трансфаза и эпоксид гидролаза [7, 8]. Противоэпилептические препараты могут увеличивать активность системы цитохромов, тем самым ускоряя свой собственный метаболизм и метаболизм других ПЭП, чей метаболизм зависит от этих ферментов. К активаторам печеночных ферментов относятся карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин [8]. В комбинации с другими ПЭП, метаболизирующимися преимущественно в печени (ламотриджин, окскарбазепин, топирамат) они будут снижать концентрацию в крови последних. Вальпроат — ингибитор ферментов печени и может увеличивать концентрацию в крови отдельных ПЭП (фенобарбитала, фенитоина, промежуточных метаболитов карбамазепина и ламотриджина). Новые ПЭП, как правило, не оказывают активирующего влияния на несколько ферментов, но могут активировать избирательно отдельные цито­хромы, задействованные в метаболизме определенных препаратов. Так, окскарбазепин активирует CYP3A, участвующий в метаболизме оральных контрацептивов. То же самое касается и топирамата в суточной дозе более 200 мг [8].

Сказанное определяет одно из правил политерапии — не комбинировать два ПЭП, которые являются индукторами ферментов печени. Например, нецелесообразна комбинация карбамазепина и фенобарбитала. Для оптимальной политерапии в комбинациях ПЭП лучше избегать наличия даже одного индуктора ферментов печени. С этой точки зрения в комбинированной терапии лучше использовать окс­карбазепин, который является слабым индуктором ферментов печени, чем карбамазепин, который будет значительно снижать концентрацию в крови другого ПЭП [3].

Фармакодинамическое взаимодействие ПЭП происходит без изменений концентрации препарата в крови и в головном мозге. Оно сводится к трем вариантам: препараты могут усиливать противосудорожный эффект друг друга, могут быть синергичны (терапевтический эффект превосходит теоретически рассчитанный) и могут быть антагонистичны (противосудорожный эффект уменьшается при их совместном применении) [9]. Синергизм и антагонизм отмечаются не только в отношении противосудорожного эффекта, но и в отношении побочных эффектов. Оптимальный вариант — синергизм по противосудорожному эффекту и антагонизм в отношении побочных эффектов, особенно нейротоксических (так как их пациенты переносят тяжелее всего) [6]. Однако все, что нам известно о фармакодинамическом взаимодействии ПЭП относится к экспериментальным моделям эпилепсии, и мы можем только предполагать, что у наших пациентов с эпилепсией имеют место аналогичные закономерности. Так, на экспериментальных моделях эпилепсии было установлено, что комбинация карбамазепина и ламотриджина обладает противосудорожным антагонизмом (т.е. терапевтическая эффективность комбинации снижается по сравнению с монотерапией этими препаратами). Эта комбинация у экспериментальных животных вызывала усиление нейротоксических эффектов [6, 10]. Не случайно она практически не используется в клинической практике.

Ниже рассматриваются отдельные наиболее распространенные комбинации ПЭП с фармакокинетической и фармакодинамической точек зрения. При этом нами, поскольку в данном обзоре речь идет о политерапии у детей, учитывалось, что некоторые препараты имеют возрастные ограничения (они не упоминаются).

Вальпроат в сочетании с карбамазепином — комбинация ПЭП, которая используется в лечении фокальных эпилепсий без вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ (так как карбамазепин может агрравировать вторичную билатеральную синхронизацию) [11]. Для данного сочетания характерен синергизм в отношении противосудорожного эффекта, но также и синергизм в отношении побочных эффектов. Увеличение частоты побочных эффектов связано с тем, что вальпроат увеличивает концентрацию 10,11-эпоксидов (промежуточных метаболитов карбамазепина, обусловливающих токсические эффекты). В этой комбинации есть основания ожидать побочных эффектов скорее от карбамазепина, чем от вальпроата (вялость, сонливость, атаксия и двоение в глазах). Причем эти побочные эффекты могут отмечаться и при нормальной концентрации карбамазепина в крови (так как концентрация 10,11-эпоксидов не определяется) [12]. Кроме того, при хроническом применении карбамазепин как индуктор ферментов печени будет уменьшать концентрацию вальпроата в крови [13]. Недостаток рассматриваемого сочетания препаратов — невозможность применения высоких доз обоих препаратов (какой-то из них должен применяться в субтерапевтической дозе). Использование комбинации вальпроата и карбамазепина требует контроля концентрации в крови и того, и другого препарата.

Вальпроат в сочетании с окскарбазепином — комбинация ПЭП, которая также применяется при лечении фокальных эпилепсий без вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. По эффективности окскарбазепин не уступает карбамазепину [14]. Для данного сочетания характерен синергизм в отношении противосудорожного эффекта [10]. Окс­карбазепин — слабый индуктор ферментов печени и не вызывает значительного снижения концентрации вальпроата [8]. Эта комбинация лучше переносится, чем предыдущая, и, следовательно, является более предпочтительной. Начальная терапевтическая суточная доза окскарбазепина составляет 8—10 мг на кг массы тела, наращивается не более чем на 10 мг на кг массы тела в сутки 1 раз в неделю^[1].

Вальпроат в сочетании с ламотриджином. Одна из самых эффективных комбинаций ПЭП. Она может применяться как при фокальных, так и при генерализованных формах эпилепсии. На экспериментальных моделях эпилепсии было установлено, что обладая противосудорожным синергизмом, оба препарата являются антагонистами в отношении нейротоксических эффектов [10]. Эта комбинация не очень благоприятна с точки зрения фармакокинетического взаимодействия. Ламотриджин увеличивает концентрацию вальпроата в крови, поэтому у детей до 12 лет суточная доза вальпроата не должна превышать 5 мг на кг массы тела. Обычно именно ламотриджин добавляется к уже принимаемому вальпроату^[2]. У детей темп титрации ламотриджина при добавлении к вальпроату должен быть медленным: доза увеличивается 1 раз в 2 нед. Стартовая доза ламотриджина 0,15 мг на кг массы тела, титрация по 0,3 мг на кг массы тела. При дозах ламотриджина (у детей близких к 5 мг на кг массы тела в сутки) возможно появление побочных явлений со стороны вальпроата (например, может развиться тремор) за счет повышения концентрации вальпроевой кислоты в крови [12]. Кроме того, комбинация чревата частым появлением сыпи (19—20%). Группа риска по развитию сыпи — дети до 3 лет. Поэтому показан осмотр кожных покровов пациента в первые 8 нед приема ламотриджина [12].

Вальпроат в сочетании с топираматом. Такая комбинация применяется при лечении как фокальных, так и генерализованных эпилепсий. Данные по синергизму и антагонизму пока отсутствуют. Значимых фармакокинетических взаимодействий у препаратов нет [6]. Стартовая доза топирамата 1—3 мг на кг массы тела, наращивать следует по 1—3 мг на кг 1 раз в 1—2 нед. Средняя терапевтическая доза топирамата 5—9 мг на кг массы тела в сутки^[3]. Известно, что в комбинированной терапии топирамат несколько хуже переносится, чем в монотерапии [12]. При добавлении к вальпроату топирамата необходимо следить за возможным появлением познавательных и речевых нарушений, а также за массой тела ребенка (избегая ее значительного снижения) [15].

Вальпроат в сочетании с леветирацетамом. Комбинация, использующаяся при лечении генерализованных, фокальных и неклассифицированных эпилепсий у детей. В настоящее время в России леветирацетам разрешен с возраста 1 мес^[4]. Леветирацетам при изучении на экспериментальных моделях эпилепсии синергичен практически со всеми применяемыми ПЭП, наибольший синергизм отмечается в сочетании с вальпроатом [16[. У этой комбинации отсутствует дополнительная нейротоксичность. Большим преимуществом ее является отсутствие фармакокинетического взаимодействия [6, 9, 17]. Если к вальпроату добавляется леветирацетам, то необходимо отслеживать появление побочных эффектов со стороны леветирацетама — возможное возбуждение и нарастание изменений поведения (особенно у пациентов с наличием психических изменений) и возможный эффект аггравации течения эпилепсии у части пациентов (как правило, страдающих умственной отсталостью) [18, 19]. При проведении комбинированной терапии детям лечение следует начинать с суточной дозы леветирацетама 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 нед до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки).

Вальпроат в сочетании с этосуксимидом. Комбинация используется при лечении генерализованной эпилепсии и фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации. Препараты обладают противосудорожным синергизмом, данные по кумулятивным нейротоксическим эффектам отсутствуют. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий нет [6].

Карбамазепин в сочетании с топираматом применяется преимущественно при лечении фокальных эпилепсий. Существует синергизм препаратов в отношении противосудорожного эффекта. Нет данных по нейротоксическим эффектам [6].

Карбамазепин значительно снижает концентрацию топирамата в крови (примерно на 50%) [20, 21]. Темп титрации дозы топирамата в этой комбинации в инструкции к препарату отдельно не описывается и, видимо, не должен отличаться от описанной комбинации вальпроата и топирамата.

Все перечисленные выше комбинации представляют собой сочетание так называемого «традиционного» ПЭП (вальпроат, карбамазепин) и одного из «новых» ПЭП (окскарбазепин, ламотриджин, леветирацетам, топирамат). В последнее время стали встречаться комбинации двух «новых» ПЭП. Из экспериментальных исследований известно, что леветирацетам синергичен с окскарбазепином и топираматом, отмечается позитивный нейротоксический профиль (причем соотношение доз может быть различным — 1:3; 1:1; 3:1). Топирамат с ламотриджином также дают дополнительную эффективность и антагонизм в отношении побочных эффектов (но уже в соотношении доз 1:1). Комбинация окскарбазепина и ламотриджина (также как комбинация карбамазепина и ламториджина) обладает антагонизмом в отношении противосудорожного эффекта и синергичной нейротоксичностью [6]. Консенсус по оптимальной комбинации ПЭП в лечении резистентной фокальной эпилепсии у детей отсутствует [22].

К сожалению, исследования, направленные на сравнение эффективности и переносимости отдельных ПЭП, еще вообще редки. Поэтому мы позволили себе привести здесь данные одного из наших иccлeдoваний [23].

Цель нашего исследования — оценка эффективности и переносимости «новых» противоэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в комбинации с вальпроатом (в качестве базисного препарата) в лечении резистентной симптоматической и криптогенной фокальной эпилепсии у детей. Исследование носило открытый проспективный наблюдательный характер, проводилось в условиях максимально приближенных к обычной клинической практике. Минимальный срок наблюдения пациентов был 12 мес.

Эпилепсия диагностировалась в соответствии с определением, данным Международной лигой по борьбе с эпилепсией (ILAE) и Международным бюро эпилепсии [24]. Критериями включения были частота приступов не менее 2 раз в месяц в течение последних 2 мес до начала исследования, резистентность (отсутствие прекращения приступов при первой монотерапии ПЭП и альтернативной монотерапии ПЭП в максимально переносимых дозах), базисная терапия вальпроатом. В исследование были включены 249 детей в возрасте от 1 года до 18 лет с диагнозом симптоматической или криптогенной фокальной эпилепсии. Все пациенты лечились пролонгированной формой вальпроата натрия (депакин хроно или депакин хронсофера («SanofiAventis», Франция) или конвулексом ретард («Gerol Pharmazeutika», Австрия) в максимально переносимых дозах. Пациентам по очереди добавлялся ламотриджин (1-я группа), топирамат (2-я группа) и леветирацетам (3-я группа). В каждой группе было по 83 пациента. Дозы дополнительных препаратов наращивались в соответствии с существующими рекомендациями и изменялись в зависимости от частоты приступов, изменений на ЭЭГ и переносимостью ПЭП. Оценивался уровень ремиссий в конце 6-го месяца лечения и процент пациентов, продолжавших принимать препарат к концу 12-го месяца терапии. Безопасность лечения оценивали на основании сообщения пациентом или его родителями о нежелательных явлениях за период наблюдения. Частота ремиссий к концу 6-го месяца лечения составила 21,66% в 1-й группе, 13,4% — во 2-й и 42,2% — в 3-й (р<0,05). Процент пациентов, продолжавших принимать препарат к концу 12-го месяца терапии, составил 53% в 1-й группе, 39% во 2-й и 50,6% в 3-й. Аггравация приступов при приеме препарата наблюдалась соответственно в 5, 7,5% и в 21,6% у детей 1-й, 2-й и 3-й групп (р<0,01). Привыкание к препарату (первоначальная хорошая эффективность с последующим ее снижением) развилось у 9,6% в 1-й группе, у 29,26% во 2-й и у 7,2% в 3-й. Отмена препарата в связи с развитием побочных эффектов (с исключением аггравации) чаще наблюдалась при приеме комбинации вальпроата с ламотриджином — у 31,4% в 1-й группе, реже во 2-й — у 25,6% и еще реже в 3-й — в 4,8% (р<0,01). Наиболее частыми были нейротоксические, желудочно-кишечные побочные эффекты и сыпь. Частота разных побочных эффектов при приеме комбинированной терапии приведена в таблице.

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что при резистентной фокальной эпилепсии у детей, принимающих вальпроат, оптимальным дополнительным препаратом является леветирацетам. У пациентов с отсутствием первоначальной аггравации течения эпилепсии при добавлении к вальпроату леветирацетама данная комбинация в дальнейшем должна быть хорошо переносимой и эффективной. Следует отметить, что довольно высокий уровень аггравации при комбинировании вальпроата и леветирацетама был, по всей видимости, обусловлен быстрым темпом наращивания дозы второго препарата.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что более медленная титрация может уменьшить риск аггравации [12]. Кроме того, на момент проведения исследования не было возможности точно рассчитать дозу леветирацетама, так как в России были зарегистрированы только таблетированные формы. Зарегистрированная недавно специальная детская лекарственная форма препарата (раствор для внут­реннего применения) позволяет очень индивидуально рассчитывать дозу и обеспечивает медленную титрацию препарата, если это необходимо.

Как вводить второй противоэпилептический препарат? Большинство авторов [3, 6, 18] считают, что первый препарат нужно оставить в прежней постоянной дозе и медленно (медленнее, чем при монотерапии) производить наращивание дозы второго препарата. Существует способ одновременного снижения дозы базисного препарата с параллельным наращиванием дополнительного ПЭП (в англо­язычной литературе этот метод получил название «criss-crossing»), но считается, что при этом способе увеличивается риск усиления приступов [6]. Не исключено, что он может применяться у отдельных пациентов с повышенной склонностью к развитию побочных эффектов на ПЭП. Если при добавлении второго ПЭП к первому возникают проблемы с переносимостью (развиваются какие-либо побочные эффекты), то теоретически для того, чтобы они исчезли, возможно уменьшение дозы как первого, так и второго препарата. Есть интересное исследование D. Naritoku и соавт. [25], в котором в качестве дополнительной терапии использовался топирамат. В этом исследовании было показано, что уменьшение дозы первого ПЭП было более результативным и в 2 раза реже приводило к отмене терапии из-за плохой переносимости, чем уменьшение дозы второго препарата (в данном случае топирамата).

Пока нет научных данных, регламентирующих введение третьего ПЭП в дополнение к двум уже принимаемым [3, 6, 18]. Представляется целесо­образным оставить дозы первых двух ПЭП стабильными и постепенно наращивать дозу третьего, а затем также постепенно уменьшать дозу наименее эффективного из двух ранее применяемых препаратов. К сожалению, фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие трех ПЭП становится непредсказуемым [3, 6, 18].

Всегда следует помнить о том, что политерапия эпилепсии может стать чрезмерной. Парадоксально, но иногда наращивание терапии приводит к увеличению приступов, и ее сокращение приводит к улучшению контроля над приступами у ⅔ пациентов. Поэтому необходимо периодически критически переоценивать целесообразность продолжения политерапии эпилепсии, а также помнить о возможной эффективности альтернативных методов ее лечения (нейрохирургическое вмешательство, стимуляция блуждающего нерва и кетогенная диета).