Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Живолупов С.А.

Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Бардаков С.Н.

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Самарцев И.Н.

Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Гневышев Е.Н.

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология)

Авторы:

Живолупов С.А., Бардаков С.Н., Самарцев И.Н., Гневышев Е.Н.

Подробнее об авторах

Просмотров: 18658

Загрузок: 0


Как цитировать:

Живолупов С.А., Бардаков С.Н., Самарцев И.Н., Гневышев Е.Н. Роль антихолинэстеразных средств в оптимизации лечения цереброваскулярных заболеваний (теоретические предпосылки и клиническая феноменология). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(8‑2):57‑64.
Zhivolupov SA, Bardakov SN, Samartsev IN, Gnevyshev EN. The role of cholinesterase inhibitors in optimization of brain`s vascular pathology treatment (theoretical basis and clinical phenomenology). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2014;114(8‑2):57‑64.

Рекомендуем статьи по данной теме:
Вас­ку­ли­ты как при­чи­на ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2023;(12-2):5-11
Ней­ро­ди­на­ми­чес­кие на­ру­ше­ния ре­чи в ос­тром пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2023;(12-2):12-16
Сов­ре­мен­ные стра­те­гии ве­де­ния боль­ных, пе­ре­нес­ших ише­ми­чес­кий ин­сульт или тран­зи­тор­ную ише­ми­чес­кую ата­ку. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2023;(12-2):61-67
Реаби­ли­та­ция па­ци­ен­тов с пос­тин­сультны­ми ког­ни­тив­ны­ми на­ру­ше­ни­ями с ис­поль­зо­ва­ни­ем ин­тер­фей­са «мозг—ком­пью­тер» на вол­не P300: ре­зуль­та­ты ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го кон­тро­ли­ру­емо­го ис­сле­до­ва­ния. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2023;(12-2):68-74
Эф­фек­тив­ность ран­не­го при­ме­не­ния Це­реб­ро­ли­зи­на при ре­пер­фу­зи­он­ной те­ра­пии: ана­лиз ге­те­ро­ген­ных эф­фек­тов воз­действия у боль­ных с ише­ми­чес­ким ин­суль­том при раз­лич­ном рис­ке ге­мор­ра­ги­чес­кой тран­сфор­ма­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(3-2):55-66
Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния Мек­си­до­ла в ком­би­на­ции с ре­вас­ку­ля­ри­за­ци­ей го­лов­но­го моз­га в те­ра­пии ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(3-2):67-74
SWOT-ана­лиз те­ле­ре­аби­ли­та­ции пос­ле ин­суль­та: син­хрон­ный фор­мат. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2023;(12):79-87
Че­реп­но-моз­го­вая трав­ма как фак­тор рис­ка бо­лез­ни Альцгей­ме­ра и воз­мож­нос­ти па­то­ге­не­ти­чес­кой те­ра­пии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(1):45-54
При­ме­не­ние сов­ре­мен­ных клас­си­фи­ка­ци­он­ных сис­тем для ком­плексной ди­аг­нос­ти­ки бо­лез­ни Альцгей­ме­ра. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(1):121-127
Бе­зо­пас­ность ка­ро­тид­ной эн­дар­кте­рэк­то­мии у боль­ных стар­ше 70 лет в ран­ние сро­ки пос­ле ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(1):82-88

Реализация национальной программы по борьбе с инсультами значительно расширила современные представления о патогенезе, своевременной диагностике и рациональной терапии церебровас­кулярных заболеваний (ЦВЗ). В частности, общепризнанной считается парадигма агрессивной стратегии консервативной терапии, направленной на контроль факторов риска ЦВЗ и нейропротекцию.

В связи с этим в последние годы на роль нейропротекторов претендует огромное количество лекарственных средств из различных фармакологических групп. Среди них особое место занимают антихолинэстеразные средства (от др.-греч. α&ngr;&tgr;&igr; - против, &khgr;&ogr;λ&eegr; - желчь и эстераза – ферменты класса гидролаз или ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭС)), поскольку их применение согласуется с концепцией нейроваскулярной единицы как матрицы функциональной активности центральной нервной системы (ЦНС), суть которой состоит в том, что мозговая перфузия поддерживается на адекватном уровне не только и не столько за счет сосудистого фактора, сколько вследствие поляризационной активности нейрональных сетей, модулируемой холинергической системой [1]. Это означает, что восстановление нарушенных функций при ЦВЗ можно вызвать не только вазоактивными средствами, но и препаратами, поддерживающими функциональную активность нейронов (например, АХЭС).

АХЭС - одна из наиболее перспективных групп лекарственных препаратов в неврологической практике, уменьшающих активность холинэстеразы и приводящих к повышению содержания ацетилхолина в синапсах. Это облегчает проведение возбуждения в периферической нервной системе, в межнейрональных соединениях ЦНС и, в целом, активизирует холинергическую систему организма. Под последней понимают комплекс нейрональных структур, включающий в себя центральные и периферические холинергические нейроны, рецепторный аппарат пре- и постсинаптических мембран, ферменты (ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза) и универсальный медиатор - ацетилхолин [2]. Необходимость качественного понимания клиницистами важности и значимости холинергической системы организма человека продиктована ее широким распространением, выраженной уязвимостью и главенствующей ролью в компенсаторно-восстановительных процессах при патологии нервной системы.

Ацетилхолин - основной нейромедиатор холинергической системы, относящийся к четвертич­­ным аммонийным основаниям, осуществляющий передачу нервного возбуждения в ЦНС, вегетативных ганглиях, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов. Ацетилхолин образуется в терминальной части холинергических нейронов из ацетилкоэнзима А и холина при участии холинацетилтрансферазы. После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой на холин и ацетат [1].

Холинергические рецепторы (холинорецепторы) - комплексные белковые структуры, локализованные на постсинаптических мембранах, как в периферической, так и в ЦНС. Они могут располагаться на пресинаптических мембранах холинергических нейронов и в синапсах с другим типом нейромедиатора. Холинорецепторы выполняют функцию регулятора высвобождения нейромедиатора в синаптическую щель. По типу чувствительности к мускарину (алкалоид Amanita muscaria) и никотину (алкалоид Nicotinia tabacum) выделяют соответственно М-холинорецепторы (мускариночувствительные) и N-холинорецепторы (никотиночувствительные). Ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ) способны усиливать холинергические эффекты как в никотиновых, так и в мускариновых рецепторах [2].

N-холинорецепторы. N-холинорецептор является гетероолигомерным комплексом, состоящим из четырех разных белковых субъединиц, названных соответственно их молекулярной массе (в кДа): α (40), β (50), γ (60), δ (65). В постсинаптические мембраны встраивается функциональный пентамер со стехиометрией α2βγδ (рис. 1).

Рисунок 1. Основные точки приложения холинергического влияния в организме (А - адреналин, АцХ - ацетилхолин, Д - дофамин, М - мускариновый рецептор, Н - никотиновый рецептор, НА - норадреналин).
Основное место связывания агониста ацетилхолина расположено на внешнеклеточной поверхности каждой из α-субъединиц. Структурные β-, γ- и δ-субъединицы лишены агонистсвязывающего места. Всего выявлено 17 типов субъединиц никотиновых рецепторов (α1-10, β1-4, γ, δ, &egr;) [3]. Они образуют множество разных сочетаний, но некоторые из них встречаются наиболее часто и имеют наиболее важное значение: это (α1)2β1δ&egr; (мышечный тип), (α3)2(β4)3 (ганглионарный тип), (α4)2(β2)3 (ЦНС-тип) и (α7)5 (другой ЦНС-тип). Трансмембранная часть рецептора образует катионный ионный канал, стенки которого сформированы сегментами М2 всех пяти субъединиц. В открытом состоянии рецептор может пропускать ионы Na+, К+ и, в меньшей мере, двухвалентные катионы. Длительное воздействие ацетилхолина или других агонистов рецептора приводит к снижению его чувствительности и к увеличению времени пребывания ионного канала в закрытом состоянии (десенситизация). Этот феномен лежит в основе возникновения холинергических кризов при передозировке АХЭС [3].

М-холинорецепторы. Мускариновые рецепторы являются метаботропными, сопряженными и состоят из одной полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более 90% совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами [4].

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (табл.1, см. рис.1) [4].

Пресинаптические М-холинорецепторы локализуются на симпатических сосудосуживающих нер­вах. Их активация сопровождается снижением выброса норадреналина в ответ на нервные импульсы. Введение эфиров холина приводит к расширению сосудов. Точек приложения у этих веществ несколько: холинорецепторы тормозных синапсов на пресинаптических симпатических окончаниях и холинорецепторы на сосудах, расположенные вне синапсов. Сосудорасширяющее действие ацетилхолина возможно только при неповрежденном эндотелии. Активация М-холинорецепторов эндотелия приводит к выделению из него NО (эндотелиального фактора расслабления сосудов). Диффундируя от эндотелия к гладким мышцам, NО вызывает расширение сосудов [5].

Холинергическая система головного мозга. Описано восемь групп холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути в структуры ЦНС [6]. Медиальное ядро перегородки и вертикальное ядро диагонального пучка - основные скопления холинергических клеток, от которых начинаются проводящие пути к гиппокампу, поясной извилине, обонятельной луковице и гипоталамусу. От горизонтального края ядра диагонального пучка нервные волокна направляются к обонятельной лукови­це, тогда как базальное ядро Мейнерта практически полностью обеспечивает иннервацию коры головного мозга и миндалевидных ядер (рис. 2).

Рисунок 2. Холинергические пути от базальных ядер к коре головного мозга и связанным с ней структурам.
Ядро ножки моста и латеральное дорсальное ядро покрышки ствола мозга проецируются в таламус; волокна медиальной уздечки направляются к интерпедункулярному ядру, а волокна от парабигеминального ядра - к верхним бугоркам четверохолмия. Холинергические нейроны вырабатывают холинацетилтрансферазу, которая транспортируется в проекционные зоны, где она служит катализатором синтеза ацетилхолина. Вся холинергическая иннервация коры головного мозга и таламуса человека исходит из этих холинергических образований [7].

Холинергические волокна направляются во все слои коры головного мозга; самая высокая плотность холинергических волокон наблюдается в первом и втором слоях, а также в верхней части третьего слоя коры [7]. Мускариновое действие растормаживает клетки пирамидного слоя коры мозга, усиливая внутрислойную передачу информации между группами клеток. Наоборот, никотиновое действие усиливает торможение [8]. Различные зоны коры человеческого мозга различаются по концентрации холинергической иннервации: самая большая плотность аксонов этого типа отмечается в образованиях лимбической системы, к которой относятся миндалевидные ядра и гиппокамп; следующее место по плотности аксонов занимают образования паралимбической области; уни- и гетеромодальные ассоциативные пути коры имеют среднюю плотность холин­ергических волокон, а основная часть зрительной коры имеет самое незначительное представительство холинергических волокон [9].

Нейроны базальных ядер и комплекса базальных структур переднего мозга не имеют реципрокной связи со многими зонами их кортикальной проекции. Афферентный путь к базальным ядрам обес­печивается главным образом волокнами, исходящими из лимбической системы мозга, к которым относятся препириформная и орбитофронтальная области коры, переднеинсулярная зона, полюс и средняя часть височной коры, энторинальная кора, ядра перегородки, n. accumbens и гипоталамус. Фактически единственное начало афферентных путей из лимбической системы к базальным ядрам в сочетании с их обширной представленностью в коре, лимбической и паралимбической зонах, предопределяет функцию этой структуры - установление соответствия эмоционального ответа характеру раздражителя, модуляция воздействия эмоционально релевантной информации на корковые функции [10].

М1 является наиболее распространенным подтипом мускариновых рецепторов в коре головного мозга. Самая высокая их концентрация обнаруживается в зубчатой извилине, гиппокампе, переднем обонятельном ядре, коре мозга, обонятельном бугорке и n. accumbens; умеренная концентрация - в обонятельных луковицах и миндалевидных ядрах [10].

М2-рецепторы обнаруживаются в зонах мозга, содержащих большое количество холинергических нейронов, а именно в интерпедункулярном ядре и базальных отделах переднего мозга. М2-рецептор - это пресинаптический ауторецептор, который регулирует высвобождение ацетилхолина. М3-рецеп­торы в основном концентрируются в диэнцефальной области и в стволе мозга, а М4-рецепторы обнаруживаются главным образом в полосатом теле и обонятельном бугорке [7] (рис. 3, см. на цв. вклейке).

Рисунок 3. Схема распределения мускариновых и никотиновых рецепторов в головном мозге.
Самое большое количество никотиновых рецепторов расположено в таламусе, сером веществе в области сильвиева водопровода и в черной субстанции. Умеренная концентрация никотиновых рецепторов обнаруживается в коре головного мозга и в полосатом теле, относительно низкие концентрации - в гиппокампе и миндалевидном ядре [9].

В настоящее время установлено, что по мере старения организма происходит угасание активности холинергической системы ЦНС (снижение «холинергического профиля»), приводящее к формированию когнитивных нарушений и всей гаммы проявлений старения. Одной из главных причин данного феномена считается прогрессирующее с возрастом повышение активности холинэстераз [11].

Холинэстеразы - группа ферментов класса гидролаз карбоновых кислот, субстратами которых являются сложные эфиры холина с уксусной, пропионовой или масляной кислотами. Выделяют ацетилхолинэстеразу (АХЭ) и бутирилхолинэстеразу (БХЭ).

АХЭ (истинная холинэстераза; холинэстераза) - фермент, катализирующий гидролиз ацетилхолина до холина и остатка уксусной кислоты. АХЭ обнаруживается не только в холинергических синапсах, но и в других структурах холинергических нейронов (дендритах, теле, аксонах) [12]. Представлена в двух формах: гомомерных олигомеров (ди-, моно- и тетра-) и гетеромеров. Гомомерные формы (сывороточная холинэстераза) свободно растворены в цитоплазме и выполняют в организме защитные функции, в частности предохраняют от инактивации АХЭ, поскольку с большой скоростью гидролизуют ингибитор данного фермента - бутирилхолин. Гетеромерные комплексы - тетрамеры представлены в нейрональных и нервно-мышечных синапсах. Дез­активация (гидролиз) ацетилхолина в синаптической щели занимает меньше 1 мс и обусловливает переход клетки-мишени в состояние покоя.

Ген, кодирующий фермент АХЭ у человека, находится на длинном плече 7 хромосомы. Альтернативный сплайсинг РНК этого гена приводит к образованию четырех изоформ АХЭ - T, H, R и 4.

В синапсах АХЭ присутствует в виде тетрамера изоформы T, присоединенного к коллагеноподобному белку, который кодируется отдельным геном COLQ и обеспечивает фиксацию АХЭ на постсинаптической мембране. Мутация этого гена является одной из наиболее распространенных причин наследственной миастении. Кроме этого АХЭ обнаружена в плазматических мембранах эритроцитов (изоформа H) и является Yt-антигеном крови. В нейронах АХЭ может локализоваться внутриклеточно (изоформа T); причем накопление АХЭ внутри ядер клеток нейробластомы приводит к апоптозу [12].

БХЭ (ложная холинэстераза, псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза, холинэстераза II) - семейство ферментов, широко распространенных в организме. БХЭ обнаруживается в плазме крови, печени, коже, гладких мышцах, где находится в растворенном состоянии. Фермент не имеет топографической связи с холинергическим синапсом и субстратной специфичности. Гидролизует сложные эфиры (бутирилхолин, пропионилхолин). В глиальных клетках ЦНС и мантийных глиоцитах БХЭ содержится в низкой концентрации; в центральных и периферических нейронах она почти отсутствует. БХЭ обнаруживается главным образом в печени (где она в основном и образуется) и в плазме. Выполняет рудиментарную физиологическую функцию - гидролиз эфиров холина, содержащихся в растительной пище [9].

АХЭ и БХЭ различаются по скорости гидролиза ацетилхолина и бутирилхолина, а также по реакции на избирательные ингибиторы. Почти все фармакологические эффекты ингибиторов АХЭ обусловлены подавлением активности именно этого фермента и, как следствие, накоплением эндогенного ацетилхолина в холинергических синапсах и окружающих тканях. ИХЭ являются некоторые природные и синтетические соединения: фосфорорганические соединения (ФОС), эфиры N-алкилкарбаминовых кислот (карбаматы), четвертичные аммониевые основания, гетероциклические соединения, содержащие третичный или четвертичный атом азота. ИХЭ относятся к непрямым холиномиметикам, хотя в высоких дозах многие из них способны непосредственно взаимодействовать с холинорецепторами.

В терапевтических дозах они, в отличие от холиномиметиков прямого действия, усиливают возбуждение всех типов периферических холинорецепторов, а проходящие гематоэнцефалический барьер, также холинорецепторов ЦНС (табл.2) [13].

Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком и периферическим анионным участком. Эти же домены определяют различия между АХЭ и БХЭ (табл.3).

По механизму инактивации фермента антихолинэстеразные средства делятся на три группы:

Ингибиторы анионного центра

К ним относятся простые аммониевые четвертичные соли, взаимодействующие с анионным центром (холиновым) и по конкурентному механизму блокирующие доступ ацетилхолина [14]. Ингибирование фермента только по анионному центру быстро обратимо, поэтому время действия таких препаратов короткое: эдрофоний < такрин < донепезил. В этой группе лекарственных средств только донепезил используется в клинической практике. От широкого применения остальных препаратов клиницисты были вынуждены отказаться ввиду выраженных побочных эффектов.

Ингибиторы одновременно анионного и эстеразного центров

К ним относятся относительно сильные ингибиторы АХЭ - карбаматы: физостигмин, галантамин, нейромидин (третичные), прозерин, пиридостигмин, неостигмин (четвертичные). Помимо четвертичного атома азота карбаматы содержат карбамоильную эфирную связь. Эти соединения аналогично ацетилхолину гидролизуются. Продолжительность действия карбаматов 3-4 ч [14].

Ингибиторы эстеразного центра

Включают ФОС - ингибиторы АХЭ фосфакол, армин (а также ФОС - инсектициды и боевые отравляющие вещества), которые образуют ковалентную связь с кислородом гидроксила серина, при этом образуется фосфорилированный фермент. Гидролиз этой связи и высвобождение исходного фермента происходит несколько часов. Поэтому ФОС являются наиболее мощными малообратимыми ингибиторами АХЭ [14].

Количество заместителей у атома азота определяет фармакокинетические свойства антихолин­эстеразных средств:

1. Третичные амины (физостигмин, галантамин, нейромидин) легче проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обеспечивает их центральные эффекты. Хорошо всасываются при применении внутрь.

2. Четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин, оксазил, эдрофоний) обладают прямым действием на N-холинорецепторы преимущественно скелетных мышц и в меньшей степени ганглиев.

В малых и средних дозах возбуждают N-холино­рецепторы, в высоких - блокируют их по деполяризующему механизму.

Клиническая феноменология ИХЭ складывается из М-холиномиметического и N-холиномиме­тического действия: 

глазное яблоко - сужение зрачков (миоз); спазм аккомодации; 

сердце - брадикардия и замедление атриовентрикулярной проводимости вследствие усиления тормозного влияния блуждающего нерва на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы;

повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);

увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиальные, потовые железы желудка и кишечника);

облегчение нервно-мышечной передачи - усиление сокращений скелетных мышц; 

центральные эффекты ИХЭ - возбуждение, которое при повышении дозы может смениться угнетением ЦНС вплоть до потери сознания и угнетения дыхания.

Клиническое применение ИХЭ

В неврологической практике ИХЭ широко применяются при невритах, моно- и полинейропатиях, миастении и миастенических синдромах, бульбарном синдроме, при органических поражениях ЦНС (в частности, при цереброваскулярной патологии), сопровождающихся двигательными и/или когнитивными нарушениями, деменциях различного генеза, поведенческих расстройствах.

Ключевой областью клинического применения ИХЭ являются деменции, поскольку ведущим нейрохимическим механизмом их развития (болезнь Альцгеймера БА, смешанные нейродегенеративно-сосудистые формы, деменции с тельцами Леви) является значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах вследствие дегенерации холинергических нейронов. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции и гибелью нейронов [15, 16]. Так, при БА характерные гистологические изменения (нейронные бляшки, нейрофибриллярные клубки) сопровождаются различными нарушениями нейрохимических процессов, влияющих на серотонинергическую, норадренергическую и холин­ергическую системы. Гибель холинергических нейронов приводит к снижению концентрации ацетилхолина в гиппокампе и в коре височной доли на 80-90%, а в коре теменной доли и выпуклой области лобных долей - на 40-75% [17]. При этом М1-рецепторы сохраняются, либо их концентрация снижается незначительно; тогда как плотность пресинаптических М2-ауторецепторов снижается заметно, а М3-рецепторов - остается в пределах нормы, либо возрастает. Сниженная иммунная реактивность М1-рецепторов свидетельствует о том, что функция М1-рецепторов может меняться, несмотря на почти нормальную их концентрацию.

При БА уменьшается также концентрация никотиновых рецепторов. Установлено, что по сравнению с растворимой одномерной формой преимущественно исчезает связанная с мембраной АХЭ, имею­щая тетрамерную структуру [17]. В связи с этим в настоящее время фармакотерапия АХЭС, наряду с антагонистами MMDA-рецепторов (мемантин), считается обоснованным патогенетическим воздействием при БА и сосудистой деменции.

Холинергический дефицит играет ведущую роль не только в формировании когнитивных, но и психопатологических симптомов ввиду их взаимосвязи, поэтому в результате использования ИХЭ у пациентов с БА уменьшается как когнитивный дефицит, так и психопатологическая симптоматика, в особенности апатия и зрительные галлюцинации [16].

По данным некоторых исследований, при применении ИХЭ (донепезил, галантамин, ривастигмин, нейромидин) у больных уменьшались проявления тревоги, расторможенного поведения, возбуждения, депрессии, редуцировались бредовые идеи, смягчалась отклоняющаяся от нормы двигательная деятельность [15].

Кроме того, под влиянием ИХЭ снижается повышенная активность глутаматергической нейротрансмиссии и, соответственно, ослабляется другое важное звено патогенеза деменций, связанное с избыточной активацией глутаматергических процессов в мозге, что позволяет снижать дозу мемантина в процессе комбинированной терапии. Также замедляется образование амилоида в мозге, уменьшается интенсивность воспалительных процессов, что важно при дегенеративной и сосудистой патологии, усиливается перфузия мозга, замедляется нарастание атрофии корковых структур. Данное обстоятельство как нельзя лучше обосновывает целесо­образность применения ИХЭ в комплексной терапии и профилактике последствий инсульта. Показана высокая эффективность нейромидина в комплексной терапии острой стадии ишемического инсульта [18].

Аналогичная клиническая эффективность ИХЭ показана также при деменциях неальцгеймеровского типа ввиду патогенетической общности - нарушения функции холинергической системы. Данные о том, что несколько ИХЭ обладают одинаковым действием на психическое состояние [15], позволяют предположить, что оно, возможно, присуще всему классу лекарственных препаратов и отражает активацию холинергических зон мозга, ответственных за формирование поведения. Однако ИХЭ могут различаться мощностью воздействия на психопатологическую симптоматику, поэтому необходимо в перспективе оценить психотропное действие отдельных препаратов.

Увеличение концентрации ацетилхолина в мозге способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, т.е. оказывает выраженный нейропластический эффект [19]. Активирующее влияние некоторых ИХЭ двойного действия (периферическое и центральное), в частности нейромидина, на холин­ергическую систему ЦНС связано не только со стимуляцией нейронов головного мозга, но и с усилением сенсорной афферентации, что приводит к субъективному улучшению концентрации внимания, нормализации цикла сон-бодрствование, улучшению качества сна, а также оперативной памяти. При этом динамическое исследование ЭЭГ отражает диффузное снижение средней мощности спектра ЭЭГ, повышение его верхней частотной границы и расширение эффективной частотной полосы. В совокупности эти изменения указывают на вероятную десинхронизацию спонтанной корковой активности и усиление выраженности в ней ирритативных знаков [19], поэтому считается, что ИХЭ, проникающие через ГЭБ (в частности, нейромидин), оказывают ноотропный и психостимулирующий эффект [20, 21] и в связи с этим могут применяться в реабилитации больных, перенесших инсульт. Одной из отличительных особенностей нейромидина является его действие не только на ацетил-, но и на бутирилхолинэстеразу, что значительно расширяет сферу его использования.

Таким образом, холинергическая система играет ключевую роль в структурно-функциональной организации нейрональных ансамблей, поэтому в условиях патологии (ЦВЗ, травмы нервной системы) повреждается в первую очередь, что вызывает развитие феномена функционального разобщения. В связи с этим использование холинергических препаратов, особенно ИХЭ, является одним из важных стратегических направлений в оптимизации комбинированной терапии больных с цереброваскулярной патологией, поскольку в настоящее время не существует лекарственного средства, применение которого в качестве монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при заболеваниях ЦНС эффекты, особенно модуляцию когнитивных и поведенческих нарушений.

Основные фармакологические эффекты АХЭС обусловлены потенцированием синаптической передачи, индукцией нейропластичности, частичным прямым холиномиметическим действием, обратимым изменением проницаемости для ряда ионов пресинаптической и постсинаптической мембран (Na+, К+, Ca2+) [22, 23]. В неврологической практике широко применяются ИХЭ с обратимым блокированием ацетилхолинэстеразы и конкурентным механизмом связывания. Данные особенности позволяют контролировать желаемые клинические эффекты ИХЭ и своевременно корректировать побочные эффекты. Важным аспектом клинической эффективности ИХЭ является различная степень проникновения через ГЭБ, что позволяет использовать ИХЭ при дементных расстройствах, ряде психопатологических синдромов, в период восстановления перенесенного инсульта и других поражений ЦНС. А наличие препаратов двойного действия (нейромидин), в равной мере влияющих на центральные и периферические холинергические синапсы, расширяет спектр корригируемой патологии и позволяет оптимизировать терапевтические подходы в неврологической практике.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.