Понятие циркадианных ритмов было введено Ф. Хальбергом в 1959 г. и перевернуло понимание исследователей о многих процессах, протекающих в организме человека. Циркадианные ритмы связаны с рядом физиологических процессов, таких как цикл сон—бодрствование, регуляция температуры тела, секреция гормонов, деление и пролиферация клеток, функционирование желудочно-кишечного тракта и др. Известно, что нарушения циркадианных ритмов могут приводить к ряду патологических состояний, в то же время подавляющее большинство заболеваний могут вызывать их десинхронизацию. Так, хронические болевые синдромы практически всегда сопряжены с той или иной степенью выраженности нарушений биологических ритмов. Центр управления биологическими ритмами находится у млекопитающих в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса. Супрахиазмальные ядра, не способные воспринимать световые сигналы напрямую, получают их с помощью зрительного нерва, передающего информацию с сетчатки [1].

Другим важнейшим образованием, вовлеченным в регуляцию биологических ритмов, является эпифиз или шишковидная железа. Эпифиз — это эндокринная железа, располагающаяся в области промежуточного мозга над верхними бугорками крыши среднего мозга. Эпифиз синтезирует и секретирует нейрогормон металонин. Следует заметить, что хотя до 80% мелатонина секретируется эпифизом, существуют и экстрапинеальные источники синтеза мелатонина — клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких и коркового слоя почек, сетчатка глаза, лимфоциты, тромбоциты, тучные клетки и др. Бо́льшая часть функций мелатонина хорошо изучена, другие же до сих пор являются предметом изучения. Мелатонин обладает хронобиологическими свойствами, способен регулировать циркадианный ритм, восстанавливать нарушенный сон, кроме того мелатонин продемонстрировал свои антиоксидантные функции, которые легли в основу идеи применения его при таких нейродегенеративных заболеваниях, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [2]. В ряде экспериментальных и клинических исследований мелатонин продемонстрировал онкостатическое и иммуномодулирующее действие, способность нормализовывать настроение и уменьшать выраженность тревоги, влиять на сердечно-сосудистую систему и ЖКТ, участвовать в репродуктивных функциях и регуляции обмена веществ и массы тела [3]. Анальгетичекие возможности мелатонина всегда представляли особый интерес. Учитывая, что до настоящего времени терапия хронических болевых синдромов далека от совершенства, актуальны постоянный поиск новых молекул с анальгетическими возможностями, а также изучение в этом аспекте уже имеющихся веществ, используемых по другим показаниям. В данном вопросе решающим становится сочетание высокой эффективности и хорошего профиля безопасности лекарственного препарата [4]. Мелатонин продемонстрировал свои эффективность и безопасность в случаях ноцицептивной и нейропатической боли в ряде экспериментальных и клинических исследований.

Еще в 1991 г. D. Golombek и соавт. [5] на модели ноцицептивной боли продемонстрировали, что мелатонин в дозе 20—40 мг/кг внутрибрюшинно оказывает максимальное обезболивающее действие при введении в вечернее время. Этот обезболивающий эффект существенно снижался при введении антагониста опиатов налоксона или центрального бензодиазепинового антагониста флумазенила, показывая тем самым вовлеченность центральных опиоидных и бензодиазепиновых (BZD) рецепторов.

В другой работе также на модели ноцицептивной боли C. Yu и соавт. [6] доказали дозозависимый антиноцицептивный эффект мелатонина на группе крыс, которым интраперитонеально вводили мелатонин в трех различных дозах (30, 60, 120 мг/кг) и одновременно выполняли болевую стимуляцию. Антиноцицептивное действие начиналось в течение 15 мин после инъекции 60—120 мг/кг, достигало пика через 30 мин и продолжалось в течение 100 мин. Внутривенное введение налоксона нейтрализовывало анальгетическое действие мелатонина в течение 10 мин после инъекции [6]. Ряд последующих работ еще больше укрепил понимание, что мелатонин может быть эффективен в отношении ноцицептивной боли. S. El-Shenawy и соавт. [7] в 2002 г., E. Esposito и соавт. [8] в 2010 г. и M. Mantovani и соавт. [9] в 2003 г. доказали в своих экспериментах анальгетические возможности мелатонина в отношении ноцицептивной боли. Мелатонин приводил к снижению высвобождения простагландинов и подавлял интеграцию полиморфноядерных лейкоцитов в месте воспаления, подавлял воспаление, влияя на циклооксигеназу-2 и NO-синтазу.

Следует отметить, что в экспериментальных работах мелатонин также продемонстрировал свою эффективность при нейропатической боли. Y. Tu и соавт. в 2004 г. показали [10], что введение мелатонина приводило к уменьшению интенсивности и продолжительности капсаицин-индуцированной вторичной механической аллодинии и гипералгезии; был сделан вывод, что воздействие мелатонина на ЦНС способно препятствовать возникновению и генерализации центральной сенситизации, вызванной инъекцией капсаицина.

A. Ulugol и соавт. [11] в 2006 г. продемонстрировали эффективность мелатонина в отношении нейропатической боли. В исследовании, проведенном на мышах, перевязка седалищного нерва приводила к возникновению боли, ассоциированной с механической аллодинией и температурной гипералгезией. Инъекции мелатонина в высоких дозах (120 мг/кг внутрибрюшинно) и 0,1 нмоль внутривенно приводили к увеличению болевого порога и уменьшению выраженности температурной гипералгезии.

В последнее время все чаще обсуждается тот факт, что в патогенезе головных болей большую роль играет нарушение циркадианного ритма. Использование мелатонина в такой ситуации через нормализацию циркадианных ритмов и собственные анальгетические механизмы способно уменьшать частоту и выраженность болевых синдромов. Рецепторы к мелатонину были найдены в ганглии и ядрах тройничного нерва, и это позволило предположить, что мелатонин ослабляет тригеминоваскулярную ноцицепцию. В целом ряде клинических исследований изучалась связь между уровнем ночной секреции мелатонина и мигренью. Обследование 146 пациентов с мигренью показало существенно более низкий уровень 6-сульфатоксимелатонина (основного метаболита мелатонина) в моче у пациентов с мигренью, чем в группе здоровых добровольцев [12].

В другом исследовании [13], в котором приняли участие 34 пациента, оценивалась эффективность мелатонина в профилактике мигрени. Было продемонстрировано, что мелатонин в дозе 3 мг перед сном способен уменьшать частоту, интенсивность и продолжительность головной боли у пациентов с мигренью. Недавно была показана [14] эффективность агониста мелатонинергических рецепторов агомелатина в лечении пациентов с приступами мигрени. Назначение агомелатина в дозе 25 мг/день в течение 6 мес приводило к снижению частоты и длительности приступов мигрени, значительно снизилась тяжесть депрессии и нормализовался сон [14].

Несмотря на то, что патофизиология кластерной головной боли до конца не изучена, современные концепции предполагают неизменное участие циркадианных ритмов в патогенезе данного заболевания. Исследования показали снижение уровня ночной секреции мелатонина у пациентов, страдающих кластерной головной болью, по сравнению со здоровыми испытуемыми, а также более низкий уровень мелатонина во время обострения кластерной головной боли по сравнению с ремиссией [15]. В одном из клинических исследований в параллельных группах [16] пациенты, страдающие кластерной головной болью, получали мелатонин 10 мг или плацебо перед сном в течение 14 дней. Отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности болевого синдрома и урежение частоты приступов в группе, принимающей мелатонин. Кроме того, была отмечена тенденция к уменьшению потребления анальгетиков в основной группе, однако эти результаты не достигали статистической достоверности. При выполнении другого исследования [17] пациенты с кластерной головной болью получали 2 мг мелатонина, однако существенной разницы по сравнению с группой плацебо в отношении болевого синдрома получено не было.

Мелатонин продемонстрировал свою эффективность также при головной боли напряжения [18]. При назначении детям 3 мг мелатонина перед сном на протяжении 3 мес 14 из 21 пациента сообщили, что интенсивность болевого синдрома уменьшилась на 50% и более, у 4 из них совсем не возникало болевых приступов.

Для оценки эффективности мелатонина при хронической боли в спине было проведено исследование с участием 178 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет, страдавших болью в нижней части спины длительностью не менее 12 нед и интенсивностью более 3 баллов по визуальной аналоговой шкале. Пациенты были разделены на шесть групп и составили 3 пары сравнения. В 1-й паре больные основной группы (31 человек) получали препарат артра (комбинация глюкозамина гидрохлорида 500 мг и хондроитина сульфата 500 мг) по 1 таблетке 2 раза в день на протяжении 1 мес, затем по 1 таблетке в течение 2 мес и дополнительно мелаксен (мелатонин 3 мг за 30—40 мин до сна), пациенты группы сравнения (29) получали только препарат артра. Во 2-й паре больные группы сравнения (30) принимали препарат артра по 1 таблетке 2 раза в день и диклофенак в дозе 25 мг 2—3 раза в день, пациенты основной группы (30) дополнительно принимали мелаксен по аналогичной применяемой в 1-й паре сравнения схеме. В 3-й паре больные основной группы (29) получали диклофенак в дозе 25 мг 3 раза в день и мелаксен по описанной выше схеме, пациенты из группы сравнения (29) не получали мелаксен. Результаты оценивались в 1-й паре через 3 мес, во 2-й и 3-й — через 1 мес. Полученные данные свидетельствовали о статистически значимо более выраженном снижении интенсивности боли при движении и в покое во всех основных группах, чем в группах сравнения. Кроме того, уменьшались влияние боли на повседневную активность, выраженность тревоги и депрессии, а также происходила нормализация сна. Был сделан вывод, что добавление мелатонина к стандартной схеме лечения повышает его эффективность при болях в спине [19].

Известно, что мелатонин помимо эпифиза синтезируется энтерохромаффинными клетками ЖКТ; предполагается, что это имеет значение в отношении физиологии и патологии ЖКТ. Синтез и секреция мелатонина в ЖКТ не имеют суточной ритмичности. Мелатонин способствует ингибированию макрофагов и снижению воспалительных медиаторов, что предотвращает образование язв слизистой ЖКТ и повреждения толстой кишки. Клинически доказано, что уровень мелатонина в слюне у пациентов, страдающих синдромом раздраженного кишечника, существенно меньше по сравнению со здоровыми [20]. Мелатонин способен уменьшать боль в животе и облегчать акт дефекации без влияния на сон и тревогу у пациентов с синдромом раздраженного кишечника [21]. В то же время имеются данные о положительном воздействии мелатонина на внекишечные симптомы при синдроме раздраженного кишечника, что обусловлено либо его анксиолитическим действием, либо прямым влиянием на ЖКТ [22].

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях изучалось анальгетическое действие мелатонина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. В обоих исследованиях пациенты принимали 3 мг мелатонина. В одном исследовании приняли участие 40 пациентов, принимавших мелатонин или плацебо в течение 2 нед [23]. В другом исследовании участвовали 24 пациента, принимавших мелатонин или плацебо в течение 8 нед с 4-недельным периодом «отмывки» [24]. В обоих исследованиях пациенты, получавшие мелатонин, отметили значительное уменьшение выраженности болевого синдрома по сравнению с группами контроля.

В работе C. Chojnacki и соавт. [25] показано, что при приеме мелатонина в течение 6 мес наряду с уменьшением выраженности боли в животе происходит улучшение моторики кишечника.

Предполагается, что нарушение секреции мелатонина является частью патогенеза фибромиалгии. Однако экспериментальные данные на этот счет противоречивы. В ряде исследований были рассмотрены особенности циркадианного ритма и секреции мелатонина у пациентов с фибромиалгией. По результатам одного исследования [26] не было подтверждено наличия существенных различий в уровне мелатонина у пациентов с фибромиалгией и здоровых. По другим данным [27], концентрация ночного мелатонина в плазме и моче была значительно ниже у пациентов с фибромиалгией в сравнении с группой контроля.

В России было проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (мелаксен) в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией [28]. Полисомнографическое исследование подтвердило нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного и парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т. д. до лечения. После завершения курса лечения отмечалось субъективное улучшение сна: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т. д. Отмечались также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизился уровень боли и уменьшалась депрессия.

В другом открытом рандомизированном исследовании с участием 21 пациентки [29], мелатонин принимался в течение 4 нед. По окончании терапии были отмечены значительное улучшение качества сна и уменьшение количества болезненных триггерных точек. Авторы также утверждали, что получили хорошие результаты и в отношении терапии боли, утомляемости и депрессивных симптомов, однако эти изменения не были статистически значимыми.

S. Hussein и соавт. [30] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 101 пациент с фибромиалгией. Оценивалась эффективность различных доз мелатонина отдельно или в комбинации с флуоксетином. Пациенты были разделены на четыре группы: группа А, получающая флуоксетин 20 мг в сутки, группа B, принимающая мелатонин 5 мг, группа C с комбинацией флуоксетина 20 мг и мелатонина 3 мг и группа D с комбинацией флуоксетина 20 мг и мелатонина 5 мг. На фоне лечения исключительно флуоксетином было отмечено уменьшение выраженности таких симптомов, как усталость, утренняя скованность, тревога и депрессия. Эффект от терапии изолировано мелатонином был ниже в отношении перечисленных симптомов, однако все равно оставался значительным и в отношении боли, и в отношении депрессии, тревоги и нарушений сна. Сочетание же мелатонина и флуоксетина позволило снизить тревогу, утомляемость и очень значительно уменьшить выраженность депрессивных симптомов.

В исследовании S. de Zanette и соавт. [31] 63 пациентки с фибромиалгией в возрасте от 18 до 65 лет были рандомизированы в три группы: 1-я группа — прием амитриптилина 25 мг перед сном, 2-я группа — прием мелатонина 10 мг перед сном и 3-я группа — сочетанный прием амитриптилин 25 мг + мелатонин 10 мг. Лечение продолжалось 6 нед. Оказалось, что комбинация мелатонина и амитриптилина и изолированный прием мелатонина более эффективны, чем монотерапия амитриптилином в отношении боли, утренней скованности, дневной усталости, нарушений сна.

Патофизиологические взаимосвязи между нарушениями циркадианного ритма и фибромиалгией до конца не выяснены, однако факт эффективности мелатонина в отношении терапии таких пациентов доказан в ряде клинических исследований с высокой степенью достоверности.

У пациентов с ревматоидным артритом уровень секреции мелатонина ночью значительно выше, утром уровень мелатонина в сыворотке крови больше у пациентов с более коротким анамнезом болезни [32, 33]. Воспалительные цитокины, такие как интерферон-гамма, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, секретируются в периферической крови человека в ответ на мелатониновую стимуляции, кроме этого мелатонин обнаруживается у пациентов с ревматоидным артритом в синовиальной жидкости [34]. Эти исследования позволяют предположить, что мелатонин оказывает неблагоприятное влияние на ревматоидный артрит. В то же время мелатонин ингибирует активность матрикса металлопротеиназы, которая участвует в суставной деструкции у пациентов, страдающих ревматоидным артритом [35]. Таким образом, дальнейшие исследования призваны определить роль мелатонина в суставной деструкции.

Мелатонин проявил себя как вещество со значительным анальгетическим влиянием в целом ряде экспериментальных и клинических исследований. Оно достигается за счет нормализации циркадианных ритмов, неизбежно нарушенных при хронических болевых синдромах, происходят улучшение сна и активация собственных адаптивных возможностей. В то же время имеются данные о собственном анальгетическом влиянии мелатонина, реализуемом посредством рецепторов и ряда нейротрансмиттерных систем.

Существуют мембранные мелатониновые рецепторы MT1/MT2 и ядерные рецепторы RZRα/RZRβ. Вовлеченность мембранных рецепторов в анальгетическое действие мелатонина отчасти подтверждается локализацией МТ1- и МТ2-рецепторов в таламусе, гипоталамусе, задних рогах спинного мозга, спино-тригеминальном тракте, ядре тройничного нерва. Кроме того, в экспериментальных работах при введении лизиндола, антагониста к мелатониновым рецепторам МТ1 и МТ2 или веществ 4-P-PODT/К-185, селективных ингибиторов МТ2-рецепторов происходит уменьшение выраженности антиноцицептивного эффекта. Исследования показали, что мелатонин обладает сложным анальгетическим действем, которое, однако, преимущественно основано на ингибиции спинальной ноцицепции (см. рисунок).

Предполагается, что активация мелатониновых рецепторов увеличивает циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Такие медиаторы, как ионы Ca2+, диацилглицерол, инозитол фосфат и арахидоновая кислота, ингибируются мелатонином, по крайней мере, в передней доли гипофиза крыс [37]. В одном из электрофизиологических исследований было продемонстрировано, что мелатонин активирует кальцийзависимые ионные Cl-каналы через фосфолипазу, и этот эффект может быть ингибирован специфическими антагонистами рецепторов мелатонина MT1/MT2 [38]. Кроме того, было высказано предположение, что мелатонин может блокировать взаимодействие кальмодулина (CaM) его специфическими ферментами [39]. Эти данные имеют важное значение, потому как CaM-киназа II играет важную роль в формировании центральной сенситизации. Мелатонин может способствовать высвобождению эндогенных опиоидов клетками гипофиза, что приводит к активации антиноцицепции. Мелатонин активирует MT2-рецепторы, которые расположены в постсинаптической мембране нейронов второго порядка, таким образом мелатонин способен уменьшать внутриклеточные уровни цАМФ и Са2+. Под влиянием мелатонина активируются калиевые каналы и блокируются кальциевые каналы. Кроме того, мелатонин может активировать ядерные рецепторы мелатонина и, возможно, таким образом уменьшать экспрессию NO-синтазы и фосфолипазы А2.

В одном из последних экспериментальных исследований [40] оценивалась эффективность нового селективного агониста MT2-мелатониновых рецепторов N-{2-([3-бромфенил]-4-фторфениламино) этил} ацетамида (UCM924) в 2 моделях нейропатической боли у крыс, и изучался его супраспинальный механизм действия. У крыс с лигированием L5-L6-спинальных корешков в модели повреждения нерва UCM924 (20—40 мг/кг, подкожно) производил длительный антиноцицептивный эффект со следующими особенностями: зависел от дозы и мог быть заблокирован с помощью селективного антагониста мелатониновых MT2-рецепторов 4-фенил-2-пропионамидотетралина, в высоких дозах (150 мг/кг) был сопоставим с габапентином (100 мг/кг), но без заметного нарушения координации движений в тестах. Использование двойного иммуногистохимического окрашивания позволило обнаружить, что МТ2-рецепторы представлены в глутаматергических нейронах ростральной части серого вещества около водопровода. Использованием электрофизиологических методов in vivo удалось доказать, что микроинъекции UCM924 в эту зону уменьшают болевую импульсацию, подавляют активность ON-клеток и, напротив, активируют OFF-клетки; все перечисленные эффекты были опосредованы через МT2-рецепторы. В целом, эти данные показывают, что селективные агонисты мелатониновых МТ2-рецепторов обладают обезболивающими свойствами через модуляцию антиноцицептивной системы, и MT2-рецепторы могут представлять собой новую мишень в лечении нейропатической боли.

В отношении ядерных рецепторов известно, с одной стороны, что RZRβ играет особую роль в качестве фактора транскрипции в сенсорной системе, а с другой стороны, что RZRα-мелатониновые рецепторы принимают участие в воспалительных реакциях. D. Steinhilber и соавт. [41] сообщили, что мелатонин может снижать экспрессию 5-липооксигеназы (5-LOX), важного медиатора воспаления, в B-лимфоцитах через RZRα-рецепторы.

В экспериментальных исследованиях было показано, что антиноцицептивные эффекты мелатонина, по крайней мере частично, обусловлены активацией калиевых каналов. На клеточном уровне мелатонин активирует G-белок парных каналов Kir3, что, в свою очередь, ингибирует серию потенциалов действия в нейронах. Кроме того, в клетках мозжечка, супрахиазмальном ядре и некоторых других зонах нервной системы мелатонин активизирует выход ионов K+ [42].

Кальциевые каналы играют решающую роль в развитии и поддержании центральной сенситизации, ассоциированной с воспалением и нейропатической болью — именно через этот эффект опосредовано действие габапентина, который широко используется для лечения нейропатической боли. A. Ayar и соавт. [43] продемонстрировали, что мелатонин ингибирует вход Са2+ внутрь нейронов задних спинальных ганглиев. Это происходит путем блокирования Са2±каналов и, как следствие, уменьшения внутриклеточной концентрации свободного Ca2+.

Существуют все основания полагать, что центральные эффекты мелатонина включают облегчение ГАМКергической передачи путем модуляции ГАМК-рецепторов. Известно, что эпифиз связан афферентными волокнами с супрахиазмальным ядром, которое, в свою очередь, — с субпаравентрикулярной зоной и дорсомедиальным ядром. Нейроны супрахиазмального ядра способны обеспечивать одновременно и возбуждение, и торможение паравентрикулярного ядра и вентролатерального преоптического ядра (эти механизмы опосредованы соответственно глутаматом и ГАМК). Как уже отмечалось, мелатонин ингибирует серию потенциалов действия в нейронах супрахиазмального ядра, что может привести либо к потере торможения (и, как следствие, увеличению возбуждения тех структур, которые получают иннервацию от супрахиазмального ядра), либо потере возбуждения. Кроме того, вполне возможно, что мелатонин способен модулировать функции ГАМК-рецепторов [44]. В эксперименте было получено, что мелатонин усиливает сродство ГАМК к рецепторам в головном мозге крысы. Также известно, что сам мелатонин и его аналоги способны связываться с ГАМК-рецепторами. Кроме того, мелатонин также увеличивает концентрацию ГАМК на 50% [45]. Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что существует значительная взаимосвязь между мелатониновой и ГАМКергической системами, и некоторые из нейрофармакологических эффектов мелатонина (в том числе его гипнотическая активность), по всей видимости, опосредованы через ГАМК-рецепторы и могут быть заблокированы применением ГАМК-антагонистов.

Эффекты мелатонина изучаются до сих пор. Некоторые из них остаются предметом споров, другие же не вызывают сомнений. К последним можно отнести анальгетическое действие мелатонина. Его эффекты в отношении боли были доказаны в целом ряде экспериментальных исследований на животных и в клинических испытаниях у пациентов с различными болевыми синдромами. Появляется понимание, что антиноцицептивные механизмы мелатонина имеют сложную, комплексную структуру. С одной стороны, являясь хронобиотиком, мелатонин восстанавливает нарушенные при хронической боли циркадианные ритмы, тем самым повышая адаптивные возможности организма. С другой стороны, мелатонин, обладая анксиолитическим действием, через снижение выраженности тревоги и вегетативных реакций также способен уменьшать боль. И наконец, совершенно определенно имеется обособленное, собственное анальгетическое действие мелатонина, которое реализуется благодаря представленности мелатониновых рецепторов в тех структурах головного мозга, которые ответственны за восприятие и контроль боли, и через ряд нейротрансмиттерных систем (ГАМК, опиоидная система, NO-аргининовый путь и др.). Следует также заметить, что мелатонин обладает чрезвычайно высоким профилем безопасности. В литературе описываются возможные побочные эффекты мелатонина, среди которых дневная сонливость, головные боли, головокружение, дискомфорт в животе, раздражительность и спутанность сознания. Однако на практике, в клинических исследованиях при различных хронических болевых синдромах, число нежелательных эффектов оказывается крайне низким.

Безусловно, пока рано рассматривать мелатонин как анальгетик. Тем не менее, обладая хорошим потенциалом в отношении как нейропатической, так и ноцицептивной боли, мелатонин заслуживает особого внимания и по праву в будущем может стать эффективным дополнением к уже существующим препаратам для лечения болевых синдромов.