Налтрексон является конкурентным антагонистом мю-опиоидных рецепторов, который блокирует действие экзогенных опиатов. Эффект 50 мг (одна таблетка) длится от 24 до 36 ч, причем даже при длительном использовании данного препарата не развивается толерантность к его действию [1].

Пероральная лекарственная форма налтрексона является достаточно эффективным средством для стабилизации ремиссий опийной наркомании только при условии контроля приверженности терапии (комплаенса) родственниками больных [2—4], однако это далеко не всегда возможно, низкий комплаенс существенно ограничивает эффективность лечения.

Пролонгированные лекарственные формы налтрексона (инъекционная — вивитрол и имплантируемая — продетоксон) увеличивают эффективность лечения зависимости от опиатов в первую очередь за счет того, что они в определенной мере позволяют преодолеть проблему комплаенса в силу отсутствия необходимости их ежедневного приема и регулярного внешнего контроля такого приема [5—8]. Однако эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании пролонгами налтрексона оказалась разной для отдельных больных; только 53% пациентов завершают 6-месячный курс терапии как в случае применения вивитрола, так и продетоксона [7, 8].

Мы предположили, что эффективность фармакотерапии налтрексоном может зависеть от генетических особенностей индивидуума. Фармакогенетический подход предполагает анализ различий между пациентами в эффективности препарата в зависимости от генетических различий биологических систем, ответственных за его фармакодинамику и фармакокинетику. Высокие действующие концентрации налтрексона в крови в течение длительного времени, которые обеспечивает имплант налтрексона — продетоксон [9] скорее всего нивелируют возможные различия в фармакокинетике, связанные с системами биотрансформации. Возможные генетические различия в фармакодинамике могут оказаться критическими в плане эффективности препарата, но они остаются малоизученными.

Генетическое разнообразие популяции обеспечивается за счет полиморфных вариантов генов человека — однонуклеотидных замен (SNP) и других вариантов (делеций, дупликаций, повторяющихся последовательностей нуклеотидов). Ряд полиморфных вариантов кодируют измененный продукт, другие, как предполагают, могут оказывать влияние на экспрессию генов. Популяционные частоты полиморфизмов достаточно высоки, что позволяет предполагать их роль в развитии многих мультифакториальных заболеваний, в том числе и зависимости от опиатов. Эффективность терапии таких заболеваний также может зависеть от тех или иных полиморфизмов в одном или нескольких генах и их сочетаний.

В целях анализа генетического влияния на фармакодинамику налтрексона в условиях применения пролонгированной формы логично проводить выбор генов-кандидатов на основе патогенетического подхода. С одной стороны, необходимо изучить гены, кодирующие мишень препарата, — опиоидные рецепторы. Хорошо известный единичный нуклеотидный полиморфизм (SNP) А118G в экзоне 1 гена опиоидного рецептора типа мю (OPRM1) приводит к замене аминокислоты и является функциональным: рецепторы, кодируемые вариантом аллеля 118G, связывают эндогенный опиоидный пептид бета-эндорфин с трехкратно бóльшим аффинитетом, чем рецепторы-прототипы [10]. Имеются данные, подтверждаемые метаанализом, о связи этого варианта с эффективностью терапии налтрексоном у больных алкоголизмом [11]. Мю- и дельта-опиоидные рецепторы могут опосредовать подкрепляющие эффекты опиоидов, а каппа-рецепторы опосредуют их негативные эффекты [12].

С другой стороны, в анализ должны быть включены гены, контролирующие дофаминовую (ДА) нейромедиаторную систему, которая является нейрохимической основой «системы награды» мозга и патофизиологическим субстратом наркомании. Этот подход дает обнадеживающие результаты [13, 14]. Учитывая физиологическую близость, взаимный контроль, модулирующие влияния и множественные взаимосвязи дофаминовой и эндогенной опиоидной систем головного мозга, разумно рассматривать полиморфизмы генов этих систем в комплексе и проанализировать сочетания полиморфных вариантов разных генов у одного индивидуума.

Цель настоящего исследования — выявление влияния полиморфных вариантов генов, кодирующих элементы опиоидной и дофаминовой систем мозга, на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственной формой налтрексона в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с двойной маскировкой.

В нашем исследовании для изучения фармакогенетики стабилизации ремиссии опийной наркомании с помощью различных лекарственных форм налтрексона (имплант и пероральная лекарственная форма) были выбраны 15 полиморфизмов, для которых ранее была показана связь с опийной наркоманией, в следующих генах: опиоидные рецепторы типов мю (OPRM1) и каппа (OPRK1); фермента катехол-орто-метил-трансферазы (COMT), фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH); дофаминовых рецепторов типов 2 (DRD2) и 4 (DRD4); транспортера (трансмембранного переносчика) дофамина (DAT1).

Было проведено двойное слепое рандомизированное с двойной маскировкой 6-месячное клиническое исследование в 3 параллельных группах больных опийной наркоманией, различавшихся по фармакотерапии: 1) имплантация 1000 мг налтрексона 1 раз в 2 мес + перорально плацебо налтрексона (НИ+OП); 2) имплантация плацебо 1 раз в 2 мес + перорально налтрексон (ПИ+OН), или 3) имплантация плацебо 1 раз в 2 мес + перорально плацебо налтрексона (ПИ+OП).

В каждой из групп было по 102 больных (всего 306). На протяжении 6-месячного периода они должны были приходить в клинику 1 раз в 2 нед для получения фармакотерапии, психологического консультирования, контроля мочи на наркотики, контроля приема пероральных лекарственных форм по рибофлавину в моче, регистрации побочных эффектов и проведения психометрических оценок [8]. Первый пациент был обследован 31 июля 2006 г., последний визит больного состоялся 6 октября 2009 г.

ДНК выделяли фенол-хлороформным методом из венозной крови в объеме 5 мл. В лаборатории Бэйлорского медицинского колледжа (США) проводили генотипирование следующих полиморфизмов: rs1074287 (OPRM1_1), rs1799971 (A118G, AsnAsp) (OPRM1_2) и rs510769 (интрон I C>T)(OPRM1_3) в гене опиоидного рецептора типа мю (OPRM1); rs6473797 (C>T) в гене опиоидного рецептора типа каппа (OPRК1); rs4680 (Val158Met в экзоне II) гена COMT.

В лаборатории молекулярной генетики Национального научного центра наркологии проводили генотипирование следующих полиморфизмов: экзон III 48 bp VNTR (DRD4 VNTR), rs1800955 (5’ промотер -521C/T, DRD4_521), rs 4646984 (5’ UTR 120 bp дупликация, DRD4_120) в гене дофаминового рецептора 4 подтипа (DRD4); rs 6275 (NcO, экзон VII (C/T His313His, DRD2_NcO), rs 1799732 (5’ промотер-141С Ins\Del, DRD2_141C), rs 6277 (C957T, DRD2_957) в гене дофаминового рецептора 2 подтипа (DRD2) и rs1800497 (экзон VIII Lys713Glu, C/T в гене ANKK1 (бывший Taq IA DRD2, DRD2_Taq I); rs1611115 (-1021 С/Т) в гене дофамин-бета-гидроксилазы (DBH); экзон III 40 bp VNTR (DAT_40) и rs 2702 (С/Т 3’UTR экзон XV, DAT_Msp) гена переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Наименования аллелей соответствуют вариантам замены нуклеотидов для SNP, для прочих полиморфизмов: DRD448bp: L — все аллели с количеством повторов менее 7, S — все аллели с количеством повторов 7 и более; DRD4120bp: L — два повтора, S — 1 повтор; DRD2141InsDel: I — нет делеции, D — есть делеция.

Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с электрофоретической детекцией, аллель-специфической ПЦР, анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PDRF) с использованием эндонуклеаз рестрикции (СИБЭНЗИМ, Россия). Дизайн олигонуклеотидных праймеров был разработан авторами, синтез праймеров проводился ООО «ДНК-синтез» (Россия). Контроль качества генотипирования происходил путем выборочного случайного анализа 10% проб на секвенаторе GenomeLab GE ХР («Beсkman Coulter», США), и уровень ошибок генотипирования не превышал 1%.

Для проведения генетического анализа независимо от группы терапии по исходам клинического исследования были выделены две подгруппы пациентов: группа «Рецидив» — пациенты, у которых в ходе исследования произошел рецидив зависимости, и группа «Завершившие лечение» — пациенты, которые закончили исследование (программу лечения) без рецидива. Связь исходов и отдельных полиморфных вариантов генов оценивалась как по группам терапии, так и независимо от них.

Анализ данных проводился с помощью статистического пакета SAS 9.3. Результаты анализа количественных показателей представлены в виде среднего арифметического значения (Mean) и стандартного отклонения среднего (SD). Для оценки значимости различий количественных показателей (демографические и основные клинические показатели) использовали дисперсионный анализ (ANOVA) с критерием Тьюки для множественных апостериорных сравнений.

Для анализа связи отдельных полиморфных вариантов генов и эффективности терапии (частота рецидива зависимости) использовали точный критерий Фишера (ТКФ) и рассчитывали отношение шансов (OR) или относительный риск (RR) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Качественные данные представлены в виде частоты и доли (%) соответствующих категорий. Результаты представлены без поправки Бонферрони, так как в исследовании было относительно небольшое число пациентов с отдельными сочетаниями полиморфных вариантов генов и большого числа сравнений. Использование ТКФ с поправкой Бонферрони приводило к исчезновению всех найденных различий.

Различия в длительности удержания в программе лечения (т.е. в ремиссии) у носителей различных полиморфных вариантов генов и их сочетаний проводили с помощью анализа выживаемости Каплана—Мейера. Значимость различий кривых выживаемости оценивали с помощью Лог-ранкового критерия и критерия Вилкоксона. Лог-ранковый критерий более чувствителен к различиям в конце кривых выживаемости, а критерий Вилкоксона — к различиям в среднем диапазоне.

Пошаговый регрессионный анализ пропорциональных рисков (модель Кокса) использовался для выявления наиболее значимых сочетаний нескольких полиморфных вариантов генов и группы лечения. В процесс построения модели пропорциональных рисков Кокса в качестве ковариат были включены все варианты аллелей и генотипов одиночных генов, сочетаний генотипов по 2 и по 3 гена, а также программа лечения, пол и длительность зависимости.

Демографическая и клиническая характеристика больных представлена в табл. 1. Средний возраст больных (M±SD) составил 28,16±4,17 года. Различий между группами больных по представленным в таблице показателям не было.

Основным показателем эффективности терапии было удержание в программе терапии без рецидива.

К концу 6-месячного курса лечения 54/102 (53%) пациента группы НИ+ОП удерживались в программе без рецидива зависимости по сравнению с 16/102 (16%) больными группы ПИ+ОН и 11/102 (11%) группы ПИ+ОП. Анализ выживаемости Каплана—Мейера выявил достоверный эффект проводимой терапии (Лог-ранк тест = 62,16, df=2, p<0,001): достоверные различия были выявлены между группами НИ+ОП и ПИ+ОП (Лог-ранк тест = 68,4, df=1, p<0,001) и НИ+ОП и ПИ+ОН (Лог-ранк тест = 45,2, df=1, p<0,001). Сравнение групп ПИ+ОН и ПИ+ОП показало близкую к статистически значимой, но недостоверную тенденцию к большей эффективности перорального налтрексона (Лог-ранк тест = 3,44, df=1, p=0,069).

По результатам генотипирования были получены абсолютные и относительные частоты аллелей и генотипов по всем изученным полиморфным локусам. Отклонений от равновесия Харди—Вайнберга не выявлено. Далее проводили сравнение групп больных в зависимости от исхода программы и вида терапии по частотам встречаемости аллелей и генотипов. Гетерозиготные генотипы объединяли с одним из гомозиготных генотипов для получения максимально больших групп.

Некоторые из полиморфизмов (OPRM1_2 гена мю-опиоидного рецептора, DAT_Mspl гена переносчика дофамина, DRD2_141C гена дофаминового рецептора типа 2, DRD4VNTR 48bp и DRD4_521 гена дофаминового рецептора типа 4) не обнаружили влияния на эффективность терапии налтрексоном.

Ряд полиморфных аллелей, генотипов и сочетаний полиморфных генотипов по нескольким генам влияют на эффективность терапии налтрексоном в целом, а некоторые из них связаны с эффективностью разных лекарственных форм налтрексона. Статистически значимые результаты представлены в табл. 2 и 3.

Ген дофаминового рецептора DRD4. Выявлен эффект аллеля L (2 повтора по 120 bp) локуса DRD4120bp: носители аллеля L (генотипы LL и LS) имели достоверно больший шанс рецидива зависимости по сравнению с гомозиготами SS (р=0,05; ТКФ. OR (95% ДИ)=3,3 (1,1—10,1) (см. табл. 2).

Ген дофаминового рецептора DRD2. Выявлен эффект аллеля C локуса DRD2NcoI: носители аллеля С (генотипы СС и СТ) имели больший риск рецидива зависимости по сравнению с остальными (генотип ТТ) (р=0,051%; ТКФ. OR (95% ДИ)=2,86 (1,09—7,52)) (см. табл. 2).

Ген белка—переносчика дофамина DAT. Выявлен эффект генотипа 9/9 локуса DAT VNTR40bp: гомозиготы 9/9 имеют значимо больший риск рецидива зависимости по сравнению с остальными (генотипы 9/10 и 10/10, р=0,04; ТКФ. RR (95% ДИ)=1,4 (1,3—1,5)) (см. табл. 2). Анализ выживаемости Каплана—Мейера подтвердил негативную роль генотипа 9/9 и продемонстрировал близкие к статистической достоверности аналогичные результаты — р=0,09; Лог-ранк критерий (рис. 1).

Проводили анализ влияния сочетания генотипов по нескольким локусам как внутри одного гена (гаплотипы), так и нескольких генов (2, 3 и т. д.). Эффекта гаплотипов по генам дофаминового рецептора типов 2 (DRD2) и 4 (DRD4), белка — переносчика дофамина (DAT), опиоидного рецептора типа мю (OPRM1) не выявлено. Эффектов сочетаний полиморфных генотипов по 3 и более генам не обнаружено, возможно, из-за небольшого объема выборки.

Гены каппа-опиоидного рецептора (OPRK1) и дофаминового рецептора типа 2 (DRD2Ncol). Выявлен эффект сочетаний полиморфизмов по двум генам: среди носителей аллеля С (генотипы СС и СТ) по локусу OPRK1, гомозиготы ТТ по локусу DRD2Ncol имели более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с носителями СС и СТ (р=0,004; ТКФ. OR (95% ДИ)=7,4 (1,8—30,4)) (см. табл. 3). Эти данные были подтверждены анализом выживаемости Каплана—Мейера — р=0,016; Лог-ранк критерий (рис. 2).

Ряд других сочетаний полиморфизмов двух генов также продемонстрировал эффект на вероятность завершения программы лечения, но существенно более слабый (см. табл. 3). После применения поправки Бонферрони для множественных сравнений все различия оказались не достоверны.

При анализе влияния полиморфизмов на эффективность терапии определенной формой препарата или плацебо эффекта полиморфизмов отдельных генов не выявлено.

В этой серии опытов вновь выявлен эффект сочетаний вариантов полиморфизма по двум генам: среди носителей аллеля С (генотипы СС и СТ) гена OPRK1, гомозиготы ТТ по локусу DRD2Ncol имели более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с носителями аллеля С (СС и СТ) в группе перорального налтрексона (ПИ+ОН) (анализ выживаемости Каплана—Мейера, р=0,016) (рис. 3).

Однако эффект этого сочетания полиморфизмов двух генов на удержание больных в ремиссии был обратным в группе двойного плацебо (ПИ+ОП) (анализ выживаемости Каплана—Мейера, р=0,015; критерий Вилкоксона) (рис. 4) и не проявлялся вообще в группе с имплантом налтрексона (НИ+OП) (р=0,33; анализ выживаемости Каплана—Мейера, критерий Вилкоксона).

Полученные результаты показали наличие эффекта отдельных аллелей (аллель L по локусу DRD4 120 гена дофаминового рецептора типа 4 и аллель С по локусу DRD2 NcO гена дофаминового рецептора типа 2), а также гомозиготного генотипа 9/9 по локусу VNTR40bp гена DAT, носительство которых увеличивает риск рецидива независимо от вида терапии.

Локус DRD4 120 гена дофаминового рецептора типа 4 связывают с симптомокомплексом поиска новизны [15], что может быть одной из серьезных причин срывов. Имеются важные данные о функциональности полиморфизма DRD4120bp, расположенного близко к промоторной области гена и, как показали [16], существенно влияющего на специфичную экспрессию гена DRD4. Возможно, имеет значение и сниженная транскрипционная активность L-аллеля [17], что может нарушать функционирование систем долговременной регуляции рецепторной активности и, как результат, изменять постсинаптический ответ на Д.А. Пресинаптическая регуляция ДА нейромедиации также может быть изменена влиянием Т-аллеля по локусу NcO гена дофаминового рецептора типа 2, который, возможно, имеет влияние на регуляцию экспрессии гена.

Наши данные подтверждают имеющиеся в литературе [18] о том, что А9 аллель по локусу VNTR40bp гена DAT может предрасполагать к срыву, особенно в ранней абстиненции, после детоксикации, в самый тяжелый период ремиссии. Возможно, носители аллеля А9 генетически отличаются от прочих в функционировании ДА-системы в процессе предвкушения и получения вознаграждения. Согласно данным [19], полученным при использовании функционального магнитно-резонансного исследования, носители А9 обнаружили наивысшую активность транспортера ДА в хвостатом ядре и вентральном стриатуме в течение предвкушения вознаграждения (p<0,001) и латеральной префронтальной коре и среднем мозге во время получения вознаграждения.

Важно, что нам удалось выявить эффект отдельных полиморфных аллелей, что говорит о существенном влиянии полиморфизма генов дофаминовых рецепторов типов 2 и 4 на эффективность терапии опийной наркомании налтрексоном. Существенно, что все гены, обнаружившие эффект, кодируют ключевые элементы ДА-системы (рецепторы и белок-переносчик), что заставляет предполагать мощное влияние патологии ДА-системы и, как следствие, сильного влечения к наркотику у этих больных на низкую эффективность терапии как налтрексоном, так и плацебо. Этот факт вновь подтверждает уже на генетическом уровне ведущую роль ДА мезолимбической системы в патогенезе опийной наркомании и дает возможность выделения носителей этих генетических вариантов в отдельную группу высокорезистентных к терапии пациентов.

Значительное влияние сочетаний полиморфных генотипов по двум генам на эффективность лечения, независимо от вида терапии, представляет серьезный интерес. Прежде всего обращает на себя внимание вариант генотип СС по локусу DRD2C957T: при его одновременном наличии вместе с разными полиморфизмами генов опиоидных рецепторов (OPRK1 (CC+CT), OPRM11 (CC), OPRM13 (AA)) и СОМТ (GG+GA) пациент имеет более высокий шанс завершения программы лечения, независимо от группы лечения. Интересно, что ряд работ [20] связывают локус DRD2C957T с проявлением черты личности «кооперативность», что в контексте дизайна нашего исследования может быть ключевым фактором удержания в программе. Одновременно гомозиготы СС по этому локусу испытывают трудности с обучением и формированием навыков [21], что может парадоксально также увеличить их шансы удержания в программе.

Сочетание полиморфизмов генов дофаминового рецептора типа 2 DRD2TaqI (TT) с полиморфизмами генов опиоиодного рецептора типа мю OPRM1_3 (AA) и функциональным полиморфизмом гена фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBHFau (СT+ТТ) повышает вероятность завершения программы лечения. Т-аллель локуса DRD2TaqI — наиболее вероятный и обсуждаемый полиморфизм, влияющий на генетический контроль развития аддиктивных состояний. Предполагают, что он связан с ситуацией гиподофаминергической нейротрансмиссии как генетически обусловленным условием высокого риска развития аддиктивных состояний, в том числе и опийной наркомании [22]. Возможно, снова проявляется модулирующее влияние каппа-рецепторов на ДА-систему. Сообщают [23] о роли генотипа -1021TT в утяжелении течения опийной наркомании, если она уже началась. Возможно, в данном случае большая тяжесть течения заболевания как раз способствует удержанию пациента в программе.

Наиболее важный позитивный результат нашего исследования — выявление всевозможных и хорошо различимых фармакогенетических эффектов сочетания полиморфизмов двух систем — дофаминовой и опиоидной, что можно считать одним из прямых доказательств их совместного влияния на эффективность терапии налтрексоном.

Пациенты — носители аллеля С по локусу OPRK1 каппа-опиоидного рецептора (генотипы СС и СТ) и одновременно гомозиготные по аллелю Т локуса DRD2Ncol (генотип ТТ) имели более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с носителями аллеля С (генотипы СС и СТ) вне зависимости от вида терапии. Возможно, это можно объяснить ролью каппа-рецепторов в опосредовании негативных эффектов опиоидов [12] и модулирующим эффектом каппа-рецепторов на ДА-нейромедиацию и, в частности, на функционирование ДА-рецепторов.

Это же сочетание полиморфизмов оказалось единственным, обнаружившим влияние на эффективность разных видов терапии. В группе пациентов, получавших пероральный налтрексон, носители этого генетического варианта имеют достоверно более высокую вероятность удержания в программе лечения, в группе плацебо выявлен обратный эффект, а в группе пациентов с имплантом налтрексона эффекта нет, имплант как бы «нивелирует» эффект генов. Возможно, этот факт является прямым доказательством фармакогенетического влияния на реакцию пациента на препарат.

Не исключено, что в основе такого фармакогенетического эффекта на уровне фармакодинамических процессов могут лежать глубинные механизмы генетического контроля, прежде всего генами ДА-системы [13]. В контексте дизайна и цели нашего исследования наибольшее значение имеют черты личности, обеспечивающие высокий или низкий комплаенс к терапии. С учетом специфики контингента больных опийной наркоманией, низкий комплаенс полностью нивелирует терапевтические усилия и даже эффективный препарат может не оказывать действия.

Возможно, обнаруженное нами сочетание полиморфизмов генов OPRK1 и DRD2 способствует высокому комплаенсу пациентов, что проявляется при назначении перорального налтрексона: пациенты принимают препарат по назначению врача и успешно удерживаются в ремиссии. Эффект в группе перорального налтрексона достаточно сильный, чтобы проявиться в общей группе пациентов, остающихся в ремиссии, вне зависимости от вида терапии.

При наличии импланта налтрексона, когда проблема комплаенса решена и препарат поступает в организм вне зависимости от воли пациента, эффект «гены-комплаенс» исчезает и эти пациенты ничем не отличаются от прочих. Если пациенты получают плацебо, то, вероятно, уже после первых приемов препарата, не обнаруживая никакого эффекта, они резко меняют свое отношение к терапии и быстро выбывают из программы, возвращаясь к употреблению наркотика. Очевидно, что такие пациенты также, как и высокорезистентные к терапии, требуют специфического подхода.

Наиболее важный негативный результат нашего исследования состоит в том, что мы не выявили эффекта известного и хорошо изученного локуса rs1799971 (A118G, AsnAsp) гена мю-опиоидного рецептора на действие налтрексона как перорального, так и пролонгированного и даже на плацебо-эффект. Это не подтверждает данных [24] о том, что локус A118G SNP гена мю-опиоидного рецептора (OPRM1) связан с героиновой наркоманией, но хорошо согласуется с другими результатами по этнически близкой популяции [25], не выявившими влияния этого локуса у больных опийной наркоманией, в отличие от многочисленных позитивных находок для алкогольной зависимости. Однако, возможно, что в некоторых популяциях, например в азиатских, связь имеется [26], что еще раз подчеркивает необходимость строгого контроля этнической однородности изучаемых когорт больных.

Мы не обнаружили связи локуса Mspl гена трансмембранного переносчика дофамина DAT, локуса 141InsDel гена дофаминового рецептора типа 2 DRD2D и локусов DRD4521 и VNTR 48bp гена дофаминового рецептора типа 4 DRD4 с эффективностью терапии налтрексоном, хотя, возможно, различия могли бы быть между нашими больными и здоровыми, что подтвердило бы данные [27]. Связь последнего локуса с чертой личности «поиск новизны», возможно, не проявилась в нашем исследовании и не оказала влияния на эффективность терапии.

Таким образом, показано совместное влияние генов дофаминовой и опиоидной систем на эффективность стабилизации ремиссии у больных опийной наркоманией имплантом налтрексона, что не только подчеркивает их взаимную зависимость, но и заставляет сфокусироваться на их одновременном изучении в аспекте эффективной терапии аддиктивных состояний. Полиморфные варианты генов ДА-системы определяют эффективность терапии опийной наркомании налтрексоном независимо от лекарственной формы препарата. Сочетания полиморфизмов генов ДА-системы и опиоидных рецепторов определяют эффективность терапии как независимо от формы препарата, так и специфично для пероральной формы и импланта налтрексона. Применение импланта налтрексона позволяет устранить генетическое влияние на удержание в программе терапии. По результатам генотипирования возможно выявление высокорезистентных к терапии пациентов, а предварительное проведение генотипирования перед назначением препарата может повысить эффективность лечения.