Детский церебральный паралич (ДЦП) — заболевание, объединяющее группу стабильных нарушений развития моторики и поддержания позы, которые приводят к ограничению функциональной активности и двигательным нарушениям, обусловленным непрогрессирующим повреждением и/или аномалией развивающегося головного мозга у плода или новорожденного [1]. Одним из наиболее ярких проявлений ДЦП является спастичность, которая более чем у 85% пациентов с разными формами заболевания играет ведущую роль в формировании двигательных расстройств. Они приводят к развитию двигательного дефицита, нарушению овладения навыками передвижения, затруднению самообслуживания, появлению патологических установок, формированию контрактур, подвывихов и вывихов суставов. Преодоление спастичности является одним из основных направлений реабилитации пациентов с ДЦП [2].

Выделяют 6 основных подходов к лечению пациентов с ДЦП: 1) функциональная терапия (ЛФК, массаж, аппаратная кинезиотерапия и др.); 2) консервативное ортопедическое лечение (ортезирование, гипсование и др.); 3) лекарственная терапия (оральные антиспастические препараты); 4) инъекции ботулинического токсина; 5) интратекальное введение баклофена; 6) ортопедическая хирургия [3]. Каждый из перечисленных подходов в большей или меньшей степени ориентирован на устранение спастичности, но оптимальным методом снижения локальной спастичности в настоящее время считается ботулинотерапия [4]. Эффективность и безопасность применения инъекций БТА для лечения спастичности имеет самую высокую доказательную базу (уровень А) при ДЦП [5, 6].

Залогом эффективного применения ботулинотерапии при ДЦП является использование многоуровневого подхода, при котором инъекции БТА производятся в мышцы, расположенные в разных анатомических областях и выполняющие различные функции [7, 8]. Так, например, в одну инъекционную сессию БТА вводят в икроножные мышцы, аддукторы бедра и сгибатели локтевого сустава или в икроножные мышцы, сгибатели голени (полусухожильная и полуперепончатая мышцы), сгибатели локтевого сустава, круглый пронатор и мышцу, приводящую первый палец кисти. Этим достигаются эффективная коррекция спастичности, адекватное влияние на патологический двигательный стереотип, позу и моторику ребенка, профилактика формирования вторичных ортопедических осложнений. Необходимым условием реализации многоуровневого подхода является повышение общей дозы препарата БТА на процедуру. Однако в настоящее время не существует единого мнения в отношении того, какие дозы являются оптимальными при лечении пациентов с ДЦП. Это относится как к общей дозе на всю процедуру, так и к дозе, вводимой в конкретные мышцы.

Цель исследования — анализ оптимальных диапазонов доз препарата abobotulinum toxin А для отдельных мышц верхних и нижних конечностей при коррекции спастичности у детей с ДЦП, оценка стабильности доз и интервалов при повторном проведении многоуровневой ботулинотерапии.

Проведен ретроспективный анализ 382 протоколов многоуровневых инъекций препарата abobotulinum toxin A (диспорт) 216 пациентам 2—17 лет со спастическими формами ДЦП. Лечение проводилось на базе круглосуточного и дневного стационаров Научного центра здоровья детей с апреля 2012 г. по декабрь 2014 г.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: наличие спастической формы ДЦП, установленной согласно критериям МКБ-10; возраст от 2 до 18 лет; возможность контроля эффективности снижения мышечного тонуса и нежелательных явлений в течение ближайших 2—4 нед после инъекций БТА; достижение клинически значимого снижения уровня спастичности в инъецированных мышцах при отсутствии устойчивого снижения мышечной силы и иных стойких нежелательных явлений в контрольные сроки наблюдения.

Перед проведением инъекций БТА пациенты были обследованы с участием не менее двух неврологов (имеющих сертификат для применения abobotulinum toxin A у детей с ДЦП), в большинстве случаев — после консультации ортопеда.

Расчет доз БТА проводили с учетом рекомендаций Европейского консенсуса по ботулинотерапии [3], а также методических рекомендаций Департамента здравоохранения Москвы [9]. Инъекции препарата abobotulinum toxin A проводили под контролем пальпаторно-анатомического метода и с применением УЗИ-контроля (сканер Accuvix V20 Prestige, Samsung Medison, Южная Корея) с линейным датчиком с частотой 10—12 МГц в режиме визуализации мышечно-костных и поверхностно-расположенных мягкотканных структур. УЗИ использовали преимущественно при проведении инъекции БТА в небольшие и глубоко залегающие мышцы нижних конечностей и в большинство мышц предплечья и кисти. Использовали разведение препарата abobotulinum toxin A 500 Ед на 2,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Инъекции осуществляли иглами диаметром 25—27G, длиной 12—40 мм. Со следующего дня после инъекций БТА пациенты в течение не менее 2 нед получали ежедневное комплексное восстановительное лечение, включавшее физиотерапевтические процедуры (за исключением локальных тепловых процедур: аппликации парафина, озокерит на спастичные мышцы). На проведение исследования было получено одобрение локального Этического комитета Научного центра здоровья детей, а также информированное согласие законных представителей пациентов.

Для определения уровня моторного развития пациентов использовали шкалу оценки больших моторных функций (Gross Motor Function Classification System — GMFCS). Распределение пациентов по уровню общего моторного развития было следующим: GMFCS I — 35 (16,2%) больных, GMFCS II — 45 (20,8%), GMFCS III — 49 (22,7%), GMFCS IV — 37 (17,1%), GMFCS V — 50 (23,1%) пациентов. Для оценки мышечного тонуса — модифицированную шкалу Эшворта (МШЭ), для определения степени спастичности — шкалу Тардье (ШТ).

Оценку проводили до первой инъекции БТА, затем через 1, 3 и 6 мес после инъекций. Клинически эффективным считали снижение тонуса в инъецированной мышце не менее чем на 1 балл по МШЭ и/или уменьшение разницы в углах движения в смежных с инъецированной мышцей суставах ≥15° при быстром и медленном тестировании по ШТ через 2—4 нед после инъекции. При повторном нарастании спастичности в инъецированных или новых мышцах более 1 балла по МШЭ и/или увеличении разницы в углах движения по ШТ ≥15°, утрате двигательных навыков в связи с увеличением спастичности проводили повторные инъекции БТА, но не ранее 3 мес с момента предыдущей инъекции.

При анализе отобранных протоколов ботулинотерапии оценивали суммарную дозу БТА и количество препарата в расчете на кг массы тела пациента как для всей инъекционной сессии, так и для каждой из наиболее часто инъецируемых мышц. Учитывая сходную функцию, близкое анатомическое расположение и диффузию препарата, дозы БТА для двуглавой мышцы плеча и плечевой мышцы, для поверхностного и глубокого сгибателей пальцев (с введением препарата 1:1 в каждую из мышц), для полусухожильной и полуперепончатой мышц (1:1 или 1:2 в пользу полусухожильной мышцы) рассчитывали суммарно. Для икроножной мышцы количество препарата также указывали для обеих головок мышцы с введением равного объема препарата в обе головки, либо с перераспределением 1:2 в пользу медиального брюшка. Для пациентов с двусторонними формами ДЦП дозы БТА оценивали отдельно для каждой конечности.

Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica v. 6.1 («Statsoft Inc.», США). Для описания центральной тенденции в выборке количественных данных использовали значение медианы (Ме), для описания мер рассеяния — минимальное (min) и максимальное (max) значения, интерквартильный размах (25%; 75%). При сравнении двух зависимых групп по одному количественному признаку использовали критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Бо́льшая часть детей — 165 (76,4%) — получили первую инъекцию БТА в возрасте до 5 лет. Повторные инъекции БТА за время наблюдения получили: 85 детей — двукратно, 46 — трехкратно, 24 — четырехкратно, 8 — 5 инъекций и 3 ребенка — 6 инъекций. Максимальный срок наблюдения составил 877 дней (2 года 5 мес) — пациент, получивший 6 инъекций БТА (табл. 1). Значимых различий в интервалах между повторными инъекциями обнаружено не было.

При первичной инъекционной сессии многоуровневые инъекции (в мышцы нескольких анатомических сегментов нижних и/или верхних конечностей: мышцы бедра и голени, мышцы бедра и предплечья, плеча и предплечья и др.) получили 194 (89,8%) ребенка. Инъекции в аналогичные мышцы правой и левой конечности расценивали как инъекции на одном анатомическом уровне. Введенные дозы препарата БТА, использованные при первичных и повторных инъекциях, представлены в табл. 2.

При первичной инъекции БТА для пациентов с односторонними формами медиана общей дозы составила 230 Ед (от 40 до 560 Ед), дозы на кг массы тела — 10,3 Ед/кг (от 1,0 до 23,6 Ед/кг), для пациентов с двусторонними формами ДЦП — 400 Ед (от 60 до 1000 Ед), 24,8 Ед/кг (от 3,2 до 37,1 Ед/кг) соответственно. При этом как общая доза на инъекционную сессию, так и на кг массы тела у пациентов с двусторонними формами ДЦП достоверно превышала дозы у пациентов с односторонними формами.

Повторные инъекции за аналогичный период наблюдения чаще получали пациенты с тяжелым двигательным дефектом и более выраженной спастичностью, требовавшие бо́льших доз БТА, что отражалось на средних показателях доз БТА в группах детей, получивших более 4 повторных инъекций. Так, 5-й и 6-й инъекций за описываемый период наблюдения достигли дети с более выраженным двигательным дефектом, соответствовавшие III—V уровням по GMFCS (см. рисунок).

При анализе дозы abobotulinum toxin A, полученной 46 пациентами при трех повторных курсах ботулинотерапии, было установлено, что статистически значимого изменения суммарных доз БТА на всю инъекционную сессию и на каждую мышцу в пересчете на массу тела ребенка не отмечалось.

Учитывая стабильность количества препарата abobotulinum toxin A на массу тела для конкретного пациента, мы проанализировали диапазоны доз, введенных только при первичной инъекционной сессии (табл. 3). Всего abobotulinum toxin A был введен 216 пациентам со спастическими формами ДЦП в 643 мышцы верхних и 680 мышц нижних конечностей. Значимых различий в дозах abobotulinum toxin A для отдельных мышц при двусторонних и односторонних спастических формах ДЦП получено не было, поэтому данные представлены совокупно по всем мышцам (см. табл. 3).

Ботулинотерапия — часть восстановительного лечения ребенка с ДЦП, что неоднократно подчеркивалось в консенсусах по лечению таких больных [3, 10, 11], а также в нескольких обзорах и метаанализах [2, 12]. Этот метод входит в число основных лечебных подходов (наряду с функциональными методами терапии и консервативным ортопедическим лечением), которые применяются у большинства пациентов со спастическими формами ДЦП [3]. Основные особенности ботулинотерапии при ДЦП могут быть сведены к следующим положениям:

1) многоуровневые инъекции в мышцы нескольких анатомических сегментов нижних и/или верхних конечностей показаны большинству пациентов со спастическими формами ДЦП. В нашей выборке было 89,8% пациентов, при этом у ряда из них общая доза превышала 30 Ед/кг массы тела;

2) многоуровневые инъекции БТА позволяют добиться значимого снижения спастичности в разных сегментах конечностей, что было документировано при помощи МШЭ и ШТ, что положительно влияет на патологический двигательный стереотип пациента и открывает более широкий диапазон для проведения эффективной реабилитации;

3) при двусторонних формах ДЦП общая доза БТА на процедуру, как правило, превышает дозу БТА, применяемую при гемипаретической форме;

4) дозы abobotulinum toxin, А для отдельных мышц, применяемые при двусторонних и односторонних спастических формах ДЦП, достоверно не различаются;

5) интервалы между повторными инъекциями БТА и общие дозы на инъекционную сессию остаются относительно стабильными для каждого конкретного пациента;

6) при необходимости инъекций в несколько мышц-агонистов одного функционального уровня необходимо снижать дозу препарата БТА для каждой отдельной мышцы, а не просто проводить суммирование дозы, что не приводит к потере антиспастического эффекта. Предпочтительно использовать расчет дозы на функциональный сегмент или группу мышц синергистов (например, двуглавой мышцы плеча и плечевой мышцы, полуперепончатой и полусухожильной мышц и др.), особенно у детей, нуждающихся в многоуровневых инъекциях, так как подобный подход дает возможность чрезмерно не увеличивать общую дозу БТА и, тем самым, снизить частоту нежелательных явлений;

7) многоуровневые инъекции БТА в большинство мышц проводятся за пределами зарегистрированных показаний к использованию препарата, в связи с чем необходимо одобрение локального Этического комитета лечебного учреждения, а также информированное согласие законных представителей пациента.

Полученные в исследовании значения средних доз abobotulinum toxin A и интерквартильного размаха их величин для отдельных мышц отражают опыт врачей Научного центра здоровья детей и носят рекомендательный характер. Согласно инструкции по применению в РФ, начальная рекомендованная доза препарата диспорт при ДЦП для введения в обе икроножные мышцы — 20 Ед/кг массы тела, общая доза не должна превышать 1000 Ед. Кроме икроножной мышцы, возможно введение диспорта в камбаловидную и заднюю большеберцовую мышцы.

A. Cosgrove и соавт. [13] впервые предложили использовать диапазон общей дозы на процедуру от 100 до 440 Ед диспорта в зависимости от числа инъецированных мышц, при этом суммарная доза, рассчитываемая на кг массы тела, составляла от 5 до 28 Ед/кг. В этом исследовании инъекции выполняли в икроножные и камбаловидную мышцы, при необходимости в мышцы-сгибатели голени, а также в заднюю большеберцовую мышцу. Возраст пациентов с ДЦП варьировал от 2 до 17 лет и среди них преобладали пациенты с тетрапарезом, несколько меньше было детей со спастической диплегией и гемипарезом.

В 2002 г. была проведена оценка [14] эффективности и безопасности трех доз препарата диспорт у 125 пациентов (средний возраст — 5,2 года) со спастической диплегией в возрасте от 2 до 9 лет с эквинусной установкой стоп во время ходьбы. Пациенты были рандомизированы на 4 группы для получения однократной дозы диспорта (10, 20 или 30 Ед/кг) или плацебо в икроножные мышцы обеих ног. У всех пациентов, получавших диспорт, имелось достоверное уменьшение эквинуса по сравнению с группой плацебо через 4 нед после инъекций. Улучшение было максимально выражено у пациентов, получавших 20 Ед/кг, и сопровождалось увеличением тыльного сгибания стопы на 19° при разогнутых коленях на срок до 16 нед после инъекций. На основании этого исследования был сделан вывод, что 20 Ед диспорта на кг массы тела — оптимальная стартовая доза для коррекции эквинусной деформации стопы у пациентов со спастической диплегией.

В том же году F. Polak и соавт. [15] представили исследование, посвященное поиску оптимальных доз для коррекции динамического эквинуса у детей в возрасте от 3 до 15 лет с гемипаретической формой ДЦП. Изучалась эффективность однократного введения высокой (24 Ед/кг массы тела) и низкой (8 ЕД/кг массы тела) доз диспорта в трехглавую мышцу голени. Антиспастический эффект от введения дозы 24 Ед/кг был более выраженным и длился дольше, чем при использовании дозы 8 Ед/кг. Оптимальные результаты были получены при общих дозах 200—500 Ед. Также было установлено отсутствие линейной взаимосвязи доза—эффект.

Позднее A. Bakheit [16] опубликовал ретроспективный анализ работы 17 европейских центров, которые предоставили данные о 758 пациентах (в возрасте от 1 года до 24 лет, 94% — с ДЦП) и 1594 инъекционных сессиях с использованием диспорта. Показано значительное улучшение функций нижних конечностей после лечения в 82% случаев. Средняя продолжительность эффекта после инъекций сохранялась 19 нед. Нежелательные явления отмечены только в 12% случаев, при этом большинство из них были легкой степени выраженности. Главный вывод этого анализа — максимальная общая доза диспорта не должна превышать 1000 Ед для одной инъекционной сессии, так как более высокие дозы не улучшают терапевтический эффект, но повышают риск развития нежелательных явлений. Подчеркивалось, что дозы БТА отличались в разных центрах и вопрос оптимальной дозы для конкретных мышц оставался открытым.

S. Berweck и соавт. [17] в 2005 г. впервые опубликовали рекомендованные дозы диспорта для отдельных мышц не только нижних, но и верхних конечностей, хотя в публикации четко оговаривалось, что большинство мышц инъецировались по «off label» показаниям. Для мелких мышц (мышца, приводящая I палец кисти, длинный и короткий сгибатели I пальца кисти, поверхностный и глубокий сгибатели пальцев кисти, круглый пронатор, лучевой и локтевой сгибатели кисти, плечелучевая, длинная малоберцовая мышцы) рекомендованные дозы колебались в пределах 2—10 Ед/кг массы тела, но они не должны выходить за пределы 20—100 Ед на мышцу. Для больших мышц (икроножная, камбаловидная, задняя большеберцовая, длинная и большая приводящие мышцы бедра, тонкая, полусухожильная и полуперепончатая, прямая мышца бедра, подвздошно-поясничная, двуглавая плеча) разброс рекомендованных доз был также велик — 10—30 Ед/кг массы тела, но доза не должна была выходить за пределы 100—500 Ед на мышцу. Также вводилось ограничение на введение препарата в одну точку — не более 250 Ед вне зависимости от величины мышцы. При этом общая доза на инъекционную сессию не должна превышать 1000 Ед (30 Ед/кг) диспорта вне зависимости от массы тела пациента.

Годом позже V. Mall и соавт. [18] были представлены результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с включением детей с двусторонними спастическими формами ДЦП в возрасте от 18 мес до 10 лет, в котором общая доза диспорта составляла 30 Ед/кг массы тела, при этом максимальная доза не должна была превышать 1500 Ед. Инъекции проводили в приводящие мышцы бедра (две трети общей дозы) и полусухожильную/полуперепончатую мышцу (одна треть дозы). По сравнению с плацебо было получено достоверное улучшение к 4-й и 12-й неделям после инъекций, которое оценивали по ШТ, МШЭ и шкале достижения цели. Полученные данные показали, что для достижения эффективного купирования спастичности при выполнении инъекций в две крупные группы мышц необходима высокая общая доза — 30 Ед/кг диспорта.

В международном консенсусе, касающемся введения БТА в мышцы верхних конечностей у детей со спастичностью [10], были рекомендованы высокие дозы диспорта (суммарная доза до 30 Ед/кг), при том что для отдельной мышцы рекомендованные дозы составляли 5 Ед/кг для мелких мышц предплечья и кисти, 5—10 Ед/кг — для мышц плеча и предплечья и даже 10—15 Ед/кг — для трехглавой мышцы плеча. Учитывая, что большинству детей с ДЦП необходимо введение препаратов БТА в мышцы нижних конечностей, использование простого суммирования всех доз для отдельных мышц ног и рук может привести к опасному завышению суммарной дозы.

Диапазон доз диспорта, рекомендованных последним Европейским консенсусом по применению препаратов ботулинического токсина для детей с ДЦП [19], составляет 1—20 ЕД/кг массы тела, а в ряде случаев может достигать 25 Ед/кг массы тела [3]. Максимальная общая доза диспорта должна находиться в пределах 500—1000 Ед, а максимальная доза, вводимая в одну точку, должна составлять 50 — 250 Ед. Для лечения спастического эквинуса и спастичности приводящих мышц бедра рекомендуется доза 15—30 Ед/кг массы тела. При этом значимая разница в рекомендованных дозах диспорта, по сравнению с предыдущим Европейским консенсусом, практически отсутствовала.

В 2012 г. были представлены результаты [20] применения диспорта для лечения спастичности верхних конечностей у пациентов с ДЦП с проведением повторных инъекций. Средняя общая доза составила 7,3 Ед/кг массы тела, при этом максимальная общая доза диспорта достигала до 34,7 Ед/кг массы тела. Очень сложно обсуждать описанные дозы, поскольку в работе не указаны дозы для конкретных мышц верхней конечности, также не были представлены отдельно общие дозы для пациентов с гемипарезом и двусторонними формами ДЦП.

Наиболее полные рекомендации по дозам диспорта для отдельных мышц нижних и верхних конечностей, используемые при лечении пациентов с ДЦП, представлены в работе S. Pascual-Pascual «ДЦП: аспекты клиники, классификации и лечения» [21]. В ней были приведены данные о дозах для 36 мышц рук, ног, плечевого и тазового пояса. Дозы для каждой мышцы указаны не только в Ед/кг массы тела, но и на мышцу в зависимости от веса ребенка с ДЦП, также определена максимальная доза для каждой мышцы. Например, при необходимости проведения инъекций в латеральную и медиальную головки икроножной мышцы одной ноги доза диспорта составит 10—15 Ед/кг массы тела, и для ребенка массой тела 15 кг доза для этой мышцы будет колебаться в пределах 150—225 Ед. Вне зависимости от веса ребенка доза для этой мышцы никогда не должна превышать 300 Ед. Рекомендации по общей дозе на процедуру инъекций — до 30 Ед/кг массы тела, но не более 1000 Ед, если масса тела ребенка более 50 кг, то общая доза может быть увеличена до 1500 Ед. В сравнении с результатами нашего исследования приведенные дозы abobotulinum toxin A для большинства мышц существенно выше и, вероятно, могут быть хорошим ориентиром при проведении инъекций для коррекции спастичности на одном или двух уровнях. При использовании многоуровневого подхода применение доз, рекомендованных автором, может приводить к существенному увеличению общей дозы.

Учитывая представленные данные, можно утверждать, что многоуровневые инъекции БТА являются в настоящее время «золотым стандартом» ботулинотерапии в лечении ДЦП. При этом нельзя подходить механистически к определению дозы препарата как для отдельных мышц, так и общей дозы на процедуру. Предпочтительно использовать расчет дозы на функциональный сегмент конечности, а не на отдельные спастичные мышцы. Также важно учитывать такие факторы, как уровень двигательного развития ребенка, степень спастичности и распределение спастичности в разных мышечных группах, степень пареза каждой мышцы-мишени и ее антагониста, число мышц-мишеней и др. Нужно помнить, что многоуровневые инъекции БТА в большинство мышц по-прежнему проводятся в рамках «off label» показаний, поэтому необходимо объединение усилий врачей-специалистов, работающих с детьми с ДЦП, с целью создания единых рекомендаций по выбору доз и общероссийского консенсусного соглашения по проведению ботулинотерапии.