Рассеянный склероз (РС) — распространенное неврологическое заболевание, являющееся причиной инвалидности лиц трудоспособного возраста [1], характеризующееся хроническим прогрессирующим течением с нейровоспалительными и нейродегенеративными компонентами. В основе заболевания лежит аутоиммунный процесс, приводящий к демиелинизации, повреждению нейронов, потере аксонов и в итоге к неврологическому и когнитивному дефициту [2—4]. Установлена роль генетической предрасположенности, связанной с влиянием факторов окружающей среды. Получены данные о роли дефицита витамина D как важном факторе развития заболевания, установлена связь между уровнем витамина D, мутации в локусе HLADRw1*15 хромосомы 6 и риском развития РС [5]. Более 50 генов связаны с повышенным риском развития РС, что указывает на сложность определения значимости генетического фактора в развитии заболевания.

Воспалительный процесс рассматривается как основная причина РС, важную роль иргают антиген-специфические CD4+ T-клетки. Предполагается, что возможная перекрестная реактивность вследствие молекулярной мимикрии с антигенами чужеродной природы, например при вирусной инфекции, может вести к аутореактивности CD4+ T-клеток [6]. Аутореактивные T-клетки способны мигрировать через гематоэнцефалический барьер, а в ЦНС могут реактивироваться антигенпрезентирующими клетками. Это запускает воспалительный каскад, что приводит к вовлечению дополнительных клеток, связанных с воспалением, и постоянной активации макрофагов. В итоге развиваются повреждение аксонов, утрата олигодендроцитов и повреждение миелина [3]. Важная роль отводится B-клеткам. В сыворотке ¹/₃ пациентов с РС содержатся антитела демиелинизирующего потенциала, из которых наиболее специфичными для РС считаются KIR 4.1, нейрофасцин и контактин-2 [6].

Для РС характерно множественное повреждение ЦНС, что проявляется широким спектром сенсорных нарушений, включая боль (ноцицептивная, нейропатическая), стволовые симптомы (диплопия, осциллопсия, тригеминальные расстройства, головокружение и др.), нарушение мобильности (спастичность, парезы, атаксия, тремор), вегетативные расстройства (дисфункция кишечника, половой системы и мочевого пузыря), психологические/психические изменения, нарушения сна и др. Выраженность симптоматики изменяется с течением заболевания, нарастает по мере его развития в зависимости от областей ЦНС, вовлеченных в патологический процесс [7]. Наибольшее влияние на качество жизни пациентов, их функционирование и независимость в повседневной жизни оказывают сенсорные и моторные нарушения [8].

Сенсорные нарушения

Ранним проявлением заболевания у 43% пациентов являются сенсорные расстройства, по мере прогрессирования РС их частота увеличивается до 80—90% [9]. Наиболее частые из них — центральная и скелетно-мышечная боль, парестезии и онемение в конечностях, туловище; возможны аллодиния, дизестезия, симптом Лермитта, невралгия тройничного нерва [10]. Нарушения глубокой чувствительности, как правило, сопровождаются сенситивной атаксией и усугубляют двигательные расстройства, включая способность к самостоятельному передвижению [11—15]. Постуральная неустойчивость и расстройства равновесия, наблюдающиеся при патологии вестибулярного аппарата [16], связаны с нарушением сенсомоторной интеграции [17], проявляются сенсорными и двигательными расстройствами [18, 19]. Снижение темпа соматосенсорных реакций коррелирует с нарушением ходьбы [20]. Замедление сенсорной проводимости в спинном мозге, выявленное при регистрации вызванных потенциалов, приводит к снижению скорости ходьбы и затруднению функционирования [21]. Показана связь между двигательными расстройствами и нарушением сенсорной интеграции при соматосенсорном тестировании порога временной дискриминации у пациентов с РС [22, 23]. В ходе проведения частотно-временного анализа электроэнцефалографии (ЭЭГ) при выполнении визуального задания показатели скорости и точности реакции были хуже у пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем, а увеличение латентности и снижение амплитуды ЭЭГ у пациентов с РС свидетельствовали о нарушении ранней сенсорной и когнитивной обработки информации [24]. Нарушение сенсорной обработки у пациентов с РС ассоциировано с большей тяжестью заболевания [25]. Паттерны сенсорной обработки связаны с показателями качества жизни, обусловленными физическим здоровьем [26]. Дисфункция мозжечка может вести к нарушениям когерентности сенсорной и моторной коры, при этом мозжечок играет ключевую роль в обеспечении сенсомоторной интеграции [27, 28]. Эндогенная активность соматосенсорной системы может быть следствием функционирования центральных генераторов в моторных областях [29]. Спонтанная и вызванная сенсорными раздражителями активность регулирует аксональную миелинизацию [30], воздействие на которую может рассматриваться как одно из направлений симптоматической терапии.

Нарушение проприцептивной чувствительности происходит в ответ на сигналы от глубоких и поверхностных мышечных, сухожильных, суставных и кожных рецепторов, которые передаются в спинной мозг и далее — к специфическим сенсорным анализаторам, связанным со структурами, контролирующими движения этих сегментов [31]. Нарушения проприоцептивной чувствительности, наряду с двигательными расстройствами, наблюдаются при затруднении прохождения сигналов по восходящему пути рефлекторной петли. Проприоцептивный дефицит широко распространен у пациентов с первично-прогрессирующим РС [32], существуют тесные связи между нарушением проприоцептивной чувствительности и равновесия [33]. При РС обнаружено ослабление контроля равновесия при выполнении сложных проприоцептивных задач, а также нарушение целостности систем глубокой чувствительности, связанных с проекционными путями от нижних конечностей в кору [34]. При РС проприоцептивные нарушения более выражены, чем нарушения поверхностной чувствительности, и были связаны с нарушением равновесия [35]. У больных РС изменения двигательных функций в большей стспени связаны с нарушениями равновесия и передвижения, чем со снижением мышечной силы [36]. Это обусловлено тем, что восприятие движений верхних и нижних конечностей вызывает активацию не только сенсорных, но и ряда двигательных зон коры [37]. Показана важность оценки проприоцептивных изменений как верхних, так и нижних конечностей, так как утрата проприоцептивной чувствительности вследствие прогрессирования РС наступает раньше в верхних конечностях по сравнению с нижними [38]. Важность выявления нарушений проприоцептивной чувствительности в нижних конечностях при РС обусловлена ее ролью в контроле равновесия [36, 39].

Распространенность хронических болевых синдромов при РС достигает 86% [40, 41], возможно развитие как ноцицептивной, так и нейропатической боли [42]. При РС ноцицептивная боль может быть связана с нарушениями опорно-двигательного аппарата, остеоартритом, который прогрессирует на фоне параличей и спастичности, односторонними приступами тонических спазмов [40]. Нейропатическая боль может иметь как центральное, так и периферическое происхождение вследствие поражения головного или спинного мозга [14]. Существует связь между локальной гипестезией и хронической болью при РС [43]. У пациентов с РС с болевыми синдромами чаще выявляются снижение вибрационной чувствительности, суставно-мышечного чувства и чувства локализации прикосновения по сравнению с пациентами с РС без болевых синдромов [43]. Хроническая боль при РС может быть обусловлена дисфункцией дорсомедиального пути, сопровождающейся гипестезией. Различие между интенсивностью боли и болевым аффектом может иметь клиническое значение при оценке функционирования дорсомедиального и спиноталамического трактов [44].

Двигательные расстройства

Двигательные расстройства наблюдаются у большинства (от 50 до 91%) пациентов с РС и имеют различные проявления, связанные с разнообразием патогенетических механизмов. Наиболее распространенными являются синдром беспокойных ног (СБН), тремор, атаксия, пароксизмальные дискинезии, дистония, миокимия мышц лица, гемифациальный спазм (ГФС), спастическая паретическая гемифациальная контрактура [45]. Часто при РС наблюдается СБН, особенно при тяжелых сенсорных и двигательных нарушениях [46—48]. Распространенность СБН при РС достоверно выше, чем в популяции [46, 47], и составляет от 13,2 до 65,1% [49]. СБН снижает качество сна, вызывает дневную сонливость [50]. Нарушение сна может быть одной из причин снижения когнитивных функций у больных РС, что диктует необходимость его раннего выявления [50, 51].

Тремор входит в классическую триаду Шарко, наряду со скандированной речью и нистагмом [52, 53]. Распространенность тремора при РС составляет 25—58%, в 3—15% случаев наблюдается тяжелый тремор; независимо от выраженности, он существенно ограничивает функционирование пациентов [52]. Тремор при РС часто носит двусторонний характер, характерно сочетание постурального тремора и тремора действий с вовлечением в большей степени верхних конечностей [52, 53]. Атаксия является частым (до 80%) проявлением РС, существенно снижает качество жизни [54, 55]. Атаксия при РС часто ассоциирована с дизартрией и гемиатаксией конечностей [56].

Пароксизмальная дискинезия и другие периодические расстройства

Пароксизмальные дискинезии характеризуются эпизодами гиперкинезов с сохранным сознанием. К ним относятся самоограничивающиеся эпизоды дистонии, хореи, атетоза и их комбинации. Приступы пароксизмальной дискинезии при РС носят стереотипный характер, короткие (от секунд до минут), частота их со временем увеличивается до 100 раз в день [57—59]. Пароксизмальная дистония характеризуется внезапным началом, непроизвольными мышечными сокращениями, вызывающими стереотипную позу, или повторяющимися шаблонными движениями [60]. В дистонические гиперкинезы могут вовлекаться мышцы лица, конечностей, они провоцируются гипервентиляцией, тактильной стимуляцией, произвольными движениями или эмоциональными стрессорами [61].

Пароксизмальный тонический спазм редко наблюдается при РС. Основными механизмами его развития считаются аномальная интеграция сенсорной информации в таламусе, избыточная активация нейронов спинного мозга [62]. Фокальные гиперкинезы при РС включают оромандибулярную дистонию [62], писчий спазм [63] и фарингеальные дистонии [64]. Цервикальная дистония редко наблюдается при РС, возникает через несколько лет после начала заболевания [65].

Миокимия лица часто наблюдается в начале РС [66, 67], обычно связана с надъядерным поражением лицевого нерва. Односторонняя миокимия с вовлечением периоральных мышц требует поиска очага поражения над мостом мозга, в отличие от миокимии век, которая обычно носит доброкачественный характер и не связана со структурными изменениями ткани мозга [68]. Миокимия лица часто разрешается спонтанно, независимо от проведенного лечения [69]. Прогрессирующая или персистирующая миокимия требует исключения РС. Состояние большинства пациентов улучшается при назначении глюкокортикостероидов, габапентина, карбамазепина и ботулинического токсина (БТ) [70].

Проспективное обсервационное исследование 60 пациентов с РС позволило у 58,3% выявить двигательные расстройства, связанные с демиелинизацией. У 2 из них были обнаружены ГФС, вторичные по отношению к понтинной демиелинизации [71]. Причиной ГФС может быть одностороннее поражение моста, выявляемое при МРТ головного мозга [72]. Изолированное поражение платизмы при РС наблюдается редко, чаще одновременно вовлекаются верхние и нижние лицевые мышцы [73]. Очень редко при РС наблюдаются синдром Туретта [74], сложные вокальные [75] и простые фонетические [76] тики.

Междисциплинарный подход, включающий фармакологическое, хирургическое лечение и физиотерапию, необходим для купирования тремора и атаксии при РС. Сфокусированная ультразвуковая таламотомия может рассматриваться для лечения тремора при РС, поскольку является экономически оправданной, минимально инвазивной, однако необходимы дальнейшие исследования ее эффективности и безопасности.

Спастичность — один из наиболее распространенных симптомов РС, встречается у 80% пациентов, у ¹/₂ из них сопровождается болевым синдромом и нарушениями передвижения [77, 78]. Спастичность мышц нижних конечностей превалирует над спастичностью верхних конечностей и развивается примерно у ²/₃ пациентов [78, 79]. Спастичность связана с другими симптомами, которые могут способствовать ее возникновению. Боль и дисфункция мочевого пузыря, наблюдающиеся у ¹/₂ пациентов с РС, могут усугублять спастичность. Выявлена зависимость усиления тяжести спастичности и увеличения как продолжительности заболевания, так и повышения степени инвалидности [77, 78]. Имеется связь между спастичностью и нарушением ходьбы, расстройствами мочеиспускания и нарушением сна [80]. С развитием спастичности при РС связаны возраст, мужской пол и прогрессирование заболевания [77, 78]. Потребность в помощи при ходьбе, ограничение трудоспособности и более широкое использование ресурсов здравоохранения у пациентов с РС также связаны со спастичностью [77, 78]. Эти обстоятельства обусловливают более высокие экономические затраты для заболевших и их семей, а также более высокие расходы на социальную помощь и медицинское обслуживание. Исследование использования ресурсов, связанных со спастичностью при РС, проведенное в Швеции, показало, что затраты на 1 пациента превышают 114 000 евро в год и возрастают пропорционально увеличению тяжести спастичности [81]. Сходные результаты показало исследование, проведенное на 419 пациентах с РС в Германии [78]. Снижение показателей качества жизни по шкале EQ-5D также оказалось связанным с повышением выраженности спастичности. Затраты на медицинскую помощь составляют только около 7% от общей суммы расходов, связанных со спастичностью; основные расходы относятся к немедицинским и косвенным расходам (уход, потеря трудоспособности пациентом и опекуном) [7]. Установлена связь между распространенностью спастичности и продолжительностью заболевания [82]. Существуют особенности развития спастичности в зависимости от ее этиологии. Наиболее частым паттерном спастического пареза нижних конечностей при РС является повышение тонуса приводящих мышц бедра, сгибателей коленного сустава и подошвенных сгибателей стопы, тогда как у пациентов, перенесших инсульт, наиболее распространенное проявление спастичности — подошвенное сгибание стопы [83] (см. таблицу).

Сравнительная характеристика спастического пареза при РС и инсульте [по 83]

Таким образом, двигательные нарушения разнообразны и широко распространены у пациентов с РС. Их влияние на качество жизни существенно, нарушение мобильности вносит наибольший вклад в нарушение функционирования и является препятствием для трудовой и профессиональной деятельности. Их адекватная коррекция позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов с РС [8, 84, 85].

Симптоматическое лечение и реабилитационные стратегии у пациентов с РС

Симптоматическое лечение пациентов с РС имеет такое же значение, как и болезнь-модифицирующая терапия (БМТ), поскольку в значительной мере способствует снижению степени инвалидности. Симптоматическое лечение и медицинская реабилитация (МР) имеют большое значение в отношении улучшения качества жизни пациентов. При выборе симптоматического лечения и методов МР принято ориентироваться на индивидуальные приоритеты значимости уменьшения симптомов [86]. Пациенты с РС имеют сложные потребности из-за кумулятивных эффектов нарушений и инвалидности, что требует комплексного лечения заболевания с МР. МР — это скоординированная программа междисциплинарной помощи, включающая ряд методов лечения, индивидуализированных и ориентированных на удовлетворение конкретных потребностей пациента [87]. Целью МР является расширение функциональной независимости пациента. Комплексный подход к МР использует индивидуальные или комбинированные методы лечения: монодисциплинарное лечение, которое может включать физиотерапию, трудотерапию, тренировки с отягощениями, силовые тренировки, растяжку, ортопедические приспособления, гипсовые повязки, гипербарическую оксигенотерапию, чрескожную электрическую стимуляцию нервов, иппотерапию, вибрационную терапию, профессиональную реабилитацию, психологическую коррекцию, когнитивную терапию, образовательные и специальные реабилитационные программы (телереабилитация, самореабилитация, лечение спастичности) [88, 89]. Мультидисциплинарные программы выполняются специализированной мультидисциплинарной реабилитационной командой [89]. Результаты систематизированного обзора показали, что реабилитационные мероприятия, направленные на улучшение и поддержание функционального статуса больных РС, являются частью клинической стратегии, включая выполнение занятий и упражнений в домашних условиях [90].

МР при РС, хотя и не влияет на течение заболевания, является процессом, который помогает пациенту достичь и поддерживать максимальный физический, психологический, социальный, профессиональный потенциал и качество жизни в соответствии с физиологическими нарушениями, окружающей средой и жизненными целями и представляет необходимый компонент всесторонней качественной медицинской помощи на всех стадиях болезни [91]. Эффективность применения МР при РС убедительно доказана, тем не менее есть методы, для которых не выявлено значимых преимуществ. Начинать МР нужно как можно раньше, учитывая, как и для БМТ, наличие «окна возможностей» [89].

Одним из самых частых проявлений РС является недержание мочи вследствие нейрогенной дисфункции нижних мочевыводящих путей (НГД) [92]. Для предупреждения такого развития осложнений, как нарушение функции почек, связанного с избыточным повышением давления или инфекциями мочевыводящих путей (ИМП), необходима ранняя диагностика и лечение [92, 93]. Пациентам с недержанием мочи при НГД в качестве первой линии терапии назначают антимускариновые препараты, при отсутствии эффекта следует применять БТ [94]. В 2022 г. было зарегистрировано новое показание для препарата абоботулотоксина A — лечение недержания мочи у взрослых пациентов с НГД при РС. Данным пациентам также необходимо проводить периодическую катетеризацию мочевого пузыря для снижения риска возникновения ИМП [95]. По результатам рандомизированного клинического исследования (РКИ), инъекции ботулинического нейротоксина типа A (БТА) способствуют длительному снижению внутридетрузорного давления, непроизвольным сокращениям детрузора до 48 нед и улучшению уродинамических параметров [96].

БТ является признанным методом лечения спастичности, вызванной инсультом. Междисциплинарная рабочая группа по двигательным расстройствам сформировала целевую группу для изучения использования БТ для лечения спастичности при РС. Целенаправленный поиск литературы в PubMed обнаружил 55 публикаций, в которых содержались доказательства в пользу использования БТ при спастичности при РС. Рекомендации включают актуализацию распространенности спастичности при РС и ее клинических особенностей в соответствии с используемыми классификациями двигательных расстройств. Данные об иммунном статусе пациентов с РС, получавших БТА, должны быть проанализированы с точки зрения частоты рецидивов РС и образования антител к БТА. Целесообразно дополнить регистрацию применения БТ при спастичности, независимо от ее этиологии. Следует рассмотреть возможность применения БТ для симптоматического лечения спастичности у больных РС [97].

В настоящее время основным методом терапии фокальной и мультифокальной спастичности являются инъекции БТА [98]. БТА вводится в спастически измененные мышцы, блокирует нервно-мышечную передачу, снижая высвобождение нейромедиатора ацетихолина, что приводит к временному снижению спастического сокращения мышц [99]. Время длительности эффекта БТ составляет от 12 до 24 нед. Данный период необходимо максимально использовать в качестве «терапевтического окна» для вовлечения пациента в процесс интенсивной МР на фоне сниженного гипертонуса мышц [100—103].

Применение БТА является первой линией терапии в устранении спастичности мышц конечностей и имеет высокий уровень убедительности рекомендаций (A). БТ продемонстрировала высокий уровень эффективности в РКИ высокого класса у пациентов, перенесших инсульт и травму головного мозга [100, 102, 104—107]. Нет оснований утверждать, что терапия спастичности при РС при помощи БТА может быть менее эффективной и безопасной в сравнении с терапией спастичности другой этиологии. Подобный вывод был сделан в отношении препарата Диспорт по итогам проведенного исследования 2-й фазы [97, 108].

В обзоре, посвященном оценке применения БТА у пациентов с РС, отмечено, что высокий уровень эффективности БТА был установлен по двум показаниям: лечение НГД и нейрогенного мочевого пузыря (уровень убедительности рекомендаций A), а также для медикаментозного лечения спастичности (уровень убедительности рекомендаций B) [109, 110]. Результаты метаанализа 23 РКИ (более 2700 пациентов с РС) показали, что две группы препаратов (каннабиноиды и БТА) продемонстрировали эффективность, о чем свидетельствовало увеличение доли пациентов, которые отметили улучшение по сравнению с применением плацебо [111]. Также БТА показал превосходство со статистически значимым различием по сравнению с тизанидином и баклофеном. Профиль безопасности БТА отмечен как благоприятный. Таким образом, БТ является частью стратегии симптоматического лечения пациентов с проявлением спастического пареза при РС. Высокий уровень эффективности и благоприятный профиль безопасности убедительно подтверждены данными тщательно спланированных клинических исследований и легли в основу систематизированных обзоров, консенсусов и рекомендаций по БТ спастичности при РС.

Согласно данным ряда РКИ, было установлено, что БТА, в сравнении с группой плацебо, имеет преимущества в отношении снижения мышечного тонуса, улучшения ходьбы, благоприятного влияния на активную и пассивную функции конечностей [101, 112, 113]. Препарат абоботулотоксин A входит в стандарт лечения РФ по оказанию первичной медико-санитарной помощи при РС в стадии ремиссии.

В многоцентровом поперечном обсервационном исследовании (386 пациентов с РС, получающих БТ по поводу спастичности, длительность заболевания 18,7±9,2 года, исходная оценка по шкале EDSS 6,5 [2,0—9,0] балла) больные получали абоботулотоксин A (n=138), онаботулотоксин A (n=133) и инкоботулотоксин A (n=115). Продемонстрировано улучшение подвижности, функционирования в повседневной жизни, уменьшение боли и снижение потребности в ежедневной помощи. Применение более высокой дозы БТА ассоциировано с более высокими значениями по шкале EDSS, более выраженной спастичностью и нарушениями ходьбы. Меньшие дозы БТА применялись у более молодых пациентов с ремиттирующим РС. Специфические для РС цели и характеристики инъекций БТА могут быть использованы для принятия решения об индивидуальной стратегии лечения [114].

В общенациональном популяционном ретроспективном когортном исследовании тенденций применения БТА у пациентов с РС в период с 2014 по 2020 г. (Франция, 105 206 пациентов с РС) учитывали тех, кто получил не менее 1 инъекции БТА в поперечно-полосатую мышцу (для снижения спастичности) и/или в гладкую мышцу детрузора при НГД [115]. Всего 8427 (8,0%) пациентов получили инъекции БТА по поводу спастичности, 52,9% из них — ≥3 инъекций БТА, при этом 61,9% повторных инъекций вводились каждые 3—6 мес; 2912 (2,8%) пациентов получили инъекции БТА по поводу НГД (в среднем 4,7 инъекции на пациента). Большинство (60,0%) повторных инъекций БТА в гладкую мускулатуру детрузора проводили каждые 5—8 мес. У 585 (0,6%) пациентов БТА вводился в поперечно-полосатую мышцу и гладкую мускулатуру детрузора. Результаты исследования подтвердили важность повторных инъекций БТА для поддержания удовлетворительного терапевтического результата в отношении спастичности и НГД, связанных с РС.

РС является хроническим заболеванием, в связи с чем важно использовать методы МР, которые пациент может выполнять самостоятельно. Они должны быть направлены на поддержание его повседневной физической активности после МР, проведенной в условиях специализированной медицинской организации [89]. После выполнения стандартных реабилитационных мероприятий рекомендуется проведение самореабилитации в домашних условиях [116]. Одним из инструментов амбулаторной МР пациентов является программа домашней самореабилитации пациентов i-GSC, цели которой — повышение мотивации пациентов к длительному лечению и улучшение возможностей функционального восстановления. Современный подход к контролю результатов МР характеризуется использованием электронных приспособлений, которые позволяют динамично оценивать результаты лечения пациента и помогают обеспечивать его необходимой медицинской поддержкой. Применение программы направленной самореабилитации после инъекций БТА позволяет повысить доступность реабилитационной помощи на амбулаторном этапе [117].

Заключение

Сочетание у пациента с РС физических и когнитивных нарушений, эмоциональных и социальных проблем, прогрессирующее течение заболевания диктуют необходимость индивидуализированной МР. Положительный эффект может быть достигнут как при выраженной инвалидизации, так и у более сохранных пациентов, при этом когнитивные нарушения и атаксия обычно рефрактерны к лечению [118]. Разнообразие клинических проявлений РС диктует необходимость комплексного мультидисциплинарного подхода к МР. Необходимо дальнейшее изучение свойств нервной системы функционально перестраиваться, что позволит в большей степени понять возможности МР при РС и, возможно, научиться регулировать данные процессы.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.