Термин «спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств» (neuromyelitis optica spectrum disorders, или NMOSD) был предложен в 2007 г. для обозначения тех демиелинизирующих поражений ЦНС, при которых клинически наблюдается преимущественное поражение зрительных нервов и/или спинного мозга, а в сыворотке крови обнаруживаются высокоспецифические аутоантитела к белку водных каналов — аквапорину-4 (AQP4) [1]. В настоящее время перечень NMOSD расширен и включает в себя не только серопозитивные по антителам к аквапорину-4, но и серонегативные случаи. Особый интерес к NMOSD обусловлен тем, что, несмотря на клиническое сходство с рассеянным склерозом (РС), заболевания этого круга имеют специфические течение и прогноз, а также требуют принципиально иного подхода к терапии.

Случаи сочетанного развития острого неврита зрительного нерва и миелита были известны еще в XVIII веке [2]. Одним из первых, кто связал между собой острое развитие зрительных нарушений и эпизод миелита, был T. Albutt, опубликовавший свое наблюдение в 1870 г. [3]. В 1894 г. Е. Devic [4] представил собственный случай и проанализировал описанные в литературе 16 случаев возникновения папиллита либо оптического неврита, ассоциированных с миелитом; в этом же году его ученик F. Gault в своей диссертации [5] суммировал эти случаи и использовал термин «острый оптический нейромиелит». В 1927 г. G. Beck [6], изучив 70 описаний пациентов с доминирующими симптомами в виде нижней параплегии и слепоты, высказал предположение о том, что часть этих случаев относится к рассеянному склерозу (РС), а часть представляет собой самостоятельное заболевание. Термином «оптикомиелит» (нейрооптикомиелит или НОМ, оптический нейромиелит, синдром/болезнь Девика) стали обозначать идиопатическое воспалительное заболевание ЦНС, отличающееся преимущественным поражением зрительных нервов и спинного мозга с относительной сохранностью головного мозга [7, 8]. Первоначально считали, что НОМ — это монофазный синдром, характеризующийся двусторонним невритом зрительных нервов и одновременным (или через короткий промежуток времени) развитием тяжелого миелита. Однако позднее было показано, что чаще НОМ манифестирует либо односторонними зрительными расстройствами, либо миелитом, и имеет, как правило, ремиттирующее течение [2, 9]. Поскольку при этом находит подтверждение критерий диссеминации процесса в месте и времени, ремиттирующие формы НОМ долгое время относили именно к РС [10]. Впервые критерии диагностики НОМ, учитывавшие клинику, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) спинного мозга, были предложены в 1999 г. [9].

Новым шагом на пути к диагностике НОМ стало обнаружение в 2004 г. в плазме крови больных оптикомиелитом аутоантител, которые расценили как маркеры данного заболевания, участвующие в его патогенезе, и назвали первоначально NMO-IgG [11]. В 2005 г. было выяснено, что мишенью обнаруженных годом ранее аутоантител NMO-IgG является белок водопроводящих каналов клеточных мембран AQP4, поэтому в настоящее время для обозначения антител к AQP4 принята аббревиатура AQP4-IgG. NMO-IgG (AQP4-IgG) стал первым специфическим биологическим маркером демиелинизирующего заболевания, поскольку чувствительность и специфичность его оказались весьма высоки [1, 12]. После открытия специфических для НОМ маркеров-аутоантител в 2006 г. произошел пересмотр диагностических критериев данного заболевания [13]. Согласно новым критериям, для постановки диагноза НОМ требовалось наличие у пациента оптического неврита, острого миелита и как минимум двух из трех вспомогательных критериев: 1) непрерывный очаг поражения спинного мозга, который распространяется по длиннику спинного мозга более чем на 3 позвоночных сегмента; 2) МРТ головного мозга не соответствует диагностическим критериям РС; 3) NMO-IgG-позитивный статус. Критерии 2006 г. прошли валидизацию в нескольких популяциях пациентов, став стандартом при проведении клинических исследований [14, 15]. Уточнение данных критериев, проведенное международной рабочей группой в 2008 г., способствовало выделению относительно гомогенной группы пациентов, у которых заболевание существенно отличалось от типичного РС и требовало специфической терапии [16].

Повышение точности диагностики оптикомиелита способствовало разработке методов терапии этой патологии. В 2010 г. были опубликованы рекомендации Европейской федерации неврологических обществ (European Federation of Neurological Societies, или EFNS) по лечению и профилактике обострений оптикомиелита, основанные, в силу отсутствия доказательной базы более высокого уровня, на мнениях экспертов [17]. В 2012 г. был выпущен обзор литературы с тщательным анализом существующих способов терапии данной патологии, подготовленный международной группой экспертов [18], а в 2014 г. опубликованы рекомендации Европейской группы по изучению оптикомиелита (Neuromyelitis Optica Study Group, или NEMOS) [10].

Наличие специфического маркера и совершенствование методик выявления заболевания облегчило дальнейшее накопление новых клинических и нейровизуализационных данных [19]. Была обнаружена значительная этиологическая, клиническая, нейровизуализационная и серологическая гетерогенность случаев сочетанного поражения зрительных нервов и спинного мозга. Так, было показано, что спектр клинических проявлений заболеваний, связанных с антителами к AQP4, шире, чем предполагалось ранее, и может включать различные формы стволового энцефалита, абортивные формы (изолированный продольный распространенный поперечный миелит, изолированный рецидивирующий неврит зрительного нерва и др.), и формы, очень близкие к РС [20—24]. Для обозначения совокупности таких случаев предлагались разные термины: «синдромы с высоким риском развития оптикомиелита (high-risk syndromes for NMO, или HRS)», «аутоиммунная AQP4-каналопатия», «спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств», «аквапорин-ассоциированные синдромы» [11, 25—30]. Наиболее широкое использование нашел предложенный в 2007 г. термин NMOSD, который объединял AQP4-IgG-серопозитивных пациентов с ограниченными или неполными вариантами НОМ (например, первая атака продольного распространенного миелита, либо рецидивирующий или двусторонний неврит зрительных нервов), которые впоследствии нередко трансформировались в классический НОМ, а также лиц с сопутствующими системными аутоиммунными заболеваниями (САЗ) — системной красной волчанкой (СКВ), синдромом Шегрена в случаях выявления у них названных антител [1]. Однако термин NMOSD нередко трактовался разными исследователями по-разному. Так, S. Jarius и B. Wildemann [2] приводят примеры, когда одни авторы термин «расстройство» употребляли в единственном числе, подразумевая единый патогенез, а другие — во множественном, имея в виду сходные клинико-радиологические находки; одни авторы обозначали этим термином случаи, сходные с оптикомиелитом, а другие, наоборот, — серопозитивные случаи, отличные по клинике от оптикомиелита; часть авторов относили к NMOSD только AQP4-IgG-серопозитивные случаи, тогда как другая часть — и серопозитивные, и серонегативные. Все это затрудняло сравнительный анализ данных, полученных разными исследователями. Таким образом, термин и диагностические критерии NMOSD требовали уточнений. Особую важность этот вопрос приобрел в связи с данными о том, что некоторые препараты, использующиеся в терапии РС (интерфероны-β, финголимод, натализумаб), могут приводить к ухудшению состояния пациентов с NMOSD [31—38].

В итоге в 2015 г. международной группой по диагностике НОМ (International Panel for NMO Diagnosis, или IPND), в составе 18 экспертов из 9 стран на основании проведенного критического анализа всех доступных за период с 1946 по 2014 г. источников литературы были разработаны и предложены для клинического применения новые диагностические критерии NMOSD [39]. Консенсус был достигнут по вопросам клинических, нейровизуализационных и лабораторных критериев диагностики NMOSD, в том числе при наличии сопутствующей аутоиммунной патологии.

Два принципиально новых положения, которые были коллегиально утверждены экспертами в 2015 г., касаются терминологии и диагностического значения такого критерия, как наличие у пациента антител к AQP4 [47].

Во-первых, при обозначении заболеваний указанной группы рекомендовано использовать единый термин NMOSD, поскольку клинические характеристики, иммунопатогенез и терапия пациентов с NMOSD не отличаются значимо от наблюдаемых при оптикомиелите и неполных его формах, которые впоследствии нередко трансформируются в НОМ [44, 48]; термин НОМ, обозначавший оптикомиелит, теперь выходит из употребления. Во-вторых, пересмотренные диагностические критерии являются клиническими и интегрируют клинические, серологические и нейровизуализационные данные, тогда как наличие AQP4-IgG утратило свое самостоятельное диагностическое значение; более того, диагноз NMOSD может быть установлен и у серонегативных пациентов или больных с неизвестным AQP4-IgG статусом, в особенности в случаях, когда необходима ургентная терапия.

Диагностика NMOSD основана на данных неврологического обследования, конвенционной МРТ и лабораторных (в первую очередь серологических) тестов. Использование с диагностической целью таких методов, как рентгеновская томография, исследование зрительных вызванных потенциалов, неконвенционная МРТ, в настоящее время признано консенсусом нецелесообразным ввиду отсутствия специфичности и достаточной надежности получаемых с их помощью данных.

Диагностические критерии заболеваний, относящихся к NMOSD, различаются в зависимости от выявления у пациента антител к AQP4; в критериях выделены основные клинические проявления и дополнительные требования к находкам на МРТ головного и спинного мозга у серонегативных пациентов и у тех больных, чей AQP4-IgG статус неизвестен. В табл. 1 диагностические критерии и данные, включенные в другие таблицы, приведены по упоминавшейся выше публикации [39].

Новые критерии стратифицированы в зависимости от выявления у пациента антител к AQP4. При обнаружении этих антител диагноз NMОSD может быть установлен уже при наличии одного из шести перечисленных в табл. 1 клинических синдромов. В то же время при отсутствии антител либо при невозможности их исследования необходимо наличие как минимум двух различных клинических проявлений (одно из которых относится к наиболее типичным), подтвержденных данными МРТ и развившихся либо одновременно, в результате одного обострения, либо последовательно, в результате повторных обострений. Особо подчеркивается, что диагноз NMOSD нельзя устанавливать у клинически асимптомных лиц только на основании обнаружения у них антител к AQP4.

Как было видно из изложенного выше, клинические проявления носят синдромальный характер, отражая патологию определенной нейроанатомической области. К типичным проявлениям относят оптикомиелит, поперечный миелит и синдром area postrema, реже наблюдаются синдромы поражения ствола мозга, диэнцефальной области и полушарий мозга [21, 22, 40—45]. Вероятно, очаги поражения возникают преимущественно в тех участках головного мозга, которые демонстрируют высокую экспрессию AQP4 [46].

К характерным для NMОSD клиническим проявлениям относятся: одновременное двустороннее тяжелое поражение зрительных нервов, сопровождающееся значительными дефектами полей зрения и выраженным снижением остроты зрения [9, 40]; полное (чаще, чем парциальное) поперечное поражение спинного мозга с распространением очага на 3 и более позвоночных сегмента и развитием пароксизмальных тонических спазмов мышц [47]; стойкие икота, тошнота и рвота, отражающие поражение area postrema [21, 48]. Тем не менее клинические проявления NMОSD могут быть весьма разнообразными. Описаны такие проявления, как симптоматическая нарколепсия, нейроэндокринная дисфункция, стволовой энцефалит, синдром задней обратимой энцефалопатии, обонятельная дисфункция [10, 43, 49—52].

Нейровизуализационные находки, типичные для NMOSD, представлены в табл. 3. Характерными, в отличие от РС, являются радиологические признаки продольного распространенного поперечного миелита (обозначаемого англоязычной аббревиатурой LETM) с вовлечением серого вещества (центральных отделов) спинного мозга и признаками отека, а также распространение очага в шейном отделе на ствол мозга [44]. В то же время при РС очаги в спинном мозге, как правило, имеют протяженность менее одного позвоночного сегмента, располагаются по периферии белого вещества (например, в дорсальных столбах) и могут быть асимптомными [53]. Однако различия между очагами в спинном мозге при NMOSD и РС далеко не всегда настолько однозначные. Так, при NMOSD в спинном мозге иногда обнаруживаются укороченные (менее 3 позвоночных сегментов) очаги; причинами могут быть либо выполнение МРТ на ранней стадии развития острого миелита, когда очаг еще не полностью сформировался, либо, напротив, проведение нейровизуализации в резидуальном периоде, когда очаг из непрерывного превратился в фрагментированный [49, 53]. И, наоборот, при РС очаги поражения могут иметь сливной характер, имитируя LETМ [39]. Поэтому для определения протяженности очага в спинном мозге рекомендуют выполнять нейровизуализационное исследование и в аксиальной, и в сагиттальной плоскостях. Следует также помнить, что LETМ-паттерн на МРТ может обнаруживаться при многих других процессах в спинном мозге (инфекционных, гранулематозных, неопластических и паранеопластических), а также при остром диссеминированном энцефаломиелите, инфаркте спинного мозга, артериовенозной фистуле.

Т2-гиперинтенсивные и Т1-контрастируемые очаги в зрительном нерве также служат ключом к диагностике NMOSD. Предполагать NMOSD следует, если на МРТ обнаруживается билатеральное поражение зрительных нервов, в особенности продолженное, распространяющееся более чем на половину длины нерва или затрагивающее преимущественно задние его отделы с вовлечением хиазмы; типично также контрастирование очагов в зрительном нерве гадолинием, выявляемое в Т1-режиме [54, 55].

Что касается очагов в головном мозге, то ранее (согласно критериям 2006 г.) отсутствие специфических изменений на МРТ головного мозга относилось к критериям диагностики оптикомиелита [13]. Однако продолженные наблюдения показали, что со временем аккумуляция асимптомных очагов в белом веществе головного мозга наблюдается в 60% случаев, причем в 16% эти очаги удовлетворяют МРТ-критериям Баркофа [54, 56, 57]. У таких пациентов особенно важно обращать внимание на качественные характеристики очагов — их расположение и распространенность. Так, для РС не характерна, а для NMOSD, наоборот, типична локализация очагов в дорсальных отделах продолговатого мозга (особенно в area postrema), в диэнцефальной области, глубинных отделах полушарий мозга. При NMOSD значительно чаще, чем при РС, наблюдаются крупные сливные очаги и длинные, с признаками отека, очаги в мозолистом теле [55, 57, 58]. В то же время такие находки, как перпендикулярная ориентация перивентрикулярных очагов (пальцы Даусона), корковые очаги, перивентрикулярные очаги, локализованные в нижней височной доле, считаются типичными для РС и редко обнаруживаются при NMOSD [41, 56]. Однако все эти МРТ-отличия очень условны и во многих случаях при проведении МРТ сложно отличить РС от NMOSD [56].

Методы серологической диагностики постоянно совершенствуются с целью повышения специфичности тестов [23, 59]. В настоящее время для выявления AQP4-IgG в сыворотке крови настоятельно рекомендуют использовать анализ, основанный на клеточной презентации антигена (cell-based serum assay, детекция с помощью микроскопии или проточной цитометрии), который, согласно сводным данным, обладает чувствительностью 76,7%, а в когорте больных РС дает лишь 0,1% ложноположительных результатов [23, 24, 59—61]. Пока этот метод, однако, доступен не везде. Методы непрямой иммунофлуоресценции и ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) обладают меньшей специфичностью (в среднем 63 и 64% соответственно) и могут чаще давать ложноположительные результаты (0,5—1,3% для ELISA), причем нередко в низких разведениях [39]. Поэтому в случаях использования названных методов у пациентов с клинически сомнительными проявлениями NMOSD эксперты рекомендуют истолковывать полученные результаты с осторожностью и, в идеальном варианте, либо использовать другой подтверждающий тест, либо отправлять образец сыворотки крови в специализированную лабораторию, где имеется возможность выполнить анализ с использованием клеточных технологий [39].

Наибольшие сложности представляют те пациенты, у которых, несмотря на наличие типичной для NMOSD клинической симптоматики, антитела к AQP4 не обнаруживаются [62]. Серонегативные случаи чаще наблюдаются при монофазном, а не при рецидивирующем течении NMOSD [49].

У небольшой части больных с клиническими проявлениями NMOSD (почти все из которых являются AQP4-IgG-серонегативными) в сыворотке крови выявляются антитела к миелин-олигодендроцитарному гликопротеину, или МОГ (англ. myelin oligodendrocyte glycoprotein, или MOG). Эти пациенты отличаются от AQP4-IgG-серопозитивных пациентов более молодым возрастом и меньшей вероятностью рецидивирующего течения [40, 63, 64]. Возможно, эти различия отражают иные патогенетические механизмы развития заболевания у таких пациентов [62].

В некоторых случаях изначально AQP4-IgG-серонегативные пациенты позднее становятся серопозитивными. Такие ситуации можно объяснить, с одной стороны, техническими погрешностями лабораторных исследований, с другой — возможным появлением антител по мере возникновения рецидивов заболевания; иммуносупрессивная терапия у некоторых пациентов может приводить к уменьшению уровня антител к AQP4 [65]. Поэтому, согласно мнению экспертов, перед назначением плазмафереза или иммуносупрессивной терапии у пациентов с обострениями следует проводить повторное тестирование [39].

При проведении дифференциальной диагностики между NMOSD и РС следует учитывать наличие олигоклональных полос в ЦСЖ (типично для РС и не характерно для NMOSD), хотя чувствительность и специфичность этого критерия средние [19]. Плеоцитоз в ЦСЖ>50 лейкоцитов/мкл обнаруживается приблизительно у 35% пациентов с NMOSD, повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов >5/мкл во время атаки — у 44 и 10% пациентов соответственно, что позволяет учитывать эти показатели при проведении дифференциальной диагностики c РC [8, 19]. Исследование антител к аквапорину в ЦСЖ у AQP4-IgG-серонегативных пациентов в рутинной практике не рекомендуется, хотя может быть предпринято в сомнительных случаях [39].

Авторы критериев обращают особое внимание на то, что ни одна из клинических, радиологических или серологических находок не является патогномоничной для NMOSD, и ни одна из находок не является исключающей этот диагноз. Во избежание ошибок в диагностике следует особенно внимательно относиться к выявлению «красных флагов» (см. табл. 2) и помнить о том, что диагноз NMOSD устанавливается по принципу «нет иного объяснения обнаруженным находкам», т. е. является «диагнозом исключения» [39].

«Красные флаги» касаются в первую очередь характера течения заболевания, а не его острых проявлений. NMOSD может носить как монофазный, так и рецидивирующий характер с формированием резидуального неврологического дефицита, однако прогрессирование неврологической симптоматики между атаками для оптикомиелит-ассоциированных расстройств не характерно [39]. Ремиттирующим предложено считать такое течение заболевания, при котором интервал между атаками составляет не менее 4 нед, а монофазным — при отсутствии рецидивов как минимум на протяжении 5 лет после первоначальных проявлений [39].

Известно, что клинические синдромы, типичные для NMOSD, могут наблюдаться у пациентов с САЗ — такими как СКВ, синдром Шегрена, миастения. Выявление AQP4-IgG у таких пациентов с высокой вероятностью свидетельствует о наличии у них NMOSD [66]. Эксперты пришли к общему мнению, что клинические проявления поражения ЦНС у AQP4-IgG-серопозитивных пациентов с САЗ свидетельствуют в пользу диагноза NMOSD как самостоятельного сопутствующего заболевания, а не являются прямым осложнением САЗ (например, васкулита при СКВ или синдроме Шегрена) [39].

Эксперты пришли также к единой точке зрения касательно употребления термина «оптикоспинальный РС», который был введен в Японии для обозначения паттерна неврологических расстройств, типичного для азиатских стран [67]. Признавая историческую важность этого термина, эксперты предлагают в тех случаях, когда имеется соответствие критериям NMOSD, отказаться от употребления этого термина и использовать именно термин NMOSD.

Представленные выше диагностические критерии NMOSD разработаны преимущественно для пациентов взрослого возраста. Несмотря на то что большинство клинических, нейровизуализационных и лабораторных характеристик NMOSD у детей аналогичны таковым у взрослых, дифференциальный диагноз у детей затруднителен в связи с более частым развитием в детском возрасте острого диссеминированного энцефаломиелита и особенностями клинической картины РС [68—70]. Вероятно, вопрос о возможности применения этих критериев в педиатрической практике требует дальнейшего обсуждения, хотя в целом новые критерии возможно использовать и у детей [47].

Таким образом, в настоящее время достигнуто соглашение международных экспертов в отношении терминологии и диагностических критериев. Принят единый термин «спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств» — NMOSD. Он объединяет употреблявшиеся ранее термины «оптикомиелит» (НОМ) и NMOSD. Современные диагностические критерии позволяют устанавливать диагноз NMOSD не только у AQP4-IgG-серопозитивных, но и у серонегативных пациентов. Это важно с учетом того, что иммунотерапевтические стратегии при NMOSD не зависят от серологического статуса. Но клинические критерии диагностики у серонегативных пациентов более строгие, что позволяет повысить их специфичность.

Ожидается, что новые критерии позволят в более ранние сроки и с большей точностью устанавливать диагноз заболеваний, относящихся к NMOSD, а также облегчат дифференциальную диагностику с Р.С. Последнее представляется критически важным в связи с потенциальной способностью некоторых препаратов, применяемых для лечения РС, ухудшать состояние пациентов с NMOSD. Принятие единых международных критериев должно также способствовать проведению сравнительных эпидемиологических исследований и международных клинических испытаний новых лекарственных препаратов для лечения NMOSD. В то же время признается, что многие наблюдения, положенные в основу современных критериев NMOSD, были получены на небольших когортах пациентов. Поэтому необходимо проведение крупных проспективных исследований по валидизации новых подходов к диагностике заболеваний, относящихся к NMOSD.