Основная цель лечения эпилепсии — достижение стойкой медикаментозной ремиссии (полного контроля приступов) при отсутствии или минимизации побочных эффектов противоэпилептической терапии, что позволяет обеспечить оптимальное качество жизни пациентов. Достижение баланса между эффективностью и переносимостью противоэпилептических препаратов (ПЭП) представляет собой достаточно сложную задачу, которую приходится постоянно решать неврологам в повседневной клинической практике. Несмотря на достигнутые успехи в фармакотерапии эпилепсии и стремительно возрастающее число новейших ПЭП за последние десятилетия, проблема фармакорезистентности остается, и приблизительно 30% пациентов с эпилепсией продолжают страдать от неконтролируемых приступов, являясь потенциальными кандидатами на хирургическое лечение [1, 2]. В связи с этим сохраняет свою актуальность проблема разработки более эффективных ПЭП с новым механизмом действия на эпилептогенез.

Перампанел (ПЕР) является первым селективным неконкурентным антагонистом ионотропных (AMPA) глутаматных рецепторов, действующим на уровне постсинаптического нейрона [3]. Уникальный механизм действия ПЕР — селективная блокада AMPA-рецепторов, подавление быстрой глутаматергической передачи импульсов, — потенциально определяет его эффективность при широком спектре эпилептических приступов [4]. В 2013 г. этот препарат был зарегистрирован в России для дополнительной терапии парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов. В 2015 г. было зарегистрировано новое показание к применению: в составе дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности, переносимости и безопасности инновационного препарата ПЕР в качестве дополнительной терапии для лечения фокальных эпилепсий у пациентов старше 12 лет в повседневной клинической практике и выявление основных нежелательных явлений (НЯ) в процессе лечения с разработкой рекомендаций для их минимизации.

Опубликованные ранее данные по применению ПЕР у российских пациентов являлись частью международных исследований [5]. В недавней отечественной публикации [6] авторами проведено обобщение российского опыта применения ПЕР в повседневной клинической практике с ретроспективной оценкой результатов его эффективности в качестве препарата дополнительной терапии фокальных (парциальных) эпилепсий. В статье были представлены предварительные результаты наблюдения 52 пациентов с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями, принимающих ПЕР в качестве дополнительного ПЭП. Данное исследование является частью единой программы, которая продолжается и в настоящее время. Был проведен анализ с фокусом на НЯ, возникших у больных старше 12 лет в процессе лечения ПЕР (из анализа исключены пациенты до 12 лет).

Под наблюдением неврологов из 10 медицинских центров различных регионов России находились 46 пациентов с фокальной эпилепсией в возрасте от 12 до 63 лет (средний возраст 31,7 года). Среди них было 25 (54,3%) мужчин и 21 (45,7%) женщина.

Большинство больных (78,3%) страдали симптоматическими фокальными эпилепсиями с длительностью заболевания более 10 лет (73,9%) и были резистентными к терапии ПЭП. Преобладали лобная (46,2%) и височная (44,2%) локализации эпилептического очага (по данным ЭЭГ и видео-ЭЭГ-мониторинга).

На момент включения пациентов в исследование средняя частота приступов за 28 дней наблюдения составила: простых парциальных (ПП) — 12; сложных парциальных (СПП) — 12; вторично-генерализованных судорожных (ВГСП) — 4. Для большинства больных это была 4-я или 5-я линия терапии. ПЕР был назначен вторым ПЭП 3 (6,5%) больным, третьим препаратом — 21 (45,7%) пациенту, четвертым ПЭП — 17 (36,9%), пятым — 5 (10,9%).

ПЕР назначали в комбинации с препаратами вальпроевой кислоты (ВК) — в 58,6% случаев, ламотриджином (ЛТД) — в 26%, леветирацетамом (ЛЕВ) — в 26%, топираматом (ТПМ) — в 17,4%, карбамазепином (КБЗ) — в 17,4%, окскарбазепином (ОКС) — в 17,4%, лакосамидом (ЛСМ) — в 8,7%, фенобарбиталом (ФБ) — в 4,3%.

Длительность наблюдения составила от 3 мес до 2 лет, в среднем 6—12 мес.

Существует термин «общая эффективность лечения», позволяющий при эпилепсии оценить как сокращение частоты приступов, так и переносимость лечения, которая оценивается по показателю удержания на терапии.

В анализ эффективности вошли данные 43 пациентов, так как 3 пациента были исключены из анализа в связи с коротким периодом наблюдения (до 3 мес).

Снижение частоты всех типов приступов более чем на 50% зарегистрировано у 20 (46,5%) пациентов, сокращение частоты ВГСП более чем на 50% — у 24 (55,8%) больных. Прекращение всех типов приступов на фоне лечения ПЕР отмечено у 11 (25,6%) больных, прекращение ВГСП — у 17 (39,5%) человек (см. рисунок). Средняя эффективная доза ПЕР составила 6 мг/с. Улучшение качества жизни было отмечено у большинства (71,7%) пациентов.

Наши данные согласуются с результатами многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием более 1400 пациентов [7—10]. Было установлено, что респондеры (пациенты, ответившие на лечение снижением частоты приступов более чем на 50%) составили 29—35%. Наибольшая эффективность отмечена в отношении ВГСП, которая достигала 54—61% [9, 11]. У 4,4% пациентов зарегистрировано полное прекращение приступов. Результаты длительного наблюдения (более 2 лет) за пациентами открытой фазы исследования ПЕР продемонстрировали снижение частоты ВГСП на 90% [10]. По данным одного из многоцентровых исследований с участием 281 пациента, проведенных в Германии и Австрии [12] с использованием средней дозы ПЕР 7,7 мг/день, у 50% больных частота приступов снизилась более чем на 50%, а у 15% пациентов приступы прекратились.

Что касается переносимости лечения, то это понятие включает частоту, тяжесть и негативный эффект побочных реакций терапии [13]. При оценке переносимости лечения в клинических исследованиях обычно применяется термин «нежелательное явление» — любое неблагоприятное и нежелательное событие: признак, симптом или заболевание, имеющее связь по времени с приемом лекарственного препарата, независимо от существования причинно-следственной связи между ними. В клинической практике обычно применяется термин «побочный эффект» — любые медицинские НЯ, возникающие у пациента после приема лекарственного препарата и необязательно имеющие причинно-следственную связь с проводимым лечением [13, 14].

НЯ противоэпилептической терапии могут серьезно снижать качество жизни пациентов с эпилепсией и явиться одной из основных причин неэффективности терапии. Пациенты не всегда жалуются врачу на такие деликатные проблемы, как сексуальная дисфункция или изменения настроения, поведения. Поэтому врач должен активно опрашивать пациентов об их состоянии с использованием опросников или анкет. В литературе [15] фигурирует показатель НЯ 27,3—42,7%.

Настоящее исследование подтвердило хорошую переносимость ПЕР: побочные эффекты были зарегистрированы всего в 13 (28,2%) наблюдениях (табл. 1).

Большинство НЯ выявлялись с частотой менее 10%, среди них наиболее частыми были сонливость (8,7%), головокружение (4,3%), неустойчивость при ходьбе (4,3%), раздражительность (4,3%); в единичных случаях регистрировались головная боль, плаксивость, заторможенность (2,2%). В целом процент НЯ в данном исследовании был меньше, чем в опубликованных ранее [10, 11], вероятно, в связи с тем, что в повседневной клинической практике препарат назначался более осторожно, чем в клинических исследованиях (согласно протоколу); медленнее титровался, а при появлении минимальных побочных эффектов врачом проводилась соответствующая коррекция: временно снижалась доза ПЕР либо сопутствующих ПЭП или на короткий период назначалась схема приема ПЕР через день; разъяснялась необходимость приема ПЕР непосредственно перед сном [6]. В связи с развитием НЯ доза ПЕР была снижена у 6 (13%) пациентов. У 3 (6,5%) пациентов ПЕР был отменен в связи с развитием НЯ.

Более значимым и частым побочным эффектом была агрессивность, которая отмечена у 6 (13%) больных. Агрессивность была преходящей, возникала на фоне терапии ПЕР в суточной дозе 8 мг у 5 пациентов и 6 мг у 1 пациента; для ее коррекции ни в одном случае не потребовалась отмена ПЕР. Во всех случаях она регрессировала при снижении суточной дозы ПЕР до 6 мг. Более подробные данные, касающиеся этого вида НЯ, приведены в табл. 2.

В обзорной статье Е. Trinka и соавт. [16], в которой суммирован опыт применения ПЕР в клинической практике разных стран, агрессивность была отмечена у 2,8% пациентов в Германии и Австрии [12], у 4,5% в Шотландии [18], у 10% пациентов в Великобритании [19], у 22,7% в Дании [20]. Наиболее высокий процент агрессивных реакций, по данным литературы [6, 17, 20], наблюдается у пациентов с фармакорезистентными формами заболевания, что соответствует высокой частоте общих поведенческих/психических расстройств [21, 22]. Это может быть обусловлено как непосредственным влиянием самого заболевания (тяжесть и частота приступов, левосторонняя локализация эпилептического очага и т. д.), так и побочным действием ПЭП, особенно при длительном применении политерапии. В проведенных ранее исследованиях [23] отмечалось, что агрессивность в качестве НЯ более характерна для подростков. В этом отношении отличаются результаты, полученные в России [6], в которых только 1 пациент из 6 был подростком. Данная подгруппа характеризовалась наличием симптоматической эпилепсии с лобно-долевой или височно-долевой локализацией эпилептического очага и отсутствием связи с приемом определенного ПЭП. Из 6 пациентов с агрессией 5 принимали ВК в составе политерапии, однако такие психиатрические побочные эффекты, как депрессия, психоз, раздражительность и/или эмоциональная лабильность, для пациентов, принимающих ВК, не характерны [24]. Большинство исследователей сообщают о повышенной раздражительности и агрессии на фоне приема ЛЕВ [25—27]; также отмечены нарушения поведения при приеме ТПМ [28] и зонисамида [27]. Учитывая высокий процент данного НЯ в нашем исследовании, рекомендуется целенаправленный сбор анамнеза о наличии психических/поведенческих проблем у пациента в прошлом. При назначении ПЕР следует обсудить с пациентом/его родными возможность появления раздражительности, гнева, импульсивного поведения. В случае наличия в анамнезе указаний на эпизоды раздражительности, импульсивного поведения следует рассмотреть более медленную титрацию препарата [16] или рекомендовать прием ПЕР через день, так как он имеет длительный период полувыведения (105 ч) [6, 29]. В некоторых случаях возможно снижение дозы сопутствующих ПЭП при введении перампанела. При назначении ПЕР подросткам, пациентам с нарушением обучения, деменцией, сопутствующими психическими расстройствами необходимо внимательное мониторирование состояния [16].

Остальные из отмечавшихся нами побочных эффектов (сонливость, головокружение, неустойчивость при ходьбе, раздражительность) не только встречались значительно реже, но и носили преходящий характер. Эти данные соответствуют результатам международных клинических исследований [7—10]. Не отмечено серьезных НЯ и случаев внезапной смерти (SUDEP). Что касается других НЯ (беспокойство, повышение уровня артериального давления, диспноэ, гиперсомния, лейкопения, перемены настроения, ломкость ногтей, нейтропения, ринит, тромбоцитопения, вирусные инфекции), то они, по данным предыдущих исследований [5], встречались в группе пациентов, принимавших ПЕР, в 2,1% случаев. В наших наблюдениях они отмечены не были. В настоящем исследовании отсутствовал такой побочный эффект, как падения, о котором сообщалось другими исследователями [16]. Вероятно, это связано с более молодым контингентом пациентов в нашей работе (средний возраст 31,7 года) и более низкой эффективной дозой ПЕР (6 мг/сут). Падения чаще развиваются у пациентов старше 65 лет, чем у молодых пациентов (25% в сравнении с 4,9% соответственно). Риск падений был связан с развитием головокружения и сонливости при приеме ПЕР; они чаще возникали при приеме ПЕР в дозе 8 и 12 мг/с в сравнении с плацебо. С целью минимизации данного НЯ рекомендовано проводить мониторинг нарушений походки. Медленная титрация и прием ПЕР непосредственно перед сном могут снизить риск падений и нарушений походки [16].

Для иллюстрации сказанного выше приводим два клинических наблюдения.

Пациент П., 52 лет. С его слов, ранний анамнез без особенностей. Наследственность по эпилепсии не отягощена.

Дебют заболевания в 35 лет с генерализованного судорожного приступа (ГСП) в состоянии бодрствования. 10 лет назад и 4 года назад наблюдались серии ГСП. В течение последних 2 лет с частотой 1 раз в месяц возникают фокальные приступы с изменением сознания и типичными автоматизмами, несмотря на лечение ПЭП: трилептал 1500 мг/с, депакин-хроно 1250 мг/сут. Ранее принимал карбамазепин — без существенного эффекта. С января 2016 г. введен ПЕР (файкомпа) 2 мг на ночь, через 2 нед доза увеличена до 4 мг на ночь. Приступы прекратились. Отмечает головокружение несистемного характера после приема файкомпы. Неврологический статус: патологии не выявлено. Видео-ЭЭГ-мониторинг: только во сне периодическое региональное замедление и комплексы острая—медленная волна в левой височной области. МРТ: диффузная кортикальная атрофия преимущественно в лобно-теменных отделах. Атрофическая вентрикуломегалия.

Диагноз: «симптоматическая фокальная (височная) эпилепсия».

Рекомендации: ОКС (трилептал) 1350 мг/с, ВК (депакин-хроно) 1250 мг/с, ПЕР (файкомпа) 4 мг на ночь. Изменение режима приема ПЕР непосредственно перед сном привело к прекращению головокружения. Приступы отсутствуют более полугода. Отмечает значительное улучшение качества жизни.

В данном наблюдении прекращение приступов было достигнуто на дозе ПЕР 4 мг/с при минимальном побочном эффекте — головокружении, которое регрессировало при смещении времени приема препарата (непосредственно перед сном).

Больная Ю., 32 лет. Со слов матери, отягощен перинатальный анамнез: роды — преждевременные, самопроизвольные, на сроке 32 нед; масса новорожденной при рождении 1200 мг. Длительное время находилась в реанимации, затем — в отделении для недоношенных. Дальнейшее психомоторное развитие с задержкой. Наследственность по эпилепсии не отягощена.

Дебют эпилепсии в 11 лет на фоне острой респираторной вирусной инфекции: во сне развилась серия судорожных эпилептических приступов. Получала Ф.Б., затем бензобарбитал (бензонал). При назначении КБЗ отмечалась аллергическая реакция в виде сыпи.

На момент обращения в 2008 г. принимала бензонал 700 мг/сут. Объективно: масса тела 48 кг, рост 163 см. В неврологическом статусе: нистагмоид в крайних отведениях глазных яблок; оживление сухожильных рефлексов, признаки вегетативной дисфункции. МРТ: единичные мелкие очаги (гиподенсивные в Т1-режиме и гиперденсивные в Т2-режиме) в белом веществе правой теменной доли перивентрикулярно, расцененные как «сосудистые». Видео-ЭЭГ-мониторинг: во сне и в бодрствовании регистрировалась эпилептиформная активность в виде комплексов острая—медленная волна в левой лобно-височной области с последующим региональным замедлением. Диагноз: «симптоматическая фокальная (лобная) эпилепсия с частыми фокальными моторными приступами преимущественно бодрствования и вторично-генерализованными судорожными приступами сна. Циклолептическое течение. Фармакорезистентная форма».

Подбирались схемы лечения, включающие различные комбинации ПЭП: вальпроатов, ТПМ, прегабалина, ЛЕВ, лакосамида, ОКС. Постепенно проводилось снижение дозы бензонала, который впоследствии был отменен. На момент обращения было два типа приступов: 1. Фокальные моторные с клоническими судорогами в правой руке или правых конечностях, серийным течением, в бодрствовании. 2. ВГСП во сне, серийное течение. Начало с вокализации, гемиклонических судорог в правых конечностях, с последующей вторичной генерализацией. В среднем частота ВГСП была 6—7 в месяц; фокальных приступов 5—8 в месяц с тенденцией к серийному течению. Периодически отмечались короткие интервалы без приступов (до 67 дней). Перед назначением ПЕР принимала следующую схему лечения: 1. ОКС (трилептал) 1200 мг/сут. 2. ТПМ (топамакс) 300 мг/сут. 3. ЛСМ (вимпат) 300 мг/сут. В июне 2014 г. четвертым препаратом введен ПЕР (файкомпа) 2 мг на ночь с постепенным увеличением дозы на 2 мг каждые 2 нед. Приступы прекратились на дозе файкомпы 6 мг/сут. В настоящее время длительность медикаментозной ремиссии более 2 лет. Переносимость препарата хорошая. НЯ не было. Отмечает значительное улучшение качества жизни: стала более активной, самостоятельной, не боится пользоваться общественным транспортом, много читает, расширился круг общения, улучшилось настроение. ЭЭГ на фоне ремиссии: периодическое бифронтальное тета-замедление (4—5 Гц). Эпилептиформной активности не зарегистрировано. Рекомендовано проведение видео-ЭЭГ-мониторинга (с целью контроля ремиссии), от которого пациентка отказывается. Доза ЛСМ снижена до 200 мг/сут, планируется дальнейшее снижение дозы ЛСМ. Остальные ПЭП принимает в прежних дозировках.

Особенностью второго наблюдения является достижение стойкой медикаментозной ремиссии (более 2 лет) у пациентки с фармакорезистентной фокальной эпилепсией на дозе ПЕР всего 6 мг/сут без каких-либо побочных эффектов и со значительным улучшением качества жизни.

В целом пациенты положительно оценивали применение ПЕР в составе комплексной терапии: у 71,7% больных отмечено улучшение качества жизни. В заполненных анкетах больные эпилепсией отметили улучшение настроения, чувство благополучия, прилив энергии [6]. Пациенты не отметили влияния ПЕР на когнитивные функции, что согласуется с результатами исследования K. Meador и соавт. [30], в котором было показано минимальное влияние ПЕР на когнитивные функции по сравнению с плацебо.

Практикующему врачу следует обратить внимание на то, что таблетка ПЕР проглатывается целиком: ее нельзя делить, разжевывать. ПЕР принимают внутрь 1 раз в сутки перед сном независимо от приема пищи. Стартовая доза составляет 2 мг/сут, еженедельное увеличение дозы — 2 мг. При достижении дозы 4 мг следует оценить клиническую ситуацию и не торопиться с дальнейшим увеличением: возможно, дозировки 4 мг будет достаточно, как это неоднократно наблюдалось. При необходимости дозу ПЕР можно увеличивать медленнее — 1 раз в 2 нед. В некоторых случаях мы практиковали периодический прием ПЕР через день, так как средний период полувыведения (Т½) составляет 105 ч [29]. Максимальная рекомендуемая доза ПЕР в составе комплексной терапии —12 мг/сут. Следует учитывать особенности совместного применения ПЕР с ПЭП — индукторами системы цитохрома Р450: в таком случае средний период полувыведения снижается до 25 ч. Учитывая то обстоятельство, что ПЕР метаболизируется изоферментом CYP3A4, соответственно на его фармакокинетику будут оказывать влияние КБЗ, ОКС, фенитоин и ТПМ. Однако классические ферментоиндукторы, такие как ФБ и примидон, при совместном применении с ПЕР не снижают его концентрацию в крови, поскольку они метаболизируются другим изоферментом — CYP 2С9 [6, 31, 32]. В табл. 3 обобщены данные, касающиеся лекарственного взаимодействия ПЕР с другими ПЭП, и связанные с этим рекомендации в отношении врачебной тактики.

В заключение следует отметить, что применение новейших ПЭП, механизмы которых отличаются от применявшихся ранее лекарственных средств, позволяет индивидуализировать и оптимизировать фармакотерапию эпилепсии. Примером в этом отношении является ПЕР. Его использование в качестве дополнительного препарата в лечении фокальных эпилепсий показало наряду с хорошим клиническим эффектом вполне удовлетворительный и предсказуемый профиль безопасности. Максимальный эффект был достигнут при наиболее тяжелом типе приступов — ВГСП: их прекращение отмечено у 39,5% пациентов; прекращение всех типов приступов на фоне лечения ПЕР зарегистрировано у каждого четвертого пациента (25,6%), снижение частоты фокальных и ВГСП на 50% и более отмечено в среднем у половины пациентов. А если учитывать, что речь идет о самом тяжелом контингенте больных — фармакорезистентных к лечению, то это обнадеживающие результаты. Средняя эффективная доза ПЕР составила 6 мг/сут. Важно подчеркнуть, что терапевтический эффект ПЕР не зависел от базовой противоэпилептической терапии. В целом переносимость препарата была хорошей. Побочные эффекты были зарегистрированы всего в 28,2% наблюдений. Агрессивность — единственное НЯ, отмеченное в 13,0% случаев, все остальные НЯ выявлялись с частотой менее 10%, среди которых наиболее частыми были сонливость, головокружение, неустойчивость при ходьбе, раздражительность, головная боль. НЯ были легкой или средней степени, имели дозозависимый характер. Риск побочных эффектов может быть минимизирован более медленной титрацией препарата, в особых случаях — приемом перампанела через день, мониторингом НЯ, приемом ПЕР непосредственно перед сном. Однократное применение препарата на ночь повышает комплаентность пациентов к лечению.

Конфликт интересов отсутствует.