Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ночевная О.М.

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Барнаул

Переверзева О.В.

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», Барнаул

Соколова Е.А.

ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» СО РАН, Новосибирск, Россия;
ФГБОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия

Филлипенко М.Л.

Лаборатория фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия

Замятина С.В.

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия, КГБУЗ «Краевая клиническая больница», Барнаул, Россия, Лаборатория фармакогеномики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия

Палащенко А.С.

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России

Жданова Е.С.

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», Барнаул

Ельчанинова С.А.

Смагина И.В.

Отделение неврологии краевой клинической больницы, Барнаул;
кафедра нервных болезней с курсом неврологии и рефлексотерапии факультета повышения квалификации и ППС, Барнаул;
кафедра биохимии и клинической лабораторной диагностики Алтайского государственного медицинского университета, Барнаул;
Новосибирский государственный университет, Новосибирск

Ассоциация полиморфизма гена FAS/APO-1 (rs2234767) с риском развития и быстрого прогрессирования рассеянного склероза

Авторы:

Ночевная О.М., Переверзева О.В., Соколова Е.А., Филлипенко М.Л., Замятина С.В., Палащенко А.С., Жданова Е.С., Ельчанинова С.А., Смагина И.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 678

Загрузок: 4


Как цитировать:

Ночевная О.М., Переверзева О.В., Соколова Е.А., и др. Ассоциация полиморфизма гена FAS/APO-1 (rs2234767) с риском развития и быстрого прогрессирования рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2‑2):10‑13.
Nochevnaja OM, Pereverzeva OV, Sokolova EA, et al. The association of the FAS/APO-1 (rs2234767) gene polymorphism with the risk and rapid progression of multiple sclerosis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(2‑2):10‑13. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro20171172210-13

Рекомендуем статьи по данной теме:
Сы­во­ро­точ­ные лег­кие це­пи ней­ро­фи­ла­мен­тов в оцен­ке те­че­ния рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(1):89-93
Ог­ра­ни­че­ния и воз­мож­нос­ти ле­че­ния па­ци­ен­ток с бес­пло­ди­ем на фо­не за­бо­ле­ва­ния рас­се­ян­ным скле­ро­зом в пе­ри­од пан­де­мии COVID-19. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(1):83-87
Ва­ли­да­ция элек­трон­ной вер­сии рас­ши­рен­ной шка­лы ста­ту­са ин­ва­ли­ди­за­ции (РШСИ) на рус­ском язы­ке для па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции. Ме­ди­цин­ские тех­но­ло­гии. Оцен­ка и вы­бор. 2024;(1):9-16
Эф­фек­тив­ность те­ле­ре­аби­ли­та­ции па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом в ус­ло­ви­ях пан­де­мии ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции в 2020—2021 гг.. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(3):75-81
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность двух­лет­ней те­ра­пии ди­во­зи­ли­ма­бом у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом в рам­ках ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го двой­но­го сле­по­го пла­це­бо-кон­тро­ли­ру­емо­го кли­ни­чес­ко­го ис­сле­до­ва­ния BCD-132-4/MIRANTIBUS. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):86-96
Кли­ни­чес­кий слу­чай COVID-ас­со­ци­иро­ван­ной эн­це­фа­ло­па­тии у па­ци­ен­та с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):159-163
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия-ан­ги­ог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2):63-70
Роль це­реб­ро­вас­ку­ляр­ных за­бо­ле­ва­ний в прог­рес­си­ро­ва­нии рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):53-57
Оп­ти­чес­кая ко­ге­рен­тная то­мог­ра­фия в ди­аг­нос­ти­ке рас­се­ян­но­го скле­ро­за. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(3):59-68
Оп­рос­ни­ки для оцен­ки фун­кции ру­ки у па­ци­ен­тов с рас­се­ян­ным скле­ро­зом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):36-42

Введение

Известно, что звеном патогенеза ряда аутоиммунных заболеваний — болезни Хашимото, ревматоидного артрита, сахарного диабета 1-го типа и др. является недостаточность апоптоза лимфоцитов [1—4]. При рассеянном склерозе (РС), в основе развития которого лежат иммунонейродегенеративные нарушения, первым звеном патогенеза является избыточное образование и накопление в периферической крови Т-лимфоцитов, реактивных в отношении миелина и некоторых других белков центральной нервной системы (ЦНС) [5]. Можно полагать, что одной из причин накопления этих клеток, так же как и при других аутоиммунных заболеваниях, является нарушение их элиминации путем апоптоза [6]. В результате такого иммунологического дефекта при РС в дальнейшем может происходить повреждение гематоэнцефалического барьера, массивное проникновение аутореактивных лимфоцитов в ЦНС с развитием каскада воспалительных и нейродегенеративных процессов [5, 7].

Основной механизм инициации апоптоза аутореактивных лимфоцитов реализуется через связывание Fas-лиганда (FasL, CD95L) — трансмембранного белка из семейства фактора некроза опухоли, с мембранными рецепторами FAS/APO-1 (FasR, CD95), которые образно называют «рецепторами смерти» [3, 8]. Экспрессия Fas-лиганда и FAS/APO-1 лимфоцитами регулируется рядом цитокинов — интерлейкином-2, интерлейкином-4 и др. [9].

Установлено, что у больных РС снижен опосредованной FasL/FasR-системой апоптоз T-лимфоцитов [6]. Механизмы этих нарушений мало изучены. Между тем результаты исследований позволяют предположить, что они могут включать повышенное накопление в крови растворимых форм рецепторов FAS/APO-1 (sFas/APO-1), блокирующих взаимодействие мембранных рецепторов Fas/APO-1 с Fas-лигандом [10—13], а также нарушение экспрессии FAS/APO-1 и/или Fas-лиганда на лимфоцитах [14—18]. Имеются данные, что уровень экспрессии FAS/APO-1 различен при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем течении РС [17] и изменяется при обострении заболевания [19], терапии метилпреднизолоном [20] и интерфероном бета [14].

Цель настоящего исследования — оценка ассоциации однонуклеотидного полиморфизма 1377G>A в промоторном участке гена FAS/APO-1 (rs2234767) с риском развития и динамикой прогрессирования РС.

Материал и методы

В исследование были включены 100 больных ремиттирующим PC, русских по этнической принадлежности, проживающих в Алтайском крае; 100 здоровых составили группу контроля. Группы были сопоставимы по возрасту, половому составу, месту рождения и проживания до 15 лет.

Диагноз РС ставился по критериям McDonald [21]. Для оценки тяжести клинического состояния и степени инвалидизации использовали расширенную шкалу инвалидизации (EDSS — Expanded Disability Status Scale) [22]. Скорость прогрессирования (СП) РС рассчитывали по отношению EDSS на момент обследования к длительности болезни и расценивали как медленную при увеличении EDSS ≤0,25 балла/год, среднюю — при увеличении EDSS в диапазоне 0,25—0,75 балла/год, высокую — при нарастании EDSS >0,75 балла/год [23]. Средний возраст больных РС составил 36,5±11,4 года, длительность заболевания — 7,2±1,4 года, инвалидизация по шкале EDSS — 3,4±1,7 балла.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга проводили на высокопольном магнитном томографе Impact фирмы «Siemens-Magnetom» (Япония) с напряженностью магнитного поля 1 Т, с использованием стандартных Т1- и Т2-изображений, а также с применением режима TIRM. Для внутривенного контрастирования применяли одномолярный гадолинийсодержащий препарат гадовист фирмы «Байер Шеринг Фарма» (ФРГ).

Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК.

Проведение исследования было разрешено этическими комитетами краевой клинической больницы и Алтайского государственного медицинского университета. Все участники исследования дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Соответствие распределения генотипов равновесию Харди—Вайнберга оценивали с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, ФРГ). Относительный риск оценивали по величине отношения шансов (ОШ), рассчитанной методом логистического регрессионного анализа в программе Statistica (v. 6.0). Результаты анализа ассоциации отдельных аллелей с РС приведены для аддитивной модели наследования как наиболее соответствующей полученным данным по величине коэффициента Акаике. Для количественных переменных результаты представлены в виде выборочного среднего (М) с указанием стандартного отклонения (±SD), в ряде случаев — 95% доверительного интервала (ДИ). Для всех использованных статистических критериев принят критический уровень значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

По результатам генотипирования полиморфного локуса FAS/APO-1 (rs2234767) установлено, что распределение генотипов как в группе больных РС, так и в контрольной группе соответствовало распределению Харди—Вайнберга (p=0,84 и p=0,79 соответственно). Распределение частот генотипов и аллелей данного полиморфного локуса у больных РС и в контрольной группе представлено в табл. 1 и 2 соответственно.

Таблица 1.Частота генотипа полиморфного локуса Fas/APO-1 (rs2234767)

Таблица 2.Частота аллелей полиморфного локуса Fas/APO-1 (rs2234767)

Как показал логистический регрессионный анализ, с риском развития РС ассоциированы генотип G/А, а также аллель, А исследуемого локуса FAS/APO-1. Протективный эффект в отношении развития РС определяется наличием генотипа G/G и аллеля G (табл. 3).

Таблица 3.Относительный риск развития РС в зависимости от носительства аллелей и генотипов полиморфного локуса FAS (rs2234767)

При исследовании связи высокой СП РС с анализируемым полиморфизмом гена FAS установлено, что с высокой СП ассоциированы генотип G/А и аллель А. Тогда как протективное влияние в отношении высокой СП имеют генотип G/G и аллель G (табл. 4).

Таблица 4.Относительный риск высокой СП РС в зависимости от носительства аллелей и генотипов полиморфного локуса FAS (rs2234767) Примечание. NA — не определено из-за малой частоты аллеля, А в гомозиготном состоянии.

Следует отметить, что данные о связи полиморфизма FAS/APO-1 с риском развития и особенностями течения РС немногочисленны и противоречивы. Так, в популяции больных Р.С. Ирана при изучении однонуклеотидного полиморфизма –670 A>G FAS/APO-1 не найдено ассоциации с риском РС, хотя установлена положительная связь с более быстрым переходом к вторично-прогрессирующему течению заболевания [24]. Также не найдено связи предрасположенности к РС и особенностей его течения с полиморфизмом промотора –670 FAS/APO — при геномном исследовании случай—контроль в Японии [25]. Тогда как при анализе этой же однонуклеотидной последовательности в Нидерландах установлена протективная роль FAS/APO-1−670*G в отношении развития РС [26] и найдена слабая связь с РС при исследовании в Австрии [27]. В северной части Испании найдена положительная связь РС с полиморфизмом интронного участка гена FAS/APO-1, распознаваемого рестриктазой MaeI [28].

Очевидно, что противоречивость представленных результатов молекулярно-генетического анализа во многом объясняется различиями этнической принадлежности, места проживания обследованных групп, а также исследованными участками гена FAS/APO-1.

Полученные в настоящем исследовании результаты указывают на связь однонуклеотидного полиморфизма 1377G>A в промоторном участке гена FAS/APO-1 (rs2234767) с риском развития и динамикой прогрессирования Р.С. Предрасположенность к РС, так же как быстрая скорость прогрессирования заболевания у русских, проживающих в Алтайском крае, ассоциированы с FAS/APO-1*G/А. Для окончательных выводов необходимы дальнейшие исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.