Биомаркеры и механизмы раннего повреждения сосудистой стенки

Авторы:
  • Л. А. Добрынина
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
  • Е. В. Гнедовская
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
  • А. А. Шабалина
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
  • А. Н. Сергеева
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
  • М. А. Кравченко
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
  • Н. С. Николаева
    ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(12): 23-32
Просмотрено: 1218 Скачано: 65

Цереброваскулярная патология является ведущей причиной заболеваемости и смертности в старшем и пожилом возрасте. Преодоление сложившейся тенденции возможно при диагностике прогрессирующего повреждения сосудов на доклинической стадии. Основные принципы профилактики в настоящее время сводятся к контролю классических сосудистых факторов риска. Однако их наличие, включая возраст, гипертонию, дислипидемию, сахарный диабет, курение, ожирение, позволяет прогнозировать не течение патологического процесса, а лишь вероятность наступления цереброваскулярных осложнений. В литературе активно обсуждается необходимость поиска показателей раннего повреждения артерий для использования их в качестве биомаркеров, прогнозирующих течение заболевания [1].

Отражением особой актуальности проблемы стало выделение в отдельное направление исследований ранних стадий сосудистого старения как наиболее значимых для предотвращения осложнений [1—4]. Основное значение в развитии раннего артериального старения придается взаимодействию предрасположенности и возрастзависимых изменений в артериях с сосудистыми факторами риска [1—7]. Исследователи обращают внимание на сходство структурных изменений на ранних стадиях возрастного старения, артериальной гипертонии (АГ) и атеросклероза. Они соответствуют повреждению эндотелия и внеклеточного матрикса и последующим процессам ремоделирования в виде утолщения комплекса интима—медия (КИМ) и фиброза [8]. Однотипность выявляемых изменений позволяет предполагать единство патогенетических механизмов их развития. Среди них определяющее значение в запуске и поддержании повреждения отводится хроническому «стерильному» воспалению. Одной из его ведущих причин рассматриваются сами возрастзависимые изменения в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистой стенки [8]. Проведенные к настоящему времени исследования подтвердили роль показателей воспаления и эндотелиальной дисфункции в качестве биомаркеров раннего атерогенеза. В связи с этим фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), гомоцистеин были отнесены к вновь уточненным факторам риска цереброваскулярных заболеваний, а IL-6, TNF-α, IL-1β, Lp-PLA2, COX-2, MCP-1 и некоторые другие — к опосредующим механизмам повреждения крупных и средних артерий [1, 9—14]. Поиск факторов и механизмов раннего повреждения крупных артерий облегчается доступностью для контроля конечной точки их воздействия — стенки сосуда. Ультразвуковая оценка в динамике величины КИМ и жесткости артерий позволяет уточнять нарастание ремоделирования крупных артерий и контролировать факторы его прогрессирования. Для мелких артерий ввиду технических ограничений их визуализации оценка поражения проводится по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) — МРТ-признакам церебральной микроангиопатии (ЦМА) (англ.: small vessel disease/cerebral microangiopathy) [15]. Это накладывает серьезные ограничения использования МРТ в клинической практике в качестве контрольной точки ранних изменений. Кроме того, как нами было показано ранее [16, 17], уже на стадии асимптомной АГ имеются МРТ-изменения диффузии в визуально не измененном белом веществе, обусловленные высокой проницаемостью сосудистой стенки и являющиеся причиной субклинической тревоги, депрессии и трудностей запоминания. Высокая значимость возрастзависимой ЦМА в появлении когнитивных расстройств (до 45% всех случаев) и инвалидизации [15, 18] обосновывает высокую актуальность уточнения роли классических сосудистых факторов риска в ее развитии и поиска новых, изучения механизмов раннего повреждения мелких сосудов и головного мозга. Однако исследования, посвященные данной теме, немногочисленны. Изучалась связь показателей дисфункции эндотелия — ICAM, PAI-1, протромбина, MMP-9, фактора фон Виллебранда с развитием ЦМА [19—22].

Особое значение может иметь изучение показателей, ассоциированных с формированием сосудистых факторов риска и развитием вялотекущего воспаления. Признание влияния хронического стресса на формирование профиля факторов риска (АГ, ожирение, сахарный диабет) и развитие воспаления [8, 23—25] позволяет предполагать высокую значимость связанных со стрессом нарушений гомеостаза в развитии раннего повреждения сосудов.

Цель исследования — оценить связь факторов сосудистого риска, показателей повреждения сосудистой стенки, стресс-индукции и их значение в раннем повреждении сосудов и головного мозга у пациентов среднего возраста с отсутствием сосудистых осложнений.

Материал и методы

Обследовали 87 пациентов (49 женщин, 38 мужчин, средний возраст 51,2±6,5 года), отобранных случайным образом из 376 добровольцев (239 женщин, 137 мужчин, средний возраст 50,5±7,2 года), принявших участие в сплошном скрининге открытой популяции терапевтических участков одной из поликлиник Москвы, который был частью многоцентрового популяционного исследования факторов и механизмов прогрессирования цереброваскулярной патологии в среднем трудоспособном возрасте (2011—2012 гг.).

По протоколу популяционного исследования все участники осматривались терапевтом и неврологом; проводились структурированное анкетирование, включавшее возраст, пол, факторы сосудистого риска, осложнения сосудистых заболеваний; тестирование когнитивных функций, тревоги и депрессии; исследование основных лабораторных показателей. У всех проводилась инструментальная диагностика, включавшая электрокардиографию (ЭКГ), цветовое дуплексное сканирование (ДС) брахиоцефальных артерий и общих бедренных артерий, эхокардиография (ЭхоКГ), МРТ головного мозга в стандартных режимах. Среди пациентов не было выявлено больных с церебральными и системными сосудистыми осложнениями.

Оценка факторов сосудистого риска (АГ, сахарный диабет, уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ожирение и курение) проводилась в соответствии с рекомендациями ESH/ESC (2013) (Европейское сообщество гипертензии/Европейское сообщество кардиологов) по ведению АГ. АГ диагностировалась при уровне АД ≥140/90 мм рт.ст. по результатам его двукратного измерения (тонометр A&D UA-888 («A&D», Япония), точность измерения 2 мм рт.ст.) в утренние часы в положении сидя на правой руке с интервалом 5 мин при двух визитах. АГ 1-й степени соответствует АД 140—159/90—99 мм рт.ст., АГ 2-й степени — 160—179/100—109 мм рт.ст., АГ 3-й степени — более 180/110 мм рт.ст. Сахарный диабет оценивался качественно по его наличию/отсутствию, гиперхолестеринемия — по уровню общего холестерина более 6,2 ммоль/л без лечения или на фоне лечения, повышение ЛПНП — при значении более 3,37 ммоль/л, ожирение — при индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2, курение — по факту в настоящем и прошлом.

Повреждение крупных сосудов головного мозга определялось величиной КИМ при ДС общей сонной артерии (ОСА) и внутренней сонной артерии (ВСА). Для последующих сопоставлений учитывались данные по наиболее пораженной артерии. Значение КИМ более 0,9 мм и менее 1,5 мм соответствовало его утолщению, более 1,5 мм — атеросклеротической бляшке [26].

Повреждение мелких сосудов головного мозга выявляли по МРТ-признакам ЦМА (STRIVE, 2013). Учитывались все признаки, за исключением микрокровоизлияний. У пациентов отсутствовали острые и подострые лакунарные инфаркты, атрофия. Таким образом, тяжесть повреждения мелких сосудов оценивали по распространенности гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) [27] с помощью шкалы Fazecas (0—3-я стадии), числу лакун в белом веществе/таламусе/мозжечке/мосту и степени выраженности периваскулярных пространств (ПВП) в подкорковых структурах и семиовальных центрах: 0 — нет, 1-я степень — единичные (менее 5), 2-я — умеренные (5—10), 3-я — выраженные (более 10).

Оценка показателей состава крови, предположительно связанных с факторами сосудистого риска и повреждением сосудистой стенки, включала определение уровня стресс-индукции — гормонов кортизола и адреналина и нейромедиатора норадреналина; показателей, ассоциированных с разными механизмами повреждения сосудистой стенки: 1) системным и локальным воспалением — СРБ, TNF-α (tumor necrosis factor alpha, фактор некроза опухоли альфа), sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1, растворимая молекула клеточной адгезии 1), sVCAM (soluble vascular adhesion molecule, растворимая васкулярная молекула клеточной адгезии 1); 2) ишемией — HIF1-α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, фактор, индуциуремый гипоксией 1-альфа); 3) вазодилатацией — NO (nitric oxide, оксид азота); 4) повышенной проницаемостью — VAP-1 (vascular adhesion protein 1, белок сосудистой адгезии 1), VEGF-A (vascular endothelial growth factor A, фактор роста эндотелия сосудов А), VEGF-C (vascular endothelial growth factor C, фактор роста эндотелия сосудов С), sVEGF-R1 (soluble receptors for vascular endothelial growth factor 1, растворимые рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1), sVEGF-R2 (soluble receptors for vascular endothelial growth factor 2, растворимые рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 2); 5) ремоделированием — TGF-β1 (transforming growth factor beta 1, трансформирующий фактор роста β 1); 6) антиоксидантной защитой — ТAS (total antioxidant status, общий антиоксидантный статус).

Исследование биоматериала проводилось в лаборатории гемореологии, гемостаза и фармакокинетики с клинической лабораторной диагностикой Научного центра неврологии. Образцы крови были получены при кубитальной венепункции в утренние часы, натощак, в пробирки-вакутейнеры с активатором свертывания. Сыворотку отделяли от клеток крови путем центрифугирования в течение 10 мин при 1500 g при комнатной температуре. Полученную надосадочную жидкость переносили в отдельные пробирки для последующих определений. Применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) «сэндвичного» типа: реагенты и соответствующие калибраторы компании «eBioscince» (Австрия), прибор — микропланшетный ридер Victor («Perkin-Elmer», США). Контроль выполнения ИФА проводился в дублях с использованием лиофилизированных контрольных сывороток/плазм с низким и высоким содержанием исследуемых показателей. Группу контроля составили 14 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту. Межквартильные размахи значений показателей доноров использовались в качестве референсных значений.

Статистический анализ данных проводился в программе Statistica 10.0 с использованием непараметрических статистических критериев Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса, рассчитывались ранговые коэффициенты корреляции Спирмена (r), τ-критерий Кендалла.

Результаты

В основной группе (87 пациентов) преобладали (56%) женщины. В анамнезе у пациентов отсутствовали указания на перенесенные нарушения мозгового кровообращения (НМК). Неврологические проявления характеризовались тревогой и депрессией у 8% пациентов. Ведущим фактором риска была АГ, которая была диагностирована у 46%: АГ 1-й степени — у 16,1%, 2-й степени — у 20,6%, 3-й степени — у 9,2%. Иные установленные факторы риска включали: сахарный диабет 2-го типа — у 8% пациентов, гиперхолестеринемию — у 42,5%, повышение ЛПНП — у 16,1%, ожирение — у 41,3%, курение — у 28,7%. По данным ДС, у пациентов преобладали утолщения КИМ (17,2%) над атеросклеротическими бляшками (9,2%). Гемодинамически значимых стенозов не было выявлено ни в одном случае. ГИБВ была отмечена у 34% пациентов: 1-я стадия по шкале Fazecas — у 19%, 2-я стадия — у 11%, 3-я стадия — у 4%. Лакуны разной локализации наблюдались у 10% пациентов. Выраженность ПВП не имела статистических различий по распределению (в подкорковых структурах и семиовальных центрах) и по степени выраженности в оцениваемых отделах мозга, чаще была невыраженной (единичной или умеренной) (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика обследованных пациентов

Было проведено сравнение исследованных показателей в основной и контрольной группах. По всем показателям, за исключением VAP-1, VEGF-C, VEGF-R1, адреналина и NO, были установлены значимые различия (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение исследованных показателей крови в основной и контрольной группах Примечание: * — статистически значимые различия (р<0,05).
Большинство показателей были связаны. Полученные статистически значимые (p<0,05) корреляции приведены в табл. 3.
Таблица 3. Коэффициенты корреляции Спирмена для исследованных показателей Примечание. Здесь и в табл. 4: * — статистически значимые корреляции (р<0,05).

Уточнялась связь концентрации кортизола, адреналина и NO с факторами сосудистого риска и признаком повреждения крупных артерий — утолщением КИМ. Кортизол прямо коррелировал с возрастом, систолическим АД (САД) и признаками, ассоциированными с атероматозом (рис. 1, а—д),

Рис. 1. Корреляции уровня кортизола (а—д), адреналина (е—з) и NO (и—л) c факторами сосудистого риска и величиной КИМ (р<0,05).
адреналин имел обратную связь с общим холестерином, ЛПНП, величиной КИМ (см. рис. 1, е—з), уровень NO негативно отвечал на повышение адреналина и прямо зависел от общего холестерина и ЛПНП (см. рис. 1, и—л).

При проведении корреляционного анализа исследованных показателей, потенциально связанных с повреждением сосудистой стенки, с утолщением КИМ достоверных связей не установлено. Корреляционный анализ исследованных показателей с выраженностью МРТ-признаков ЦМА (ГИБВ, базальные и семиовальные ПВП) проводился раздельно для пациентов с АГ и без А.Г. Были отмечены статистически значимые корреляции (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4. Корреляции выраженности МРТ-признаков поражения мелких сосудов у пациентов с АГ и без нее с показателями, связанными с повреждением сосудистой стенки Примечание. τ — коэффициент ранговой корреляции Кендалла; r — коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Значения большинства коэффициентов корреляций, показавших достоверные различия, были сходными при анализe Спирмена и Кендалла и соответствовали слабой связи показателей. В группе без АГ ГИБВ имела прямую корреляцию с уровнем TNF-α, обратную с VEGF-C и TGF-β1; базальные ПВП — прямую с TNF-α. В группе с АГ была выявлена прямая корреляция ГИБВ с уровнем TGF-β1, у базальных ПВП — обратная кореляция с TNF-α, прямая с VEGF-А, у семиовальных ПВП — прямая с HIF1-α, VEGF-A, VEGF-C.

Обсуждение

Уточнение маркеров раннего повреждения сосудов, ассоциированных с определенными механизмами, является потенциальной основой патогенетически обоснованной профилактики сосудистых осложнений и контроля адекватности ее проведения. Дизайн настоящего исследования предполагал поиск биомаркеров раннего повреждения сосудов у пациентов среднего возраста с отсутствием сосудистых осложнений. Была проведена оценка связи факторов сосудистого риска, биохимических показателей, ассоциированных с разными механизмами повреждения стенки и стресс-индукции, признаков повреждения сосудов (для крупных сосудов — величины КИМ, для мелких — МРТ-проявлений ЦМА). Особенность исследования состояла в том числе в уточнении изменений в показателях стресс-индукции при раннем повреждении сосудов. Известно, что стрессовые события запускают активацию симпатической нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что приводит к нейрохимическим, нейротрансмиттерным и гормональным реакциям. Однако они носят физиологический, защитный, компенсаторно-приспособительный характер и приводят к восстановлению гомеостаза только в том случае, если стрессоры не превышают возможности организма. В противном случае реакции становятся патофизиологическими [25]. Срыв адаптационных реакций (дистресс) и соответствующие ему нарушения гомеостаза, как правило, связаны с хроническим стрессом. Признание определяющей роли дистресса в формировании факторов сосудистого риска и развитии воспаления [8, 23—25] стало обоснованием поиска биомаркеров раннего сосудистого повреждения, связанных с гормонами стресса. Полученные на основе корреляционного анализа статистически достоверные закономерности представлены в виде схемы на рис. 2.

Рис. 2. Связь факторов сосудистого риска, показателей, ассоциированных со стрессом и механизмами повреждения стенки сосудов, признаков субклинического повреждения сосудов и головного мозга (корреляционный анализ по Спирмену, p<0,05).
В соответствии с полученными результатами показатели стресса опосредуют связь факторов риска и механизмов повреждения сосудов. К числу патологических реакций адреналина следует отнести его обратную связь с NO и TAS — истощение NO (r= –0,71) и антиоксидантной защиты прямо или косвенно — через повышение концентрации VAP-1. В свою очередь NO имел прямую связь с уровнем холестерина, ЛПНП и утолщением КИМ, что согласуется с его участием в механизмах защиты от развития атеросклероза и гиперлипидемии [28, 29]. Связь уровня кортизола с наличием и выраженностью факторов риска свидетельствовала о дезадаптивной направленности реакций. Выявляемое повышение уровня кортизола с возрастом было также связано с АГ и атероматозом, что соответствует как хорошо описанным осложнениям хронического стресса, так и роли кортизола в их развитии [30]. В настоящее время дистресс-механизмы признаны ведущими в развитии АГ, что обеспечивается гиперактивацией симпатической нервной системы с сосудистыми (изменение тонуса и вазоспазм) и ренин-ангиотензин-альдостероновыми (опосредованный ангиотензиногеном II вазоспазм и связанная с альдостероном задержка воды и набухание сосудистой стенки) реакциями, а также дополнительным вовлечением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при срыве адаптации гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового контроля [24]. Сверхактивация гипоталамо-надпочечниковой оси признана важным механизмом атероматоза [24].

В настоящем исследовании получены подтверждения участия гормонов стресса в воспалительных реакциях при раннем повреждении сосудов: адреналин имел прямую и опосредованную через TAS и VAP-1 связь с TNF-α, а кортизол — с СРБ. СРБ и TNF-α являются белками острой фазы системного воспаления [31]. СРБ признан независимым фактором риска сосудистых заболеваний [32, 33]. Неслучайность выявленной связи СРБ с кортизолом подтверждается его ранее установленной значимостью в реакциях воспаления при остром и хроническом стрессе при депрессии [34].

Особый интерес вызывают полученные результаты в отношении TNF-α. Он является основным системным провоспалительным цитокином, имеющим ключевое значение в регуляции продукции провоспалительных интерлейкинов 1, 6, 8, интерферона γ, ядерного транскрипционного фактора NF-κB [31, 35—37]. Особая роль TNF-α в воспалении подтверждена патогенетической значимостью для аутоиммунных заболеваний и эффективностью его антагонистов в их лечении. В эксперименте [36, 37] показана связь опосредуемых им механизмов с активацией разных типов рецепторов: TNF-R1 — с NF-κB и протеинкиназным провоспалительным, цитотоксическим и апоптозным ответом; TNF-R2 — с активацией, пролиферацией и миграцией клеток. Предположения о механизмах поддержания воспаления при раннем повреждении могут быть сделаны на основании полученных связей TNF-α с VAP-1 и VEGF-R1. VAP-1 в отличие от других молекул клеточной адгезии обладает ферментативной моноаминооксидазной активностью, которой объясняется его способность контролировать на поверхности эндотелия движение лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов [38]. Эти функциональные особенности VAP-1 подтверждают неслучайный характер его одновременной связи с адреналином и TNF-α. VEGF-R1 экспрессируется на макрофагах и моноцитах и при их активации обеспечивает миграцию клеток и выработку ими цитокинов и хемокинов [39]. Важным для понимания TNF-α-опосредованного воспаления являются экспериментальные данные о влиянии стресса на выработку TNF-α не только клетками крови, но и эндотелием и мозгом [34, 36, 37, 40, 41]. Среди свойств TNF-α, потенциально значимых для повреждения мелких сосудов и соответственно мозга, следует выделить установленную в эксперименте способность увеличивать сосудистую проницаемость и отек тканей. Это объясняется как провоспалительным действием, так и способностью индуцировать собственный апоптический сигнальный путь митохондрий эндотелия мелких сосудов [42]. Полученная в настоящем исследовании обратная связь TNF-α с HIF1-α дает основание предполагать, что при развитии TNF-α-опосредованного системного воспаления оно может быть самостоятельным механизмом раннего повреждения сосудов, не поддерживаемым локальной гипоксией, связанной с HIF1-α.

В исследовании был проведен раздельный анализ связи исследованных факторов с МРТ-признаками ЦМА у пациентов без АГ и с А.Г. Понимая некоторую условность такого разделения на стадии раннего сосудистого старения, ставилась задача не противопоставить патологические реакции двух групп, а лишь по возможности уточнить доминирующие у пациентов с АГ и ее отсутствием. TNF-α-опосредованное воспаление и повышение проницаемости сосудистой стенки, по всей вероятности, могут быть самостоятельными причинами раннего повреждения мелких сосудов. Об этом может свидетельствовать выявленная у пациентов с отсутствием АГ связь TNF-α с выраженностью МРТ-признаков повреждения мелких сосудов — ГИБВ и ПВП. Насколько известно, это первое исследование по уточнению роли TNF-α-ассоциированного воспаления в раннем повреждении сосудов и развитии хронического повреждения церебральных сосудов [43], а также его связи с показателями стресса у людей.

Другим предполагаемым патогенетически значимым звеном раннего повреждения сосудистой стенки являются TGF-β1-опосредованные механизмы. В проведенном исследовании TGF-β1 показал одновременную связь с гормоном стресса кортизолом, основным фактором гипоксии (HIF1-α), факторами высокой проницаемости и лимфангиогенеза — членами семейства VEGF. Этот характер связей более соответствует локальным, а не системным механизмам повреждения сосудистой стенки. TGF-β1 является основным фактором фиброгенеза и постоянной активации коллагенобразующих клеток, что характерно для хронических состояний [44, 45]. Его связь с кортизолом, наиболее вероятно, обусловлена описанной при стрессе активацией локальной и циркулирующей РААС, которая приводит к отеку стенки и оказывает прямое и опосредованное профиброгенное действие [45]. Вероятность этого механизма согласуется с тем, что антагонисты рецепторов ангиотензина II и альдостерона сегодня являются лучшими и доступными средствами антифибротической терапии [45, 46]. Полученная в исследовании прямая связь TGF-β1 с HIF1-α подтверждает значимость последнего в качестве ведущего механизма индукции фиброза, установленного в эксперименте [45]. В исследовании косвенно подтверждено и еще одно свойство HIF1-α — основного транскрипционного регулятора VEGF [47]. Семейству VEGF отводится ведущее значение в ангиогенезе и лимфангиогенезе [48]. В исследовании установлена связь HIF1-α c VEGF-A — фактором ангиогенеза, регулирующим пролиферацию эндотелиальных клеток, миграцию, проницаемость сосудов [48], и VEGF-C — фактором лимфангиогенеза. Повышение выработки последнего в том числе приводит к увеличению лимфокапиллярной сети с перераспределением АД и натрия у больных с соль-чувствительной АГ [49]. Полученные в настоящем исследовании связи TGF-β1 с HIF1-α, семейством VEGF, а также с выраженностью МРТ-признаков ЦМА (ГИБВ и ПВП) у больных с АГ позволяют рассматривать особую роль АГ в поддержании механизмов с участием этих показателей в раннем повреждении мелких сосудов. Ранее [50] в проспективном исследовании была установлена роль TGF-β1 в прогрессировании ГИБВ у больных с ЦМА, большинство из которых имели АГ.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило опосредующую роль стресса в формировании факторов риска, запуске и поддержании основных механизмов повреждения сосудистой стенки. Наличие у больных без АГ связей TNF-α с МРТ-признаками ЦМА позволяет рассматривать TNF-α-опосредованное воспаление и проницаемость сосудистой стенки в качестве самостоятельной причины и потенциального биомаркера раннего повреждения мелких сосудов. Влияние А.Г. на возрастзависимую ЦМА поддерживается локальными механизмами повреждения сосудистой стенки, связанными с взаимодействием TGF-β1—HIF1-α—VEGF-семейство. Гетерогенность А.Г. и сопряженность раннего повреждения сосудов со значительным числом протективных и транзиторных реакций требуют уточнения условий, при которых эти показатели или их связи могут быть приняты в качестве биомаркеров ранней ЦМА.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dobrla@mail.ru

Список литературы:

  1. Kotsis V, Antza C, Doundoulakis I, Stabouli S. Markers of Early Vascular Ageing. Curr Pharm Des. 2017;23(22):3200-3204. https://doi.org/1381612823666170328142433
  2. Nilsson PM, Boutouyrie P, Laurent S. Vascular aging: A tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention. Hypertens (Dallas, Tex 1979). 2009;54(1):3-10. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.129114
  3. Kotsis V, Stabouli S, Karafillis I, Nilsson P. Early vascular aging and the role of central blood pressure. J Hypertens. 2011;29(10):1847-1853. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834a4d9f
  4. Kotsis V, Antza C, Stabouli S. Pathophysiology of Early Vascular Ageing-Opportunities for Treatment. Open Hypertens J. 2013;5:58-62. https://doi.org/10.2174/1876526201305010058
  5. Lakatta EG, Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part I: aging arteries: a «set up» for vascular disease. Circulation. 2003;107(1):139-146. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000048892.83521.58
  6. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG, Levy D. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart Disease? The Framingham heart study. Circulation. 1999;100(4):354-360. https://doi.org/10.1161/01.cir.100.4.354
  7. Franklin SS, Larson MG, Khan SA, Wong ND, Leip EP, Kannel WB, Levy D. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation. 2001;103(9):1245-1249. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.9.1245
  8. Wang M, Jiang L, Monticone RE, Lakatta EG. Proinflammation: The Key to Arterial Aging. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(2):72-79. https://doi.org/10.1016/j.tem.2013.10.002
  9. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C, Robinson J, Deanfield JE. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol. 1994;24(6):1468-1474. https://doi.org/10.1016/0735-1097(94)90141-4
  10. Halcox JPJ, Donald AE, Ellins E, Witte DR, Shipley MJ, Brunner EJ, Marmot MG, Deanfield JE. Endothelial function predicts progression of carotid intima-media thickness. Circulation. 2009;119(7):1005-1012. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.765701
  11. Wu JT, Wu LL. Association of Soluble Markers with Various Stages and Major Events of Atherosclerosis. Annals of Clinical and Laboratory Science. 2005;35(3):240-250. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2004.01.006
  12. Willeit P, Thompson SG, Agewall S, Bergström G, Bickel H, Catapano AL, Chien KL, de Groot E, Empana JP, Etgen T, Franco OH, Iglseder B, Johnsen SH, Kavousi M, Lind L, Liu J, Mathiesen EB, Norata GD, Olsen MH, Papagianni A, Poppert H, Price JF, Sacco RL, Yanez DN, Zhao D, Schminke U, Bülbül A, Polak JF, Sitzer M, Hofman A, Grigore L, Dörr M, Su TC, Ducimetière P, Xie W, Ronkainen K, Kiechl S, Rundek T, Robertson C, Fagerberg B, Bokemark L, Steinmetz H, Ikram MA, Völzke H, Lin HJ, Plichart M, Tuomainen TP, Desvarieux M, McLachlan S, Schmidt C, Kauhanen J, Willeit J, Lorenz MW, Sander D. Inflammatory markers and extent and progression of early atherosclerosis: Meta-analysis of individual-participant-data from 20 prospective studies of the PROG-IMT collaboration. Eur J Prev Cardiol. 2016;23(2):194-205. https://doi.org/10.1177/2047487314560664
  13. Танашян М.М., Раскуражев А.А., Шабалина А.А., Лагода О.В., Гнедовская Е.В. Биомаркеры церебрального атеросклероза: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015;9(3):20-25.
  14. Танашян М.М., Лагода О.В., Гулевская Т.С., Максютина Л.Н., Раскуражев А.А. Прогрессирующий церебральный атеросклероз: клинические, биохимические и морфологические аспекты. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2013;7(4):4-9.
  15. Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, Cordonnier C, Fazekas F, Frayne R, Lindley RI, O’Brien JT, Barkhof F, Benavente OR, Black SE, Brayne C, Breteler M, Chabriat H, DeCarli C, de Leeuw FE, Doubal F, Duering M, Fox NC, Greenberg S. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-838. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(13)70124-8.
  16. Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В., Сергеева А.Н., Кротенкова М.В., Пирадов М.А. МРТ-изменения головного мозга при асимптомной впервые диагностированной артериальной гипертензии. Анналы неврологии. 2016;10(3):25-32.
  17. Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В., Сергеева А.Н., Кротенкова М.В., Пирадов М.А. Субклинические церебральные проявления и поражение головного мозга при асимптомной впервые диагностированной артериальной гипертензии. Анналы неврологии. 2016;10(3):33-39.
  18. Gorelick PB, Black SE, Greenberg SM, Launer LJ, Lopez OL, Petersen RC, Tzourio C, Bennett D, Higashida RT, Nilsson PM, Sellke FW, Scuteri A, Decarli C, Iadecola C, Laurent S, Nyenhuis D, Schneider JA, Arnett DK, Chui H, Lindquist R, Roman GC, Seshadri S. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011;42(9):2672-2713. https://doi.org/10.1161/STR.0b013e3182299496
  19. Poggesi A, Pasi M, Pescini F, Pantoni L, Inzitari D. Circulating biologic markers of endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease: A review. J Cereb Blood Flow Metab. 2016;36(1):72-94. https://doi.org/10.1038/jcbfm.2015.116
  20. Markus HS, Hunt B, Palmer K, Enzinger C, Schmidt H, Schmidt R. Markers of endothelial and hemostatic activation and progression of cerebral white matter hyperintensities: longitudinal results of the Austrian Stroke Prevention Study. Stroke. 2005;36(7):1410-1414. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000169924.60783.d4
  21. Kim Y, Kim Y-K, Kim NK, Kim S-H, Kim O-J, Oh S-H. Circulating matrix metalloproteinase-9 level is associated with cerebral white matter hyperintensities in non-stroke individuals. Eur Neurol. 2014;72(3-4):234-240. https://doi.org/10.1159/000362876
  22. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Hoshide S, Shimada K. Hyperinsulinemia and hemostatic abnormalities are associated with silent lacunar cerebral infarcts in elderly hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol. 2001;37(3):871-877. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(00)01172-4.
  23. Scrivo R, Vasile M, Bartosiewicz I, Valesini G. Inflammation as «common soil» of the multifactorial diseases. Autoimmun Rev. 2011;10(7):369-374. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2010.12.006.
  24. Inoue N. Stress and atherosclerotic cardiovascular disease. J Atheroscler Thromb. 2014;21(5):391-401. https://doi.org/10.5551/jat.21709
  25. Liu Y-Z, Wang Y-X, Jiang C-L. The common pathway of stress-related diseases. Front Hum Neurosci. 2017;11:10. https://doi.org/10.3389/fnhum.2017.00316
  26. Touboul P-J, Amarenco P, Csiba L, Ebrahim S, Hernández-Hernández R, Kownator S, Rundek T, Schminke U, Taylor A, Woo K, Zureik M, Hennerici M, Adams H, Bornstein NM, Desvarieux M, Fatar M, Jaff M, Prati P, Sitzer M, Tardif J-C, Vicaut E, Zannad F. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004—2006). An update on behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis. 2007;23(1):75-80. https://doi.org/10.1159/000097034
  27. Pantoni L, Fierini F, Poggesi A. Impact of cerebral white matter changes on functionality in older adults: An overview of the LADIS Study results and future directions. Geriatr Gerontol Int. 2015;15(suppl 1):10-16. https://doi.org/10.1111/ggi.12665
  28. Yu S, Wong SL, Lau CW, Huang Y, Yu C-M. Oxidized LDL at low concentration promotes in-vitro angiogenesis and activates nitric oxide synthase through PI3K/Akt/eNOS pathway in human coronary artery endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2011;407(1):44-48. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.02.096
  29. El Samahy MH, Matter RM, Youssef OI, El Din El Telbany SMA, Kamal NA. Relation between carotid intima media thickness and oxidative stress markers in type 1 diabetic children and adolescents. J Diabetes Metab Disord. 2013;12:50. https://doi.org/10.1186/2251-6581-12-50.
  30. Chalew SA, Zadik Z, Lozano RA, Nelson JC, Kowarski AA. Plasma cortisol levels increase with age in obese subjects. Obes Res. 1993;1(3):199-202. https://doi.org/10.1002/j.1550-8528.1993.tb00612.x
  31. Gruys E, Toussaint MJM, Niewold TA, Koopmans SJ. Acute phase reaction and acute phase proteins. J Zhejiang Univ Sci B. 2005;6(11):1045-1056. https://doi.org/10.1631/jzus.2005.B1045
  32. Wilson PWF, Pencina M, Jacques P, Selhub J, D’Agostino RS, O’Donnell CJ. C-reactive protein and reclassification of cardiovascular risk in the Framingham Heart Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1(2):92-97. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.108.831198
  33. Ridker PM. Inflammatory biomarkers and risks of myocardial infarction, stroke, diabetes, and total mortality: implications for longevity. Nutr Rev. 2007;65(12 Pt 2):253-259. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2007.tb00372.x
  34. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry. 2009;65(9):732-741. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.11.029
  35. Bradley JR. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol. 2008;214(2):149-160. https://doi.org/10.1002/path.2287
  36. Apostolaki M, Armaka M, Victoratos P, Kollias G. Cellular mechanisms of TNF function in models of inflammation and autoimmunity. Curr Dir Autoimmun. 2010;11:1-26. https://doi.org/10.1159/000289195
  37. Kollias G, Sfikakis PP. TNF Pathophysiology Molecular and Cellular Mechanisms. Curr Dir Autoimmun. 2010;11:1-26. https://doi.org/10.1159/isbn.978-3-8055-9384-7
  38. Schnoor M, Alcaide P, Voisin M-B, van Buul JD. Crossing the Vascular Wall: Common and Unique Mechanisms Exploited by Different Leukocyte Subsets during Extravasation. Mediators Inflamm. 2015;2015:946509. https://doi.org/10.1155/2015/946509
  39. Shibuya M. VEGF-VEGFR system as a target for suppressing inflammation and other diseases. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015;15(2):135-144. https://doi.org/10.2174/1871530315666150316121956
  40. Huang J-L, Zhang Y-L, Wang C-C, Zhou J-R, Qian M, Wang X, Shen X-H, Jiang C-L. Enhanced phosphorylation of MAPKs by NE promotes TNF-alpha production by macrophage through alpha adrenergic receptor. Inflammation. 2012;35(2):527-534. https://doi.org/10.1007/s10753-011-9342-4
  41. Wang Y-L, Han Q-Q, Gong W-Q, Pan D-H, Wang L-Z, Hu W, Yang M, Li B, Yu J, Liu Q. Microglial activation mediates chronic mild stress-induced depressive- and anxiety-like behavior in adult rats. J Neuroinflammation. 2018;15(1):21. https://doi.org/10.1186/s12974-018-1054-3
  42. Sawant DA, Wilson RL, Tharakan B, Stagg HW, Hunter FA, Childs EW. Tumor necrosis factor-alpha-induced microvascular endothelial cell hyperpermeability: role of intrinsic apoptotic signaling. J Physiol Biochem. 2014;70(4):971-980. https://doi.org/10.1007/s13105-014-0366-8
  43. Wiseman S, Marlborough F, Doubal F, Webb DJ, Wardlaw J. Blood markers of coagulation, fibrinolysis, endothelial dysfunction and inflammation in lacunar stroke versus non-lacunar stroke and non-stroke: systematic review and meta-analysis. Cerebrovasc Dis. 2014;37(1):64-75. https://doi.org/10.1159/000356789
  44. Meng X-M, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-beta: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325-338. https://doi.org/10.1038/nrneph.2016.48
  45. Samuel CS, Hewitson TD. Editorial: Novel therapeutic targets and emerging treatments for fibrosis. Front Pharmacol. 2017;8:10. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00824.
  46. Fang L, Murphy AJ, Dart AM. A Clinical Perspective of Anti-Fibrotic Therapies for Cardiovascular Disease. Front Pharmacol. 2017;8:186. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00186
  47. Ramakrishnan S, Anand V, Roy S. Vascular endothelial growth factor signaling in hypoxia and inflammation. J Neuroimmune Pharmacol. 2014;9(2):142-160. https://doi.org/10.1007/s11481-014-9531-7
  48. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases. J Biochem. 2013;153(1):13-19. https://doi.org/10.1093/jb/mvs136
  49. Liu F, Mu J, Yuan Z, Lian Q, Zheng S, Wu G, Liu E Involvement of the lymphatic system in salt-sensitive hypertension in humans. Med Sci Monit. 2011;17(10):542-546. https://doi.org/10.12659/MSM.881978
  50. Kuriyama N, Mizuno T, Kita M, Yamada K, Ozaki E, Matsumoto S, Takada A, Watanabe A, Kasai T, Nagakane Y, Mitani S, Matsui D, Watanabe I, Takeda K, Nakagawa M WY. TGF-beta1 is associated with the progression of intracranial deep white matter lesions: a pilot study with 5 years of magnetic resonance imaging follow-up. Neurol Res. 2014;36(1):47-52. https://doi.org/10.1179/1743132813Y.0000000256