Цереброваскулярные заболевания и ишемический инсульт (ИИ) занимают ведущее место среди причин смерти и утраты трудоспособности. Ежегодно в мире возникает более 30 млн случаев ИИ. В России ежегодно регистрируется около 500 000 новых случаев острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и проживают более 1 млн перенесших инсульт; летальность от ОНМК превышает 40%. Более 90% выживших в течение 1 года после ОНМК становятся инвалидами, и 20% нуждаются в постоянной посторонней помощи. Лишь 8% перенесших инсульт способны вернуться к привычной жизни [1].

В клинической картине ИИ дисфагия — одно из наиболее частых жизнеугрожающих осложнений. Нарушения глотания выявляются у 19—81% больных с И.И. Осложнениями дисфагии являются аспирация, обструкция дыхательных путей, пневмонии, дисгидрии, недостаточность питания и др. В течение года после ИИ аспирационная пневмония развивается у 43—50% больных, летальность достигает 45% [2]. В течение 3 мес после развития ИИ нарушения глотания наблюдаются у 14—47% пациентов. Наличие дисфагии определяет необходимость проведения активных реабилитационных мероприятий на самых ранних сроках лечения, так как в течение острого периода ИИ утраченные функции восстанавливаются наиболее полно [3]. Сведения о транскраниальной, ротационной, термальной стимуляции и других техниках устранения дисфагии, а также фармакотерапии противоречивы [4], поэтому поиск новых подходов к терапии является актуальной задачей.

Проприоцепторы скелетных мышц — холинергические. Существует теория «тождества» холинергических систем на «входе» и на «выходе» [5]. Ранее [6] нами было показано, что комплекс янтарной кислоты (КЯК) за счет метаболических эффектов способен оказывать энергетическую поддержку работающей мышце. В настоящей работе представлены результаты по изучению лечебного действия холино-аденозинотропных препаратов в качестве монотерапии и в комбинации при нейрогенной постинсультной дисфагии.

Цель исследования — изучить возможность фармакологической поддержки холина альфосцератом (ХА) и КЯК восстановления функции глотания у больных, перенесших острый каротидный ИИ.

Работа выполнялась на базе Городской многопрофильной больницы № 2 (Санкт-Петербург) за период с 2015 по 2018 г. В исследовании принимали участие 80 больных обоих полов (средний возраст 62±7,2 года) с первичными каротидным ИИ, госпитализированных в 24±2,5 ч после развития инсульта (табл. 1).

Клиническое обследование, базовая терапия и лечение сопутствующих заболеваний всем больным были проведены согласно Федеральным рекомендациям. Больные были рандомизированы в четыре группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести ИИ и степени дисфагии (см. табл. 1). Фармакологическая поддержка логотерапии включала применение ХА (глиатилин; 2-я группа) по 14 мг/кг, КЯК (цитофлавин; 3-я группа) из расчета 0,5 мг/кг в пересчете на сукцинат [6] и их комбинации (4-я группа). Пациенты 1-й группы составили группу контроля. Препараты вводили внутривенно капельно по методике, разработанной нами ранее [7], 1 раз в сутки в течение 10 сут с последующим переводом на прием таблетированной формы.

Общепринятые в логопедии методы восстановления глотания включали следующие этапы: подготовительный — удобное и безопасное позиционирование пациента, подготовка ротовой полости к акту глотания (очистка, увлажнение), снятие/установка съемных протезов; разглатывание — подбор пищи, оптимальной по консистенции и объему в текущий момент, в процессе восстановления глотания степень загущения изменяли от максимальной до минимальной, с постепенным увеличением объема однократного приема; восстановление глотка — восстановление контроля глотка, обучение пациента алгоритму дыхания и глотания; постуральный — безопасное и оптимальное положение тела, головы и шеи пациента для облегчения прохождения пищи через структуры пищеварительного тракта; тренировочный — выполнение упражнений (вначале пассивно, затем активно) для укрепления мышц речевого аппарата; методы по восстановлению сенсорных нарушений глотания [7].

При восстановлении нарушения глотания в качестве глотательного материала использовали фрезубин (фирма «Фрезениус Каби»), начиная со средней степени загущения продукта. При затруднении функции глотания применяли максимальную степень загущения фрезубина. При улучшении функции переходили на фрезубин средней степени загущения, а затем — на фрезубин легкой степени.

Длительность логотерапии и фармакотерапии составила 10 сут. Логотерапию проводили 5 раз в неделю с регистрацией состояния функции глотания в исходном периоде на 5-е и 13-е сутки лечения. В исследование были включены больные с дисфагией преимущественно средней степени тяжести.

При неврологическом обследовании зарегистрировали: геми- и монопарезы (у 90% больных), синдром неглекта (у 10,5%), апраксию (у 35%), нарушения чувствительности по гемитипу (у 57,5%). По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), на Т2-взвешенных и Т2-FLAIR-изображениях у всех больных в зоне кровоснабжения левой или правой средней мозговой артерии (СМА) определялись области повышенной интенсивности сигнала с неровными контурами, соответствующие участку развившегося И.И. Параллельно с клинической оценкой состояния больных проводили логопедическое обследование функции глотания. Вначале проводился скрининг функции глотания по методу 3-глоткового теста. Пациенту предлагалось последовательно выпить 3 чайные ложки воды, а затем — ½ стакана воды. При наличии непроизвольного слюнотечения, изменения голоса после глотка, вытекания воды изо рта при глотке, отсутствии попыток проглотить воду и возникновении кашля определялась дисфагия. Скрининг позволил выявить дисфагию и опасность возникновения аспирационной пневмонии. Для интегративной оценки функции глотания была использована модифицированная шкала (Mann assessment of swallowing ability — MASA) [8], с помощью которой количественно определяли составляющие акта глотания, степень дисфагии, выявляли механизмы ее развития и риск аспирационных осложнений. Шкала MASA может быть использована в острейшем периоде ИИ и позволяет дать рекомендации по энтеральному питанию больных и назначить дополнительные лечебно-диагностические мероприятия [4]. В настоящем исследовании представлены три интегральные составляющие шкалы MASA: контроль над глотком, подъем гортани и смыкание голосовых связок. Нарушение глотания оценивали в баллах путем визуализации функции глотания, исследованием глоточного, глотательного, кашлевого рефлексов, степенью способности формировать и проглатывать пищевой комок, смыканием голосовых связок, а также после пальпаторного обследования подъема гортани (норма — 10 баллов по шкале MASA) [8].

Результаты были обработаны статистически с использованием критериев Вилкоксона и Манна—Уитни при уровне достоверности р=0,05.

Первичное обследование показало сходные нарушения глотания у 4 групп пациентов по шкале MASA (табл. 2).

У пациентов 2-й группы определялась дисфагия оральной и фарингеальной фаз глотания (см. табл. 2). У больных с ИИ в системе левой СМА отмечались нарушения оральной фазы глотания с нарушением подвижности нижней челюсти, трудностью в формировании пищевого комка, замедлением глотка, в полости рта справа оставались остатки пищи. У пациентов с ИИ в системе правой СМА определялись нарушения оральной и фарингеальной фаз глотания: при нормальном формировании пищевого комка был нарушен пусковой механизм глотания, отмечалось снижение подвижности гортани, было нарушено смыкание голосовых связок. Как и в 1-й группе, больные 2-й группы не контролировали глоток, регистрировалась дисфония после глотка. Через 5 сут отчетливо улучшился контроль глотка — значения увеличились на 80% по сравнению с исходным (р<0,05) и на 38% по сравнению с 1-й группой (рис. 3). Показатели смыкания голосовых связок и движение гортани улучшились на 36 и 55% соответственно (р=0,05) (см. табл. 2, рис. 1, 2). На 13-е сутки показатели движения гортани выросли на 116% (р=0,01) и превышали показатель 1-й группы на 63% (р=0,01), на 25% улучшились значения контроля глотка (р=0,05), превышая показатель 1-й группы на 33% (р=0,001). Смыкание голосовых связок на 13-е сутки улучшилось на 51% (р=0,05) по сравнению с 5-ми сутками и на 33% по сравнению с 1-й группой (р=0,05). Таким образом, во 2-й группе наибольшие изменения наблюдались на 5-е сутки в показателях контроля глотка, что оказывало действие на 13-е сутки в «движении гортани». Можно предположить, что такие существенные изменения, особенно в показателе движение гортани, на 13-е сутки могли быть связаны с восстановлением холинергической регуляции в мышцах гортани, поскольку их проприоцепторы имеют холинергическую иннервацию.

В 3-й группе была диагностирована дисфагия оральной и фарингеальной фаз глотания (см. табл. 2). У больных с ИИ в системе левой СМА имелись нарушения оральной фазы (нарушено формирование болюса, не контролировался пусковой механизм глотания, снижена подвижность нижней челюсти). У пациентов с ИИ в системе правой СМА имелись когнитивные нарушения (память, внимание) и нарушения фарингеальной фазы глотания (снижение подъема гортани, нарушение смыкания голосовых связок). Через 5 сут наибольшее улучшение произошло в показателе «контроль глотка», он улучшился на 68% по сравнению с исходным (р<0,01) и превышал показатель в 1-й группе на 23% (р=0,01). Смыкание голосовых связок улучшилось на 40% (р=0,05), однако динамики в показателях движения гортани практически не было (см. рис. 1). На 13-е сутки на 75% восстанавливалось движение гортани по сравнению с 5-ми сутками (р=0,01) и превышало показатель 1-й группы на 18% (р=0,01). Значения контроля глотка выросли на 21% (р=0,05) и превышали показатель 1-й группы на 30%. Смыкание голосовых связок также улучшалось на 51% по сравнению с 5-ми сутками (р=0,05) и на 24% по сравнению 1-й группой (р=0,05). Динамику уменьшения дисфагии под влиянием КЯК, вероятно, можно объяснить не только антигипоксическим действием препарата в головном мозге, но и его аденозинергическими эффектами в мышечной ткани, поскольку последняя содержит аденозинергические рецепторы [9, 10].

В 4-й группе имелись нарушения оральной и фарингеальной фаз глотания (см. табл. 2). У больных с ИИ в системе левой СМА были зарегистрированы неконтролируемый глоток, снижение продвижения пищи из передней части рта к глотке. У пациентов с ИИ в системе правой СМА выявлялись нарушения фарингеальной фазы глотания. Определялись недостаточность подъема гортани, изменение голоса после глотка, что указывало на нарушение смыкания голосовых связок. Также отмечались когнитивные расстройства в виде нарушения внимания, памяти. На 5-е сутки практически в 2 раза улучшился контроль глотка (р=0,01), опережая восстановление в 1-й группе на 100%, на 13-е сутки контроль глотка восстанавливался у большинства больных до уровня нормы по шкале MASA (см. рис. 1—3, табл. 2). При этом объем движений гортани достигал 5,2±0,3 балла на 5-е сутки лечения и 9,2±0,4 — на 13-е сутки. Таким образом, восстановление контроля глотка происходило уже в 1-ю неделю лечения и опережало восстановление движения гортани. Смыкание голосовых связок улучшалось на 106%. Комбинированная терапия синаптотропными средствами была эффективнее изолированного действия препаратов ХА и КЯК на 15 и 21% соответственно (р=0,01) по показателю «контроль глотка», на 33 и 22% соответственно по показателю «смыкание голосовых связок» при высокой степени достоверности (см. рис. 1, 2), и на 37 и 76% по показателю «движение гортани» (р=0,05 и р=0,01 соответственно).

Фармакологическое действие комбинации препаратов было зарегистрировано к 5-м суткам и развивалось на протяжении последующей недели, что может указывать на целесообразность их применения с первых дней заболевания. Эффекты Х.А. в большей мере реализовывались в отношении показателя «движение гортани», а КЯК — «смыкание голосовых связок», что может указывать на особенности их синаптотропного действия. Анализ фармакодинамики позволил предположить, что комбинированное назначение ХА и КЯК могло оказывать суммационное действие при восстановлении функции глотания у больных с дисфагией после ИИ.

Таким образом, при нейрогенной дисфагии после ИИ внутривенное назначение КЯК и ХА в качестве монотерапии 0,5 мг/кг (в пересчете на сукцинат) и 14 мг/кг соответственно улучшает восстановление функции глотания. Назначение Х.А. оказывает преимущественное действие на показатель «движение гортани», а действие КЯК преимущественно реализуется в отношении показателя «смыкание голосовых связок». Комбинированная фармакотерапия восстанавливает показатели «контроль глотка», «смыкание голосовых связок» и «движение гортани» эффективнее в 2,2, 1,7 и 1,6 раза соответственно по сравнению с больными группы контроля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: balairina@mail.ru