В 2006 г. Американский колледж акушеров-гинекологов предложил рассматривать менструальный цикл как еще один витальный признак, наравне с дыханием и сердцебиением [1]. Нарушения менструального цикла (олигоменорея, полименорея) и патологии, ассоциированные с менструальным циклом (предменструальный синдром — ПМС, дисменорея), являются признаками общего неблагополучия репродуктивной системы. Эти расстройства часто сопряжены с нарушениями сна, преходящими или хроническими. Физиологическое завершение менструаций в период менопаузального перехода также сопровождается значительными расстройствами сна, которые можно рассматривать как самостоятельный компонент климактерического синдрома. По мере того, как женщина стареет, нарушения сна возникают у нее все чаще.

Все перечисленные факты общеизвестны, но при этом в клинических условиях на сон женщин все равно обращают недостаточно внимания. В подробном обзоре M. Mallampali и соавт. [2] обсуждают причины сложившейся ситуации. В частности, авторы указывают, что женщины могут обращаться с несколько иными симптомами, чем мужчины. В одном исследовании [3] выявили, что женщины, страдающие от синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) в 3 раза чаще получают лечение от депрессии, в том числе антидепрессантами, которые могут спровоцировать прибавку в массе тела. Также они с большей вероятностью жалуются на инсомнию.

В опытах на животных показано, что у самок крыс отмечается 50% снижение представленности фазы быстрого сна по сравнению с самцами, их сон в большей степени зависим от половых стероидов. Самки мышей в то же время бодрствуют дольше самцов, а в медленном сне проводят меньше времени. Гендерные особенности описаны и для человека. У женщин дольше латенция ко сну, пожилые женщины спят в среднем на 20 мин меньше, у женщин короче общая длительность медленного сна. Эпидемиологические исследования указывают на разную представленность расстройств сна у мужчин и женщин. Женщины на 40% чаще страдают от инсомнии и в 2 раза чаще — от синдрома беспокойных ног. Расстройства дыхания во сне, ассоциированные с фазой быстрого сна, у женщин моложе 55 лет также встречаются чаще, чем у мужчин. Существуют отличия и в режимах лечения. Женщинам может потребоваться меньший уровень давления СиПАП, чем мужчинам с СОАС сопоставимой тяжести. Что же касается гипнотиков, то женщины метаболизируют золпидем на 50% быстрее мужчин [2].

В данном обзоре мы рассмотрим некоторые гинекологические заболевания и ассоциированные с ними нарушения сна.

Физические, поведенческие и когнитивные симптомы ПМС возникают во время лютеиновой фазы менструального цикла (после овуляции) и проходят вскоре после начала менструации. Всего описано около 200 симптомов, и почти каждая женщина сталкивалась с ними в тот или иной момент жизни. У 30—40% женщин средней и младшей фертильной групп и у 20—30% женщин старшей фертильной группы эти симптомы нарушают качество жизни и значительно ухудшают самочувствие, складываясь в ПМС, соответствующий принятым критериям диагностики. Наконец, у части женщин развивается предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), требующее обычно дополнительной психофармакотерапии.

К основным симптомам ПМДР относят усталость (84%), подавленное настроение (72,3%), плаксивость (70,3%), тревогу (70%), боли в спине (69%) и проблемы со сном (66%) [4]. В самых тяжелых случаях ПМДР сопровождается суицидальными мыслями и приступами гнева. Эти женщины чаще страдают от инсомнии, депрессии и тревожных расстройств. Распространенность тяжелых форм ПМС и ПМДР по существующим оценкам колеблется в широких пределах — от 3—8 до 19% и до 60% соответственно [4—6]. Это может быть связано с популяционными отличиями, с инклюзивностью критериев диагностики и с тем, что ПМДР — это чисто клинический диагноз, для которого нет подтверждающих лабораторных тестов.

По меньшей мере 2/3 женщин с ПМС и ПМДР жалуются на ухудшение качества сна, отмечают более частые ночные пробуждения, долгое засыпание, ощущение неудовлетворенности качеством сна. При этом в ходе полисомнографии удается обнаружить лишь незначительные изменения, в частности рост представленности медленного сна в лютеиновую фазу цикла. В то же время большинство объективных исследований сна у этих женщин проводились на малых выборках или с привлечением женщин, не искавших активно медицинской помощи [7]. Что касается субъективного качества сна, то, согласно недавнему исследованию [8], жалобы на нарушения сна встречаются и у относительно здоровых женщин. Логично предположить, что присущая женщинам с ПМДР тревога усугубляет течение естественных изменений сна после овуляции. С этой точки зрения ПМС и ПМДР подобны парадоксальной инсомнии.

C клинической точки зрения это означает, что коррекцию нарушений сна при ПМС и ПМДР следует начинать с когнитивно-поведенческой терапии. При этом следует помнить, что нарушения сна, связанные с менструальным циклом, могут маскировать объективно существующие у женщины расстройства сна. В практике встречаются пациентки с инсомнией, которые воспринимают нарушенный сон как вариант нормы. Они скептически воспринимают необходимость обратиться к неврологу, психиатру или психотерапевту. Стандартные методы лечения ПМС и ПМДР у этих женщин оказываются менее эффективны, потому что симптомы инсомнии мешают им оценить эффект терапии. В этом случае целесообразно скорректировать расстройство сна медикаментозно.

Дисменорея — это циклически повторяющаяся тазовая боль, которая сопровождает менструальное отторжение эндометрия. Как правило, боль продолжается от 24 до 72 ч и нарушает качество и/или социальную активность женщины. Она встречается у 50% женщин репродуктивного возраста, а у 10% приводит к нетрудоспособности на сутки или более во время каждого менструального цикла.

Существуют данные о суточном ритме дисменореи. Еще в 1984 г. обнаружили, что при дисменорее сократительная способность матки повышается в ночное время, вероятно, за счет эндогенного PGF2-альфа [9]. M. Chiu и соавт. [10] показали, что у женщин с дисменореей по сравнению со здоровыми женщинами ночью снижается артериальный кровоток в матке. Боли в ночное время проявляются сильнее, чем днем (3,6±1,4 балла днем против 5,8±1,7 балла ночью; p<0,05). Причиной тому могут быть, в частности, особенности сменной работы. Показано, что у работающих посменно медсестер дисменорея встречается в 82,4% случаев. Сменная работа ведет к более частым нарушениям менструального цикла: отношение шансов (ОШ) 5,54; 95% ДИ 2,78—11,02 [11]. Эти особенности могут быть связаны с изменением эндогенной секреции мелатонина, рецепторы к которому обнаружены в миометрии. Влияние мелатонина на матку вне беременности практически не изучено, поэтому рекомендовать его как самостоятельное средство для лечения аменореи нельзя. Но, поскольку у мелатонина есть собственный анальгетический эффект, его можно рассматривать как адъювантное средство для лечения женщин с дисменореей, работающих посменно.

F. Baker и соавт. [12] исследовали сон у больных дисменореей и здоровых женщин. Выяснилось, что боль во время менструации снижает субъективное качество сна, его эффективность и общее время быстрого сна, не затрагивая при этом продолжительность медленного сна. Интересно, что у страдающих дисменореей в течение всего цикла, а не только во время менструаций менялись паттерны сна, повышались уровни половых гормонов и ночная температура тела. Следовательно, дисменорея — это расстройство, затрагивающее весь цикл, а не только его начало.

A. Bahrami и соавт. [13] оценили выраженность симптомов инсомнии и дневной сонливости с помощью индекса выраженности инсомнии (Insomnia Severity Index — ISI) и Эпвортской шкалы (Epworth Sleepiness Scale — ESS) у 617 девушек-подростков с дисменореей и 280 здоровых девушек. Оказалось, что чем интенсивнее боль в начале цикла, тем выше показатели по обеим шкалам. При этом значения у большинства девушек не достигали клинически значимого уровня: в подгруппе с наиболее выраженной дисменореей среднее значение ISI составило 5,4±6,2 балла, а ESS — 8,4±6,7 балла. Таким образом, говорить об инсомнии, соответствующей критериям диагностики и возникающей вторично по отношению к дисменорее, не приходится. В то же время, поскольку нарушения при дисменорее затрагивают весь цикл и влияют на сон, страдающие этим заболеванием женщины оказываются в группе риска по возникновению расстройств сна.

Учитывая высокую распространенность дисменореи, следует активно ее выявлять при жалобах на плохой сон. Практика показывает, что женщины не всегда связывают снижение качества сна и болевой синдром. Это объяснимо, так как сон может нарушиться не только от боли как таковой, но и от центрального действия аномальных уровней половых гормонов. Для лечения боли при дисменореи обычно назначают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), эффективность которых убедительно показана в Кокрейновском метаанализе 2010 г. [14]. Если после купирования болевого синдрома нарушения сна остаются, можно прибегнуть к короткому курсу гипнотиков. Психотерапия тоже может быть эффективна, потому что женщины с дисменореей чаще, чем здоровые, отрицают влияние менструации на свое поведение (ОШ 2,59 против 1,00) или воспринимают менструацию как ослабляющее, ограничивающее событие (ОШ 2,72 против 1,00) [10].

Эндометриоз — хроническое заболевание, при котором клетки эндометрия разрастаются за пределами своей нормальной локализации, в том числе экстрагенитально. Ведущая жалоба — хроническая тазовая боль. В силу сложности дифференциальной диагностики эндометриоз часто диагностируют через много лет после дебюта. В нескольких качественных исследованиях опыта жизни с эндометриозом изучали восприятие женщинами своих симптомов. Женщины описывают такую боль как «раскаленный кинжал, который воткнули мне в живот»; жалуются, что «после секса оставалось только свернуться в позу эмбриона и рыдать»; а также отмечают, что врачи, особенно мужчины, не всегда воспринимают эти жалобы всерьез [15, 16].

На фоне эпизодов острой и хронической боли у женщин нарушается сон. F. Nunes и соавт. [17] сравнили качество сна и некоторые другие параметры у 253 женщин с эндометриозом и 257 женщин без эндометриоза. На фоне эндометриоза качество сна оказалось хуже, а чувствительность к боли — выше. Нарушения сна при эндометриозе обычно формируются вторично по отношению к болевому синдрому. Однако вслед за этим включаются и другие факторы. Дело в том, что у женщин с эндометриозом есть известный клиницистам психологический портрет. Они молоды, успешны, ориентированы на социально значимые достижения. В то же время им присущи нереалистичные ожидания от мира и от самих себя. Болевые симптомы у таких женщин часто имеют вторичную выгоду, которая органично вплетается в их основной внутренний конфликт: желание многого добиться в сочетании со скрытой неуверенностью в себе. Подобная система убеждений — благотворная почва для формирования тревожных и депрессивных нарушений, которые усугубляют расстройства сна.

Острые нарушения сна при эндометриозе обычно возникают в дебюте заболевания или при его обострении. Болевой синдром в этих случаях не всегда поддается терапии НПВС, требует подбора комплексной терапии с подключением гормональных препаратов: контрацептивов (предпочтительны комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 2 мг диеногеста), агонистов гонадолиберина и др. Если нарушения сна на фоне эндометриоза приобрели хронический характер, целесообразно направить женщину к психотерапевту. Когнитивно-поведенческая терапия нарушений сна и хронической боли опирается на общие принципы, что позволяет добиться результатов сразу по двум направлениям.

Начиная с 2008 г. появилось несколько работ, которые предлагают мелатонин как возможное средство для лечения эндометриоза и эндометриоз-ассоциированной боли. H. Yang и соавт. (2018) в своем обзоре приводят результаты 7 исследований (6 на лабораторных животных и 1 клиническое). По их данным, мелатонин замедляет рост эндометриоидных гетеротопий, снижает интенсивность окислительного стресса и эстроген-обусловленного воспаления, ключевых факторов патогенеза эндометриоза. М.И. Ярмолинская и соавт. [18] в тематическом обзоре также приводят подробный разбор этих эффектов. Доступных данных пока недостаточно для адекватных систематических обзоров, однако мелатонин можно рассматривать как средство для коррекции нарушений сна у больных эндометриозом, оставаясь в рамках имеющихся на сегодняшний день представлений.

Перименопауза — это период от появления первых отклонений в регулярном прежде менструальном цикле у женщины старше 40 лет и до истечения одного календарного года после менопаузы (последней менструации). Вслед за ней наступает период постменопаузы. На фоне постепенного снижения уровней половых гормонов у многих женщин возникают характерные симптомы (приливы жара, потливость, тревога, беспокойство, сексуальная дисфункция), являющиеся составляющими климактерического синдрома. Его течение часто отягощается психологическими сложностями, присущими постменопаузе. Все это делает женщину особенно уязвимой к различным заболеваниям, в том числе расстройствам сна. Согласно крупному эпидемиологическому исследованию SWAN [19], распространенность расстройств сна в перименопаузе возрастает до 39—47%, а в постменопаузе — до 35—60%. Ведущими проблемами являются инсомния и СОАС.

В пери- и постменопаузе женщины склонны меньше двигаться и набирать избыточную массу тела — установленный патогенетический фактор СОАС [20]. Также существует мнение, что эндогенные половые гормоны способны стимулировать дыхательный центр, снижая вероятность обструкции дыхательных путей. По мере снижения их уровня дыхание может становиться менее стабильным. Однако менопаузальная гормональная терапия (МГТ) оказывает ограниченный эффект на индекс апноэ у этих женщин. Кроме того, наблюдения, установившие этот эффект, могли быть результатом погрешности. В 2002 г. были опубликованы результаты остановленного исследования Women’s Health Initiative, согласно которому МГТ повышала риск сердечно-сосудистых заболеваний. Сразу после этого количество назначений МГТ резко упало, а многие женщины самостоятельно отказались от терапии.

A. Mirer и соавт. [21] указывают, что до 2002 г. у принимавших МГТ индекс апноэ был на 15% ниже. После 2002 г. эта связь исчезла. Авторы опираются на представительную выборку из 228 женщин, участвовавших в Wisconsin Sleep Cohort Study, которым проводили полисомнографию на дому 1 раз в полгода и в лаборатории 1 раз в 4 года. Единственное существенное ограничение их работы состоит в том, что женщины принимали разные виды МГТ и средств с похожим действием. Авторы полагают, что исчезнувший эффект был обусловлен так называемый «healthy user bias» (эффект здорового пользователя). До 2002 г. МГТ чаще принимали относительно здоровые женщины, чутко следящие за своим самочувствием. Они реже страдали СОАС, что и дало описанный результат. Когда они отказались от МГТ, погрешность исчезла и оказалось, что МГТ не влияет на СОАС. Таким образом, пока нет оснований рассматривать МГТ как самостоятельный метод лечения СОАС, хотя бы и легкой/средней степени тяжести у женщин в пери- и постменопаузе.

Инсомния и симптомы инсомнии в пери- и постменопаузе требуют особого внимания к сбору анамнеза. Затруднения инициации и поддержания сна, а также утренние пробуждения могут возникать первично в силу возраста или в ответ на различные стрессовые события, а также вторично в ответ на изменение центральной активности половых гормонов или в силу вазомоторных симптомов. Только анамнестически можно предположить, что послужило первопричиной расстройств. Вазомоторные симптомы встречаются чаще всего и поэтому логично купировать их в первую очередь. Если у женщины исходно есть вазомоторные симптомы, то ее нарушения сна обычно хорошо реагируют на МГТ. Эти выводы получены в представительном метаанализе D. Cintron и соавт. [22], куда вошли данные 15 468 женщин. В то же время авторы отмечают высокую гетерогенность включенных исследований и отсутствие в большинстве из них скрининга на расстройства сна перед включением. Также МГТ отличалась по составу. Теоретически, поскольку прогестерон имеет собственный анксиолитический эффект, содержащие его препараты могут быть предпочтительнее. На практике же информации, которая бы обосновала или позволила отвергнуть эту идею, пока не получено.

Международное общество по менопаузе (International Menopause Society — IMS) [23] указывает, что женщина может прибегнуть к альтернативным методам лечения климактерического синдрома, если МГТ ей противопоказана или если женщина не желает принимать гормоны. Врач в этой ситуации может сообщить женщине, что альтернативные методы обладают меньшей доказательной базой, но не должен специально ее уговаривать остановиться на МГТ. К альтернативным методам относят терапию фитоэстрогенами, медитацию, техники релаксации, гипноз и когнитивно-поведенческую терапию. Согласно актуальному гайдлайну IMS, гипноз также благотворно влияет на качество сна. Физические упражнения в целом полезны, но при этом в некоторых случаях усиливают вазомоторные симптомы [24].

Ряд исследований, в частности данные И.М. Мадаевой и соавт. [25], позволяют предложить мелатонин в качестве альтернативного или адъювантного средства для лечения климактерического синдрома. Отметим, что в этой ситуации его следует рассматривать не как гипнотик для коррекции симптомов инсомнии, а именно как агент, способный изменить функционирование репродуктивной системы и адаптировать ее к происходящим изменениям. Биологические предпосылки подобного действия мелатонина рассмотрены в обзоре S. Jehan и соавт. [26]. Доступны также некоторые результаты клинических исследований. Так, G. Bellipanni и соавт. [27] отметили, что на фоне приема мелатонина у женщин в пери- и постменопаузе ослабляются симптомы депрессии и улучшается настроение. Гормональный профиль меняется за счет снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а также лютеинизирующего гормона (ЛГ), который снизился только в подгруппе женщин 43—49 лет.

Показано, что мелатонин в дозе 3 мг снижает выраженность климактерических симптомов по шкале Грина в течение 3 мес терапии [28]. Согласно другому рандомизированному плацебо-контролируемому исследованию, этот эффект сохраняется вплоть до 3 мес после завершения терапии. В литературе доступны результаты, положительно характеризующие мелатонин с точки зрения влияния на синдром раздраженного кишечника в постменопаузе [29] и представленность жировой ткани [30].

Есть также опыт совместного применения флуоксетина и мелатонина. C. Chojnacki и соавт. [29] разделили 64 женщин в возрасте 54—65 лет с избыточной массой тела на две группы. Пациентки 1-й группы (n=30) получали 20 мг флуоксетина утром и плацебо вечером, больным 2-й группы (n=34) были назначены 20 мг флуоксетина утром и 5 мг мелатонина вечером. Лечение длилось 8 мес. Значение индекса тяжести инсомнии в 1-й группе снизилось с 14,9±2,5 до 10,9±1,9 балла (p<0,05); во 2-й группе — с 15,8±2,4 до 7,7±1,5 балла (p<0,001). В 1-й группе индекс массы тела остался неизменным, во 2-й — снизился с 30,9±3,1 до 26,3±3,2 кг/м² (p<0,05).

Мелатонин быстрого высвобождения в дозе 3 мг можно использовать в составе комплексной терапии нарушений, возникающих в периодах пери- и постменопаузы, при условии, что женщина предъявляет жалобы на нарушенный сон и не нуждается в более сильных гипнотиках. Опыт применения мелатонина длительного высвобождения с этими целями в доступных источниках обнаружить не удалось.

Метод выбора для лечения инсомнии — когнитивно-поведенческая терапия. Этот метод эффективен, безопасен и дает стойкие результаты. Также опыт изменения собственных суждений и убеждений помогает человеку научиться лучше справляться со стрессом в повседневной жизни. К недостаткам когнитивно-поведенческой терапии относятся относительно высокая стоимость терапевтической сессии и острый дефицит специалистов.

Большинство медикаментозных препаратов для краткосрочного (бензодиазепины и их агонисты) и длительного (антидепрессанты, нейролептики, антиконвульсанты) лечения инсомнии отпускаются по рецепту. Также они требуют от пациента тщательного соблюдения режима дозирования, а от врача — глубокого понимания возможных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов. Назначение этих препаратов — прерогатива врачей-неврологов, психиатров и сомнологов. Врачи-гинекологи, сталкиваясь с нарушениями сна, могут использовать безрецептурные препараты, в частности препараты доксиламина и мелатонина.

Доксиламин блокирует H₁-гистаминовые рецепторы, снижая тем самым уровень бодрствования и способствуя наступлению сна. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что доксиламин в лечении инсомнии сопоставим по эффективности с золпидемом и превосходит плацебо, а также обладает значительным терапевтическим эффектом у послеоперационных больных [31]. Доксиламин разрешен к применению в течение беременности, но не во время грудного вскармливания. Препарат обычно применяется в дозе 7,5 или 15 мг за 15—30 мин до сна. Скорость наступления эффекта индивидуальна. Назначая препарат, следует предупредить пациента, что период его полувыведения составляет 10—12 ч. Поэтому утром может наблюдаться остаточная сонливость, особенно если препарат принять после полуночи. В Российской Федерации доксиламин представлен, в частности, препаратом реслип (АО ФП «Оболенское»). Он предназначен для симптоматической терапии преходящих нарушений сна. Корректируя сон у гинекологических больных, допустимо после короткого курса доксиламина переводить пациентку на мелатонин.

Мелатонин взаимодействует со своими мембранными и ядерными рецепторами, способствуя сну и организуя суточный ритм сна и бодрствования. Помимо этого, мелатонин (и в некоторых случаях его метаболиты) обладает антиоксидантным, противовоспалительным и анальгетическим действием. Эти эффекты опосредованы в том числе через внерецепторные механизмы. Все это позволяет понимать мелатонин еще и как регулятор репродуктивной системы человека. Рецепторы к мелатонину обнаружены на гипоталамических нейронах, выделяющих гонадотропин-ингибирующий гормон, естественный антагонист гонадолиберина [32]. Это позволяет мелатонину на центральном уровне балансировать активность гипоталамуса. Одним из препаратов мелатонина быстрого высвобождения на российском фармацевтическом рынке является меларитм (АО ФП «Оболенское»). Препарат назначается в дозе 3—6 мг за 30 мин до отхода ко сну. За счет краткого периода полувыведения мелатонин более эффективен при затруднениях засыпания и поддержания сна в первой половине ночи.

Применяя любые средства, способствующие сну после 55 лет, следует помнить о риске падений и травм. В работе A. Amstrup и соавт. [33] 81 женщина в постменопаузе применяла мелатонин в дозе от 1 до 3 мг или плацебо. В течение 1 года наблюдения мелатонин никак не повлиял на риск падений и способность женщин поддерживать баланс тела. Авторы также отмечали, что мелатонин не повлиял значимо на значение Питтсбургского индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index — PSQI) у испытуемых. Впрочем, поскольку в группе мелатонина лишь у 9 женщин значение PSQI в начале исследования оказалось выше 5, эту выборку нельзя счесть представительной.

Препараты доксиламина и мелатонина позволяют корректировать нарушения сна, встречающиеся в практике гинеколога. Помимо улучшения качества жизни и здоровья больных, это позволяет разгрузить врачей-неврологов, психиатров и сомнологов, давая им возможность сосредоточиться на работе с трудными случаями инсомнии.

Публикация поддержана АО ФП «Оболенское».

*e-mail: dr.burchakov@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-9081-9041