В жизни человека можно выделить два основных неразрывно связанных между собой функциональных состояния, составляющих цикл сон—бодрствование, за организацию и регуляцию которого отвечают тесно взаимодействующие церебральные механизмы, каждый из которых имеет свою биохимию, анатомию и физиологию. К таковым относятся механизмы поддержания бодрствования; механизмы медленного сна; механизмы быстрого сна; механизмы циркадных (или циркадианных) и диурнальных (околосуточных и внутрисуточных) ритмов. С этой позиции большинство заболеваний, относящихся по Международной классификации расстройств сна 3-го пересмотра [1] к расстройствам сна, в первую очередь инсомнии и гиперсомнии, следует рассматривать как нарушение функционирования или взаимодействия этих механизмов.

Гистаминергическая система головного мозга играет важную роль в регуляции процессов сна и бодрствования [2, 3]. Кроме того, нейрональный гистамин участвует в обеспечении многих других функций мозга: поддержании гомеостаза мозговой ткани, регуляции некоторых нейроэндокринных функций, поведения, биоритмов, репродукции, температуры и массы тела, энергетического обмена и водного баланса, реакции на стресс.

Гистаминергическая система, расположенная в туберомамиллярном ядре (ТМЯ) заднего гипоталамуса, устроена по древовидному принципу: небольшое количество ее нейронов (около 64 тыс.) взаимодействует с миллиардами клеток новой, древней коры и подкорковых структур за счет огромного ветвления своих аксонов. Наиболее мощные восходящие проекции направляются в нейрогипофиз, близлежащие дофаминсодержащие области вентральной покрышки среднего мозга и компактной части черной субстанции (КЧЧС), базальную область переднего мозга (крупноклеточные ядра безымянной субстанции), содержащие ацетилхолин и γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), стриатум, неокортекс, гиппокамп, миндалину и таламические ядра средней линии, а нисходящие — в мозжечок, продолговатый и спинной мозг. Гистаминергические нейроны ТМЯ проецируются также на латеродорсальное и педункулопонтинное ядра мезопонтинной покрышки, выделяющие ацетилхолин, синее (голубое) пятно, выделяющее норадреналин, дорсальные ядра шва, синтезирующие серотонин (см. рисунок)

Гистаминергическая и другие аминергические системы среднего мозга и ствола мозга имеют весьма значительное сходство в морфологии, клеточной и системной физиологии и обладают множественными взаимными связями. Исключительно важны взаимосвязи между гистаминергической и орексин/гипокретиновой системами мозга. Оба эти медиатора действуют синергично, играя уникальную роль в поддержании бодрствования. Гистаминергические нейроны являются ритмоводителями и демонстрируют регулярные спонтанные низкочастотные разряды (1—4 Гц). При пробуждении и поведенческой активации их частота возрастает, при засыпании и медленном сне — снижается, при быстром сне — исчезает. Торможение гистаминергических нейронов во сне опосредуется ГАМКергическими нейронами «центра сна» в вентролатеральной преоптической области (ВЛПО). Также на нейроны ТМЯ оказывают воздействие тормозные нейропептиды — галанин и эндоморфин. Гистаминергических рецепторов на клетках ВЛПО нет, так что взаимодействие этих двух систем (гистаминергический «центр бодрствования» ТМЯ и ГАМКергический «центр сна» ВЛПО) носит односторонний характер. Считается, что такой характер взаимодействия гистаминовой системы с активирующей (орексинергическая и тормозная) ГАМКергической придает дополнительную устойчивость всему механизму регуляции сна и бодрствования.

Известно 4 типа метаботропных рецепторов гистамина, связанных с Г-белками: 2 возбудительных (Н₁ и Н₂) и 2 тормозных (Н₃ и Н₄). Рецепторы Н₁—Н₃ повсеместно представлены в головном мозге, а рецептор Н₄ — главным образом в спинном. Активация постсинаптических рецепторов Н₁ или Н₂, расположенных на соме нейронов-мишеней, запускает внутриклеточные молекулярные каскады, связанные с АТФ, аденилилциклазой и цАМФ, повышает клеточную активность и возбудимость. Пресинаптические ауто- и гетерорецепторы типа Н₃ могут располагаться на соме, аксонах и дендритах, тормозят синтез и выделение гистамина и других передатчиков. Рецепторы Н₃ обладают высокой коститутивной активностью (спонтанная активность в отсутствие гистамина). Эта активность играет важную роль в регуляции сна—бодрствования и когнитивных функций путем модуляции выброса или синтеза гистамина и других нейропередатчиков.

Модуляция гистаминергической системы может быть использована для лечения различных нарушений цикла сон—бодрствование. Так, гистаминергическая система играет важную роль в формировании нарколептического фенотипа, хотя само заболевание связано с недостаточностью орексиновой передачи. Избыточная сонливость и приступы катаплексии могут быть устранены введением антагонистов рецепторов Н₃. Блокада тормозных ауторецепторов, обеспечивающих отрицательную обратную связь, приводит к увеличению выброса гистамина в синаптические щели, в результате чего снижаются сонливость и количество катаплексических приступов. С 2016 г. препарат питолизан, обратный агонист рецепторов Н₃, получил одобрение в Евросоюзе для лечения нарколепсии у взрослых пациентов. Еще несколько веществ этой группы проходят клинические испытания в качестве лекарственных средств для лечения нарколепсии.

С другой стороны, блокада постсинаптических рецепторов Н₁ или Н₂ приводит к снижению уровня бодрствования. Впервые побочные снотворные эффекты были обнаружены у дифенилгидрамина, принадлежащего к первому поколению антигистаминных препаратов, проходящих гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) Кроме того, многие антидепрессанты, например доксепин, тормозят не только обратный захват норадреналина и серотонина, но и являются антагонистами рецепторов Н₁ и Н₂, вследствие чего обладают выраженным снотворным эффектом и используются в терапии нарушений сна в структуре тревожно-депрессивных расстройств.

Как снотворное средство в настоящее время позиционируется антагонист гистаминовых H₁-рецепторов — доксиламин, принадлежащий группе этаноламинов, который в меньшей степени влияет на периферические гистаминовые рецепторы. Препарат оказывает снотворное, седативное и м-холиноблокирующее действие. Доксиламин обладает высокой степенью абсорбции, метаболизируется в печени, хорошо проникает через гистогематические барьеры (включая ГЭБ). Выводится на 60% почками в неизменном виде, частично — через желудочно-кишечный тракт. Побочные эффекты доксиламина связаны с его антихолинергическим действием и включают сухость во рту, атаксию, задержку мочи, нарушения аккомодации и зрения. Доксиламин в основном применяется в виде соли янтарной кислоты — доксиламина сукцината. Он может быть использован и как снотворное средство, и в сочетании с анальгетиками в составе обезболивающего препарата. Доксиламина сукцинат и пиридоксин (витамин B₆) являются ингредиентами препарата, одобренного FDA в апреле 2013 г. для лечения утренней тошноты и рвоты у беременных с рейтингом безопасности А. В качестве снотворного средства доксиламин применяется в составе безрецептурных препаратов под торговыми марками Somnil (Южная Африка), Dozile, Donormyl (Франция), Dormidina (Испания, Португалия), Restavit, Unisom (Австралия, США). В России и странах СНГ доксиламин более 20 лет известен под торговой маркой донормил.

Несмотря на широкую распространенность препарата, количество исследований, посвященных эффективности доксиламина при нарушениях сна, не велико.

В 1985 г. были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного исследования влияния доксиламина 25 мг и ацетаминофена 1 г на сон больных оториноларингологического и офтальмологического стационаров в послеоперационном периоде [5]. Было проведено изучение воздействия на сон каждого из препаратов в отдельности и в комбинации друг с другом, а также связи эффекта с наличием или отсутствием ночной боли. В исследование был включен 2931 пациент (мужчин — 51%, женщин — 49%) в возрасте от 17 до 92 лет в период не более 24 ч после операции. Из них 1617 пациентов были с легкой или умеренной болью и 1314 без таковой. Сообщили об ожидании трудностей со сном в связи с неординарной обстановкой госпитализации 63% больных, и только 2,1% пациентов имели опыт применения седативных и снотворных средств при нарушениях сна. Каждый пациент получал один из следующих вариантов: 25 мг доксиламина (S), 1 г ацетаминофена (А), комбинацию из 25 мг доксиламина и 1 г ацетаминофена © или плацебо (Р). Назначение препаратов было двойным слепым, рандомизация осуществлялась отдельно для больных с болью и без нее. Утром проводилось анкетирование пациентов, включающее вопросы, касающиеся эффективности полученного средства относительно боли и сна, утреннего самочувствия, наличия побочных эффектов. Пациенты оценивали свой сон в сравнении с обычным сном у себя дома: время засыпания, количество и длительность пробуждений, общее время сна. Было показано, что пациенты трех групп, получившие препараты (S, А и С), спали лучше в сравнении с больными, принимавшими плацебо. Из больных, получивших 25 мг доксиламина и 1 г ацетаминофена, 75% сообщили о том, что их сон не отличался от обычного, 10% нуждались в назначении дополнительных седативных или обезболивающих средств и только 14% заявили о неэффективности препаратов (64, 19 и 27% соответственно в группе плацебо). Относительно сна и боли комбинация из двух препаратов © была более эффективна в сравнении с приемом каждого препарата в отдельности. Седативный и анальгетический эффекты являлись аддитивными, и некоторые результаты измерений предполагали их синергизм. В общей выборке эффективность седативного и анальгетического средств была сходной, однако у пациентов с болью эффективность анальгетика была выше, чем седативного средства, и, наоборот, у больных без боли была выше эффективность седативного средства. Были выявлены различия в оценке утреннего состояния между пациентами, принимавшими анальгетик (А и С) и доксиламин (S и C). Первые чаще чувствовали себя хорошо, отдохнувшими и бодрыми, тогда как последние отмечали сонливость и разбитость в первые часы после пробуждения. Холинергические эффекты (сухость во рту или носовой полости, жажда, затруднение при глотании) несколько чаще отмечались принимавшими доксиламин, однако они были редкими и незначительными.

Анализ результатов исследования показал незначительную разницу в оценке сна пациентов, получавших активные препараты и плацебо, а также сопоставимое влияние на сон снотворного и обезболивающего средств, причем эффективность анальгетика у пациентов с болью была лучшей. По мнению авторов, это связано с тем, что большинство больных не имели нарушений сна и не нуждались в седации. Другой недостаток исследования — значительное влияние на результаты таких переменных, как пол, возраст, интенсивность боли и тип операции, что может быть устранено в кроссоверных исследованиях. Этот недостаток был компенсирован использованием рандомизации и большой выборки, что позволило продемонстрировать статистически значимые результаты. Отсутствие значимых побочных эффектов подтвердило хорошую переносимость препаратов, однако, поскольку общая субъективная оценка сна во многом зависит от того, как пациент чувствует себя утром, следует отметить, что прием ацетаминофена ассоциировался с чувством восстанавливающего сна, а после доксиламина был выявлен эффект последействия, что, возможно, связано с большой дозой препарата (25 мг). На наш взгляд, проведенное исследование демонстрирует эффективность анальгетиков в профилактике нарушений сна у пациентов с болью.

В 1995 г. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование влияния однократной дозы доксиламина 15 мг при пероральном приеме на структуру сна и эффект последействия у здоровых [6]. В исследовании приняли участие 18 добровольцев (9 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 19 до 29 лет (средний возраст 23,9 года). Дизайн включал 2 последовательных этапа с интервалом в 1 нед, в течение которых всем участникам исследования назначался однократный прием доксиламина или плацебо 15 мг перед сном в 23:00. После каждого из двух однократных приемов препарата проводились полисомнография с анализом 10-секундных эпох и самооценка сна. Эффект последействия оценивался с помощью тестов на кратковременную память (повторение возрастающей последовательности в прямом и обратном направлениях), теста на скорость реакций (тест на вычеркивание), визуальной аналоговой шкалы скорости реакции (оценка степени сонливости, уровня тревожности, энергичности, ясности сознания) и теста на повторное засыпание (определение доли испытуемых, которые засыпали в течение 20 мин) через 10, 12, 14, 16 и 18 ч после приема препарата. Анализ переносимости проводился по описанию нежелательных эффектов с указанием частоты их возникновения в каждой группе.

Были получены следующие результаты: при приеме доксиламина, по данным полисомнографии (табл. 1),

Показатели времени периода сна, общего времени сна, количества пробуждений в период сна и циклов сна в двух группах значительно не отличались и имели сопоставимые значения. При этом снижение времени бодрствования в период сна было достоверно более выражено после приема доксиламина (38,2±19,3 мин в группе доксиламина и 49,4±30,2 мин в группе плацебо; p<0,01). Прием доксиламина приводил к более значительному уменьшению времени I стадии сна (54,3±50,0 и 99,8±95,2 мин; p<0,01) и увеличению длительности II стадии сна (176,2±50,0 и 147,0±73,9 мин; p<0,05). При этом доксиламин не влиял на продолжительность III и IV стадий медленного сна и фазы быстрого сна. После приема доксиламина субъективные характеристики сна в целом были сравнимы с таковыми для сна в обычных условиях.

Ни у одного из принимавших доксиламин не было отмечено каких-либо изменений кратковременной памяти и скорости реакций. Результаты тестов на кратковременную память и скорость реакции (тест на вычеркивание) были идентичны на двух этапах исследования и не изменялись на протяжении всего периода наблюдения. Результаты самооценки уровня энергичности, ясности сознания, возможных признаков тревожности или сонливости по визуальной аналоговой шкале не отличались в группах доксиламина и плацебо. Тест на повторное засыпание не выявил значительных различий между группами доксиламина и плацебо в течение 18 ч после приема препаратов. Через 10 ч после приема доксиламина число заснувших в течение 20 мин составило 59%, после приема плацебо — 65%. На протяжении всего дальнейшего периода измерений эти показатели не отличались в обеих группах, их значение снижалось на 6% каждые 2 ч: 65% через 12 ч, 59% через 14 ч, 53% через 16 ч и 47% через 18 ч. При проведении исследования не сообщалось о возникновении каких-либо нежелательных явлений. Анализ образцов крови, взятых через 10 ч после каждого приема препарата с целью определения содержания доксиламина, подтвердил, что препараты назначались в соответствии с рандомизационным списком.

По результатам исследования авторами были сделаны следующие выводы:

— доксиламин обладает снотворным эффектом, который выражается в уменьшении времени I стадии сна и удлинении II стадии;

— доксиламин не влияет (т.е. в целом существенно не изменяет) на III и IV стадии медленного сна (Δ-сон) и фазу быстрого сна;

— при однократном приеме доксиламина 15 мг у здоровых в целом сохраняется физиологическая структура сна, при этом отмечаются хорошее качество сна и отсутствие какого-либо последействия;

— перечисленные выше свойства доксиламина позволяют сопоставить его с золпидемом и предположить наличие аналогичной степени эффективности у пациентов, страдающих инсомнией. Сравнительное исследование данных препаратов, возможно, позволит подтвердить эту гипотезу.

Можно поставить под сомнение достоверность некоторых из этих выводов. Так, проведенное исследование действительно продемонстрировало отсутствие последействия приема доксиламина 15 мг у здоровых. Дискуссионным остается вопрос о наличии снотворного эффекта препарата, его влиянии на структуру и качество сна. Во-первых, для сравнения изменений показателей сна после приема средства (доксиламин или плацебо) и оценки его воздействия необходимо проведение фоновой полисомнографии. Во-вторых, не было выявлено достоверных различий между группами по времени засыпания, кроме того, в исследовании речь шла о здоровых без нарушений сна, однако представленные данные полисомнографических исследований не соответствуют нормативным показателям (см. табл. 1). Возможно, это связано с особенностями расшифровки полисомнограммы: анализировались 10-секундные эпохи, а по международным стандартам длительность эпох составляет 20—30 с. Таким образом, представленное исследование не позволяет оценить влияние доксиламина на структуру сна.

В 1996 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования сравнения эффективности и переносимости доксиламина 15 мг и золпидема 10 мг при лечении инсомнии [7]. Наблюдали 338 амбулаторных пациентов (из них 74% — женщины) в возрасте от 18 до 70 лет, страдали инсомнией более 1 мес и имели как минимум 3 из следующих симптомов, которые проявлялись хотя бы в одну ночь из двух: время засыпания 30 мин или более, субъективная продолжительность сна менее 6 ч, не менее 2 пробуждений в течение ночи, слишком раннее пробуждение (на 2 ч раньше желаемого времени), ощущение усталости после ночного сна.

Пациенты были рандомизированы на три группы в соответствии с двойным слепым методом и каждый вечер в течение 14 сут принимали либо 15 мг доксиламина, либо 10 мг золпидема, либо плацебо, затем, по 22-е сутки, — только плацебо. Эффективность определялась главным образом на основании данных, полученных в 1, 15 и 22-е сутки наблюдения с помощью опросника Шпигеля, включающего оценку (в баллах) по следующим пунктам: время засыпания, качество сна, продолжительность сна, частота ночных пробуждений, количество сновидений, состояние утром после сна; а также на основании общей оценки эффективности и переносимости, сделанной врачом и пациентом, и дневника самоконтроля. Для оценки возможного синдрома отмены использовался опросник Тирера, состоящий из описания 20 субъективных симптомов.

По результатам анализа полученных данных авторами был сделан вывод, что доксиламин и золпидем значительно эффективнее плацебо по всем критериям опросника Шпигеля, за исключением пункта «сновидение». Достоверных различий между доксиламином и золпидемом по общему количеству баллов и отдельно каждому пункту опросника выявлено не было (табл. 2).

Авторы исследования пришли к следующим выводам:

— доксиламин является снотворным, эффективность которого сравнима с эффективностью золпидема (препарата сравнения при лечении бессонницы);

— исследование подтвердило хорошую переносимость доксиламина и золпидема и не выявило синдрома отмены при прекращении приема доксиламина.

В приведенном выше исследовании авторы не предоставили данные опросников по каждой группе пациентов с указанием достоверности изменения оценок сна на фоне лечения. Обращает на себя внимание невысокая оценка пациентами эффективности лечения (3,4 балла по 5-балльной шкале). Субъективная оценка изменений сна не подтверждена объективными методами — полисомнографией. Исследование не имело кроссоверного дизайна, оценивалось воздействие разных препаратов на разных пациентов, что, на наш взгляд, не позволяет сравнивать их эффективность в отношении терапии инсомнии. Таким образом, авторы сделали корректные выводы, подтвержденные клиническими наблюдениями, относительно переносимости препаратов, чего нельзя сказать о сравнении эффективности двух снотворных средств.

Проводились исследования препаратов доксиламина и в России. Так, в Московском городском сомнологическом центре в 1997 г. было проведено открытое несравнительное исследование доксиламина под торговой маркой донормил с целью оценки его эффективности и безопасности у больных с инсомнией [8, 9]. Были обследованы 50 больных с инсомнией (16 мужчин и 34 женщины) в возрасте от 24 до 60 лет, из них 10 пациентов с помощью полисомнографии. Все пациенты принимали доксиламин 15 мг за 15—30 мин до сна в течение 10 сут. Для оценки сна использовалась анкета балльной оценки субъективных характеристик сна, включающая следующие показатели: длительность засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, качество сна, количество сновидений, качество утреннего пробуждения. Максимальная суммарная оценка по анкете 30 баллов, 22 балла и более — показатели, характерные для здоровых, 19—21 балл — пограничные значения, показатели менее 19 баллов — признак неблагополучия [10]. Оценка данных полисомнографии осуществлялась на основе «Руководства по стандартизованной терминологии, технике регистрации и оценке сна человека» [11].

Было показано, что после терапии доксиламином достоверно улучшались все субъективные характеристики сна (кроме количества сновидений), что в конечном счете приводило к увеличению суммарной оценки сна на 36,8% (с 14,4 до 19,7 балла; p<0,05). Результат воздействия лечения на характеристики сна, по данным полисомнографических исследований, не был однозначным. В целом на фоне приема препарата было отмечено достоверное (p<0,05) уменьшение времени засыпания (49,5 и 21,1 мин), увеличение общего времени сна (305,3 и 341,6 мин) и длительности фазы быстрого сна (42,9 и 57,4 мин). Более подробный анализ позволил выделить две группы больных инсомнией: 1-я группа — 5 пациентов, у которых после приема доксиламина было зафиксировано улучшение показателей сна; 2-я группа — пациенты, у которых перечисленные выше показатели не изменились или ухудшились. Структура сна больных 1-й группы в фоне была существенно хуже, чем у пациентов 2-й группы. При этом они активнее отреагировали на доксиламин — у них более выражено улучшились такие показатели, как длительность сна (274,8 и 351,2 мин), засыпания (62,4 и 13,3 мин), Δ-сна (68,5 и 118,4 мин) и фазы быстрого сна (43,1 и 56,7 мин). Эти сдвиги у пациентов 1-й группы не достигли степени достоверности, что объясняется, скорее всего, небольшим количеством наблюдений. Больные 2-й группы, несмотря на большую фоновую сохранность структуры сна, наоборот, имели ухудшение сна на фоне применения доксиламина: у них увеличились латентные периоды 2-й стадии (12 и 42 мин, p<0,05) и дельта-сна (35 и 75 мин, p<0,05), длительность 1-й стадии (60 и 103 мин, p<0,05).

При проведении исследования побочные эффекты лечения отмечены не были. Эффективность препарата как хорошую и отличную исследователи оценивали в 81% случаев, безопасность как отличную и хорошую — в 98% случаев.

На основании полученных данных авторы сделали вывод, что доксиламин является эффективным и безопасным средством в терапии инсомнии. Несомненное достоинство этой работы — проведение объективной оценки изменения показателей сна при терапии доксиламином, но количество наблюдений было недостаточным для создания доказательной базы эффективности препарата. Несмотря на то что в целом было отмечено улучшение объективных показателей сна на фоне приема препарата, лишь у 5 или 10 пациентов оно было подтверждено полисомнографией. В исследовании не проводилась оценка эмоциональных нарушений, часто сопутствующих инсомнии, и соответственно оценка влияния доксиламина на сон в корреляции с психосоматическим статусом больных, что, возможно, позволило бы определить предикторы эффективности препарата.

В Научном центре психического здоровья РАН в 2006 г. было проведено открытое несравнительное исследование эффективности препарата доксиламина под торговой маркой донормил при инсомнии для определения контингента пациентов с пограничными состояниями и малопрогредиентными эндогенными заболеваниями [12]. Были обследованы 47 больных (22 мужчины, 25 женщин, средний возраст 40,16±13,46 года) с жалобами на нарушения сна в структуре тревожно-фобических, депрессивных, астеноапатических и ипохондрических расстройств, которым был назначен донормил в дозе от 7,5 до 30 мг перорально за 30 мин до отхода ко сну в течение 15 сут. В зависимости от нозологии пациенты дополнительно получали (в средних и высоких дозах) антипсихотики (рисполепт, оланзапин, сульпирид, солиан, галоперидол) в сочетании с антидепрессантами (пароксетин, флувоксамин, сертралин, тианептин, амитриптилин, имипрамин, людиомил, пиразидол) и нормотимиками (карбамазепин). Доксиламин не назначали одновременно с транквилизаторами, вечерний прием нейролептиков и антидепрессантов был перенесен на 18:00. Для оценки динамики сна использовали анкету балльной оценки субъективных характеристик сна. Анкету заполняли дважды: до начала лечения доксиламином и на 15-е сутки лечения. Критерием эффективности психофармакотерапии инсомнии служила субъективная оценка пациента с увеличением показателя по шкалам анкеты на момент окончания терапии минимум до 24 баллов, критерием неэффективности выступало отсутствие, по мнению больного, положительного действия в течение 5 сут. Положительный эффект от лечения доксиламином наблюдали в 30 (64%) случаях.

По данным исследования, применение препарата оказало влияние на следующие показатели сна: ускорялось засыпание (у 22 пациентов из 30); увеличивалась глубина сна, уменьшалось количество сновидений (при этом 5 из 30 пациентов, страдавших ночными кошмарами, перестали жаловаться на тревожные сновидения); практически не менялось количество ночных пробуждений (из 12 пациентов только 2 отметили снижение частоты ночных пробуждений и 1 пациент перестал жаловаться на них); улучшалось качество утреннего пробуждения (только у 3 пациентов из 30 по утрам отмечалась вялость, которая редуцировалась при снижении дозы препарата).

Исследователями был проведен также подробный анализ эффективности доксиламина в корреляции с клинической картиной и нозологической формой психопатологических расстройств. Было показано, что в клинической картине пациентов, ответивших на лечение, преобладали депрессивный и тревожно-фобический синдромы, однако наблюдались случаи редукции инсомнии, возникавшей в рамках астеноапатического и ипохондрического синдромов. По нозологической принадлежности психопатологических расстройств преобладали пациенты с личностными расстройствами (46%), кроме того, была выражена доля больных с психопатоподобной шизофренией (истерошизофренией) — 37%. Расстройства циклотимического уровня были диагностированы у 17% пациентов. Отсутствие эффекта от лечения наблюдали у 17 (36%) больных, из них 8 страдали эндогенной депрессией с негативной аффективностью и отчуждением соматочувственных влечений, 2 пациентов можно было расценить как так называемых ипохондриков сна в рамках шизофрении со сверхценными идеями, где речь шла не столько о расстройствах сна, сколько о параноической борьбе за его «восстановление», 7 пациентов не отличались от больных, ответивших на лечение, ни по симптоматике, ни по нозологической принадлежности. Зарегистрированные побочные эффекты включали вялость и сонливость утром, у амбулаторных больных — трудность включения в трудовую деятельность. Все нежелательные явления редуцировались в течение первых 5 сут приема препарата или при снижении дозы — 3 пациентам из 30 пришлось снизить первоначально назначенную дозу (15 мг) до 7,5 мг.

На основании полученных результатов авторами был сделан вывод, что применение доксиламина высокоэффективно при нарушениях сна средней и легкой степени выраженности, формирующихся в рамках аффективных расстройств циклотимического уровня, личностных расстройств и вялотекущей шизофрении, не сопровождается какими-либо побочными эффектами, а также эффектом последействия. По мнению авторов, положительный эффект доксиламина в терапии нарушений сна наблюдался в 64% случаев, однако даже в этих случаях достоверные изменения касались только двух показателей анкеты — времени засыпания (2±0,95 и 4,39±0,72 мин) и суммы баллов (14,56±2,95 и 23,82±1,99 балла).

Несомненным достоинством работы была попытка определить предикторы эффективности препарата в связи с клинической картиной и нозологической формой психических расстройств, но, по нашему мнению, для этого необходимо значительно большее количество наблюдений. Основная проблема в оценке результатов этого исследования — сопутствующая терапия психотропными препаратами, большинство из которых могут оказывать значительное влияние на сон. На основании представленных данных остается непонятным, назначался ли доксиламин на фоне предшествующей терапии, неэффективной в отношении нарушений сна, или одновременно с другими препаратами и соответственно каков вклад каждого из них во влияние на сон. Исходя из сказанного выше, вывод авторов о высокой эффективности доксиламина в данной категории больных представляется недостаточно убедительным, в то время как неэффективность препарата в группе больных с эндогенной депрессией и шизофренией со сверхценными идеями вполне укладывается в представление о вторичной природе расстройств сна при психических заболеваниях.

На базе Нижегородской государственной медицинской академии в 2006 г. было проведено открытое несравнительное исследование с целью оценки эффективности применения препарата доксиламина донормил в лечении инсомнии у больных с дисциркуляторной энцефалопатией [13]. Были обследованы 30 больных (8 мужчин и 22 женщины, средний возраст 58±2,6 года) с хронической инсомнией и дисциркуляторной энцефалопатией I и II стадии. Пациентам в возрасте до 60 лет назначался доксиламин в дозе 15 мг, старше 60 лет — 7,5 мг за 30 мин до сна в течение 10 сут. Для оценки эффективности использовалась анкета балльной оценки субъективных характеристик сна.

Согласно результатам исследования, при применении доксиламина достоверно (p<0,01) улучшались все оцениваемые субъективные характеристики сна, что в конечном итоге приводило к увеличению суммарной оценки от 14,88±0,64 до 22,29±0,41 баллов. Побочных эффектов зарегистрировано не было. Авторы исследования сделали вывод об эффективности и безопасности применения препарата в терапии инсомнии у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Основные недостатки этой работы: дизайн (открытое несравнительное исследование); оценка эффективности основана на субъективных данных; небольшое количество наблюдений, что снижает уровень его доказательности.

Имеются сообщения украинских коллег о проведении исследования эффективности препарата донормил у больных с инсомней, страдающих гипертонической болезнью и хронической недостаточностью мозгового кровообращения [14]. В это исследование были включены 62 больных (20 мужчин и 42 женщины) в возрасте от 46 до 78 лет с различными формами инсомнии. Больным с легкой и кратковременной инсомнией назначался доксиламин 7,5 мг, а с хронической формой инсомнии — 7,5—15 мг за 15—30 мин до сна. Регистрировались наступление сна и его длительность.

По данным авторов, в результате лечения доксиламином у больных по окончании 10-дневного курса восстанавливался физиологический сон, побочного действия препарата и каких-либо соматических расстройств в результате приема доксиламина не наблюдалось. Авторами был сделан вывод, что доксиламин представляет собой эффективное и безопасное средство при всех видах инсомнии. Основными недостатками этой работы, как и представленной ранее, являются дизайн (открытое несравнительное исследование); оценка эффективности на основании субъективных данных; небольшое количество наблюдений. Из представленных данных непонятно, на основании чего авторами был сделан вывод о восстановлении у больных физиологического сна.

Обращает на себя внимание одноцентровое, рандомизированное, слепое, двухпериодное, кроссоверное исследование, проведенное для сравнения фармакокинетики, биодоступности и пропорциональности двух доз доксиламина сукцината (12,5 и 25 мг), опубликованное в 2013 г. [15]. В исследовании приняли участие 12 здоровых (3 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 28 до 58 лет (средний возраст 43 года), которые получали однократную дозу препарата на 1-е и 8-е сутки исследования. Кровь для определения уровня доксиламина в плазме (с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией) брали до и в течении 60 ч после приема лекарственного средства. Безопасность препарата контролировалась с помощью оценки жизненных показателей, клинических и биохимических анализов крови, мочи, 12-канальной электроэнцефалографии, фиксации неблагоприятных событий. Исходя из полученных результатов, было показано, что концентрация препарата в плазме крови увеличивалась линейно и была дозозависимой. Никаких умеренных или тяжелых побочных эффектов во время исследования, а также изменений лабораторных показателей и электроэнцефалограммы зарегистрировано не было. Наиболее часто регистрируемым неблагоприятным событием в этом исследовании была сонливость. После приема 12,5 мг доксиламина о возникно?