История изучения рассеянного склероза (РС) насчитывает уже более двух веков. И сейчас это заболевание, поражающее в основном лиц молодого возраста, остается одним из наиболее таинственных феноменов, хотя достигнут существенный прогресс в понимании закономерностей его развития. Достижения экспериментальной неврологии, нейрофизиологии, клинической иммунологии и генетики, стандартизация диагностических подходов, активное внедрение в повседневную практику высокоинформативных инструментальных методов обследования больных, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), накопление и систематизация огромного клинического опыта позволили открыть новую эру в лечении этого тяжелого заболевания, существенно улучшив прогноз и повысив качество жизни больных. Ведется активное изучение биомаркеров для прогноза течения и исходов РС, внедрены более 10 препаратов для специфического патогенетического лечения.

С другой стороны, комплексный характер этиологии, патогенеза, диагностики и особенностей клинических проявлений РС, необходимость дифференцированного подхода к лечению делают необходимым для невролога наличие обширных знаний не только в области клинической и экспериментальной неврологии, нейрорадиологии и нейрофизиологии, но и в смежных клинических и медико-биологических областях — биохимии, иммунологии, генетике и др.

Чтобы систематизировать новые знания и термины и помочь специалистам, были подготовлены и выпущены в 2009 и 2015 гг. два издания «Справочника терминов», которые используются в специальной литературе по вопросам РС [1, 2]. В 1-е издание справочника вошли 450 терминов, во 2-е — уже более 600 терминов. Во 2-й редакции были не только добавлены новые термины, связанные с диагностическими критериями и препаратами для лечения РС, новые иммунологические, генетические, радиологические и другие специфические термины, но и был существенно расширен список заболеваний и синдромов, с которыми необходимо дифференцировать Р.С. Максимально раннее назначение специфической терапии РС требует от неврологов больших знаний других, редких синдромов, похожих на РС клинически или по данным МРТ. Необходимо единое понимание используемых терминов специалистами, а также практическими неврологами, аспирантами, ординаторами и всеми интересующимися данной патологией, особенно при определения клинических стадий и типов течения, ответа на терапию.

Цель статьи — обсудить правильность современного использования некоторых терминов для описания результатов диагностики, клинических особенностей и лечения РС.

Недавно опубликованы новые критерии диагностики РС (критерии МакДональда в модификации 2017 г.) [3]. Они дополняют ранее использовавшиеся критерии МакДональда 2001, 2005 и 2010 гг. [4—6]. Главный признак РС — «диссеминацию в пространстве и времени» сформулировали еще G. Schumacher и соавт. [7] в 1961 г. Важным положением, которое с того времени включается во все диагностические критерии, является необходимость «исключения других причин такого хронического многоочагового поражения мозга» [7], т. е. диагноз РС принято ставить в последнюю очередь, когда исключены все другие возможные причины выявленных неврологических нарушений. Это важно для предупреждения гипердиагностики РС, что мы наблюдаем в последние годы, когда появились эффективные методы лечения этого заболевания и многие неврологи спешат с постановкой диагноза для того, чтобы быстрее назначить пациенту курс препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) [8, 9]. Но ПИТРС эффективны только при РС, применение их при других заболеваниях, даже сходных клинически и по МРТ с РС, может не только не улучшить, но и ухудшить состояние пациентов (например, при оптиконейромиелите или нейроборрелиозе) [9—11].

В период активных клинико-иммунологических исследований патогенеза и методов лечения РС возникла необходимость уточнить критерии диагностики с использованием новых технологий — МРТ, вызванных потенциалов (ВП) и исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) для определения уровня интратекальной продукции иммуноглобулинов класса G (IgG) и наличия олигоклональных групп IgG. Эти исследования вошли в критерии Позера 1983 г. [12], которые создавались в первую очередь для исследовательской работы, поэтому включали в себя понятия «вероятный», «лабораторно-подтвержденный вероятный», «лабораторно-подтвержденный достоверный» и «достоверный» РС (или «клинически достоверный» РС).

Критерии МакДональда [3—6] создавались в целях ранней диагностики и раннего начала лечения РС, для использования в повседневной практической работе неврологов, а не для исследований, поэтому они не имеют терминов «вероятный» и «достоверный» Р.С. Таким образом, совершенно неверно сейчас использовать термин «достоверный РС по критериям МакДональда». По критериям МакДональда во всех модификациях РС или есть, или его нет. Специфическое лечение надо или срочно начинать, или провести дополнительную дифференциальную диагностику, дополнить клиническое исследование и МРТ данными анализа ЦСЖ на олигоклональные группы IgG (этот критерий как дополнительный маркер вернулся в диагностические критерии МакДональда 2017 г. [3]). Важно отметить, что пока никакие другие биомаркеры, включая выявление определенных субпопуляций клеток, антител к белкам миелина, цитокинов, даже других биомаркеров в ЦСЖ, по современным критериям не имеют диагностического значения из-за проблем в специфичности, чувствительности и воспроизводимости [13].

Многие неврологи до сих пор используют дополнительные клинические признаки для диагностики, указывая на их «специфичность» для Р.С. Совершенно ясно, что «типичные» очаговые изменения на МРТ, похожие на выявляемые при РС, могут иметь место при более чем 50 других заболеваниях [14, 15]. Также при многих заболеваниях могут выявляться олигоклональные группы IgG в ЦСЖ, а их отсутствие может иметь место у 10% больных РС [16, 17].

Часто при РС встречается «побледнение» височных половин дисков зрительных нервов, что многими неврологами и офтальмологами расценивается как признак этого заболевания. Такое побледнение дисков зрительных нервов, действительно, часто встречается при РС, но этот признак характерен для ранних стадий атрофии зрительного нерва любого генеза, что часто бывает как при оптических невритах различного происхождения, так и при других процессах, приводящих к атрофии зрительного нерва. Диски зрительных нервов при оптических невритах при РС могут быть не изменены, могут отмечаться гиперемия, стертость границ дисков (при локализации процесса вблизи глазного яблока). Уже в острой фазе неврита могут появляться признаки нисходящей частичной атрофии дисков зрительного нерва: побледнение височных половин диска (преимущественно страдает папилломакулярный пучок), сужение артерий, дистрофические изменения в макуле [18].

При локализации воспалительного очага непосредственно за глазным яблоком часто используют термин «ретробульбарный неврит», хотя некорректно все поражения зрительного нерва при РС называть одним термином. При Р.С. очаги демиелинизации могут образовываться на всем протяжении зрительного нерва, а не только ретробульбарно. Поэтому, описывая поражение зрительного нерва при РС, правильно использовать термин «оптический неврит», а не «ретробульбарный неврит», если нет указаний на точную локализацию очага.

Также в качестве «специфических» для РС используются клинические признаки, часто встречаемые, но не специфичные для РС — синдромы Утхоффа и Лермитта, клинические триады и пентады. Синдром (или феномен) Утхоффа — частый симптом при РС, представляющий собой преходящее затуманивание зрения с потерей яркости цветов, которое связано с напряжением или повышением температуры тела (например, в тесте с горячей ванной), возникает при наличии оптического неврита любого происхождения, часто при воспалительно-демиелинизирущем характере процесса. Синдром Лермитта (синдром электрического тока) — еще один характерный для РС симптом, связанный с образованием острого очага демиелинизации в шейном отделе спинного мозга, особенно в острую стадию формирования с выраженным отеком ткани. При этом короткие ощущения, которые описываются пациентами как покалывание, прострел, вибрация или волна, ощущения от электротока, распространяющиеся вниз по спине, часто на обе ноги, иногда по рукам и появляющиеся чаще при сгибании шеи (возможно и при разгибании или наклонах), также не являются признаками, специфичными для РС, и могут иметь место при различных заболеваниях с очаговым поражением шейного отдела спинного мозга (в том числе при экстрамедуллярных опухолях или повреждении спинного мозга грыжами межпозвонковых дисков). Неспецифичны для РС ранее часто используемые наборы клинических проявлений: триада Шарко (нистагм, скандированная речь и интенционное дрожание), триада Шейнберга (недержание мочи, запор и импотенция), триада Марбурга (битемпоральное побледнение дисков зрительных нервов, выпадение брюшных рефлексов и центральные парезы со спастическим повышением мышечного тонуса в конечностях), а также пентада Марбурга (триада плюс симптомы повреждения проводников мозжечка и нарушения мочеиспускания) [2].

В настоящее время требует унификации использование терминов, обозначающих разные типы течения РС, так как препараты показаны к применению только при определенных формах заболевания и не эффективны при других вариантах. Ранее выделяли такой тип течения РС, как ремиттирующе-прогрессирующий, который сейчас не используется. В последнее время в русскоязычной литературе по РС неверно применяются термины «рецидив», «рецидивирующе-ремиттирующее» и «рецидивирующее» течение.

При РС, как и при многих хронических заболеваниях, при которых пока невозможно полностью остановить патологический процесс, традиционно и правильно используется термин «обострение». Обострение рассеянного склероза — субъективные (сообщаемые пациентом) или объективные симптомы, характерные для острого воспалительного демиелинизирующего процесса в ЦНС (фокального или мультифокального), наблюдавшиеся в прошлом или имеющиеся в настоящее время, с острым или подострым началом, длительностью не менее 24 ч, при отсутствии лихорадки или признаков инфекционного заболевания. Перечисленные симптомы должны быть подтверждены данными объективного исследования неврологического статуса, после того, как неврологическое состояние больного стало стабильным или улучшалось на протяжении не менее месяца. В клинических исследованиях обострение определяется как появление симптома, ведущее к изменению тяжести заболевания (инвалидизации). Два отдельных обострения должны быть разделены периодом в 30 сут от начала первого до начала второго. Средняя длительность обострения составляет 4—6 нед, варьируя от 1—2 сут до нескольких месяцев. Обострения наблюдаются при ремиттирующем (РРС) и вторично-прогрессирующем течении РС (ВПРС), который может протекать с или без обострений. При РРС, в отличие от ВПРС, бывают ремиссии — отчетливое улучшение состояния больного с PC в виде уменьшения выраженности или исчезновения симптома и/или симптомов, которое должно длиться не менее 24 ч. При длительности ремиссии более 1 мес она может быть определена как стойкая. Если в период от 24 ч до 1 мес появляется новый симптом или группа симптомов, или отчетливое ухудшение уже имевшихся симптомов, то это не расценивается как новое обострение, а является продолжением предыдущего, и ремиссия определяется как нестойкое существенное улучшение неврологических симптомов, которые длились как минимум 24 ч, т. е. после обострения. В соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 г. понятия «обострение», «атака», «экзацербация» являются синонимами [3]. Если у пациента имеется единственное впервые возникшее обострение, то часто применяется термин «клинически изолированный синдром» (КИС) — первый и единственный клинический эпизод нарушения неврологических функций при невыполнении критериев диссеминации во времени на момент первичного обращения пациента. На картине МРТ не выявляются одновременно очаги, накапливающие и не накапливающие контрастное вещество (т.е. нет МРТ-критериев диссеминации во времени), диссеминация в пространстве возможна. Диагноз КИС является временным и требует проведения дифференциального диагноза.

«Рецидив» — термин, используемый в основном при описании повторной активации инфекционных и онкологических заболеваний. Рецидив болезни (лат. recidivus — возобновляющийся) — возобновление, возврат клинических проявлений болезни после их исчезновения. При инфекционных заболеваниях возникновение рецидива обусловлено сохранением возбудителя в организме больного после первичного заражения. Рецидивирующее течение характерно для таких инфекционных болезней, как брюшной и возвратный тифы, паратифы, А и В, сальмонеллез, дизентерия, малярия, вирусный гепатит, бруцеллез, ревматизм и др. Рецидивом опухоли считают возобновление ее роста на месте или в области бывшего новообразования через какой-либо срок после радикального оперативного, лучевого или другого лечения, направленного на деструкцию опухоли. На протяжении первых 2 лет после лечения установить истинную причину прогрессирования опухолевого процесса (рецидив или метастаз) бывает сложно. В этих случаях повторно возникшее новообразование, независимо от места появления, чаще расценивают как рецидив [19]. При Р.С., как при многих других хронических заболеваниях, пока невозможно полностью остановить течение основного патологического процесса, нет его «исчезновения» и «возобновления», поэтому использовать термин «рецидив» неверно.

В Клинических рекомендация Всероссийского общества неврологов (2018) перечисляются принятые сейчас в русскоязычной литературе термины для определения типа течения РС:

— РРС — наиболее распространенный тип течения Р.С. Для него характерно наличие обострений и ремиссий. После обострений могут отмечаться стойкие нарушения неврологических функций различной выраженности. Между обострениями не отмечается постепенного нарастания тяжести заболевания (инвалидизации). В более 60% случаев у больных при увеличении длительности РС тип течения с РРС сменяется на ВПРС, при котором имеется постепенное прогрессирование неврологических нарушений с или без обострений;

— ВПРС — тип течения РС, следующий за РРС. При этом типе течения на протяжении не менее 6 мес наблюдается неуклонное нарастание тяжести состояния больного на 1 балл и более по расширенной шкале оценки инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS). Выделяют два варианта этого варианта РС — с обострениями и без них. При первом на фоне неуклонного прогрессирования сохраняются периоды обострений и относительной стабилизации, при втором заболевание неуклонно прогрессирует. Во многих случаях в начале нарастание тяжести заболевания происходит на фоне обострений и периодов стабилизаций, а затем — без четких обострений;

— первично-прогрессирующий РС (ППРС) — течение РС, характеризующееся прогрессирующим ухудшением с самого начала заболевания, без ремиссий, но возможно с периодами стабилизации состояния. Подтвержденным считается прогрессирование при ППРС на протяжении не менее года. Прогноз при ППРС хуже, чем при РРС, быстрее наступает инвалидизация в связи с существенными проблемами в передвижении;

— агрессивный (быстропрогрессирующий) РС — наличие 2 (или более) обострений в течение 1 года, ведущих к нарастанию уровня инвалидизации по шкале EDSS, выявление одного (или более) контрастируемого очага или значительное нарастание общего объема Т2-очагов по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с результатами недавно проведенного МРТ;

— высокоактивный РС (ВАРС) — наличие 2 (или более) обострений в течение 1 года и выявление одного (или более) контрастируемого очага или значительное нарастание общего объема Т2-очагов по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с даннными недавно проведенного МРТ;

— злокачественный РС, или болезнь Марбурга (Marburg), — острая форма тяжелого течения РС, характеризующаяся быстрым прогрессированием без ремиссий и в самых тяжелых случаях — смертью пациента в течение нескольких месяцев с момента начала заболевания.

Варианты злокачественного течения демиелинизирующего поражения по типу болезни Бало (концентрический склероз) и лейкоэнцефалита Шильдера должны рассматриваться отдельно, как и острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), поскольку они могут быть и самостоятельными заболеваниями. Подобные состояния могут быть как проявлением дебюта РС, так и тяжелым обострением болезни [20, 21].

С 2013 г. активно используется новая классификация типов течения РС, в которой выделяют активный РС (при наличии обострений или признаков активности заболевания по данным МРТ) и неактивный РС (без обострений и признаков активности по данным МРТ), а также РС с прогрессированием и без прогрессирования [22]. Учитывая неверное упоминание термина «рецидив» при переводе англоязычных инструкций к новым препаратам для лечения РС, по этой классификации теперь можно заменить термин «РС с рецидивами» на более правильный — «РС с обострениями» (объединяет РРС и ВПРС с обострениями).

Ряд новых терминов в настоящее время активно используется для оценки результатов патогенетического лечения РС с использованием ПИТРС. Традиционно результаты лечения оценивали по:

— характеристикам активности процесса (обострений): частоте обострений (среднегодовая), числу больных с обострениями, времени до следующего обострения, характеристике обострений (тяжесть, длительность, количество обострений, обусловливающих временную нетрудоспособность, потребность в кортикостероидах и препаратах для лечения последствий обострений);

— характеристикам тяжести нарастания необратимых неврологических нарушений: скорости прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS, реже — по шкале оценки степени тяжести РС (Multiple Sclerosis Severity Score — MSSS). Стойкое нарастание инвалидизации подтверждается через 3, 6 или 12 мес, также оценивается улучшение или ухудшение показателя по шкале EDSS, потребность в препаратах для лечения симптомов РС и его осложнений, результаты проведенных курсов реабилитации;

— МРТ-критериям, отражающим: а) активность воспаления — выявление новых и увеличивающихся гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях (ВИ), общий объем очагов на Т2-ВИ, количество «активных» очагов, накапливающих гадолиний (парамагнитный контраст) на Т1-ВИ, б) замедление нейродегенеративных изменений: замедляется скорость фокальной (гипоинтенсивные очаги на Т1-ВИ или «черные дыры») и диффузной атрофии (показатели общего объема головного мозга, объема серого и белого вещества, размеров таламуса, мозолистого тела, спинного мозга на шейном уровне, желудочков и субарахноидального пространства).

В последние годы для оценки результатов лечения с использованием ПИТРС активно используют термин «нет доказательств активности заболевания» — НДАЗ (англ. No Evidence of Disease Activity — NEDA), который включает 3 компонента: 1) нет обострений, 2) нет прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS, 3) нет активности по данным МРТ (нет новых/увеличенных очагов на Т2-ВИ или очагов, накапливающих контраст на Т1-ВИ). Этот набор критериев иногда называют NEDA-3, а при добавлении измерения скорости нарастания атрофии мозга обозначают как NEDA-4 [23]. Критерий NEDA (или НДАЗ) рассчитывают на 1, 2 года и более, при увеличении сроков наблюдения показатель снижается. При выполнении критерия NEDA ответ на терапию считается оптимальным (при хорошей переносимости и безопасности курса).

Недавно было завершено несколько исследований нового препарата для лечения как РРС, так и ППРС — окрелизумаба [24, 25]. При оценке эффективности терапии использовался критерий NEDA (НДАЗ) [26]. Для дополнительной комплексной оценки влияния препарата на скорость прогрессирования при ППРС был использован новый показатель — отсутствие признаков прогрессирования (ОПП) (англ. No Evidence of Progression — NEP). В него включены также 3 компонента: 1) отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS, 2) отсутствие прогрессирования нарушений функции рук (в тесте «девяти колышек», или «9 hole peg test») и 3) отсутствие прогрессирования нарушений ходьбы (тест ходьбы на 25 шагов, или 25 foot walk test). ОПП (или NEP) — новая композитная конечная точка, позволяющая оценить долю пациентов с ППРС, у которых наблюдается стабильное течение заболевания. Затем для оценки активности и тяжести РС был создан расширенный термин — «отсутствие признаков прогрессирования активного заболевания» (ОППАЗ) (англ. No evidence of progression or active disease — NEPAD). Это термин включает сочетание оценки активности прогрессирования инвалидизации (ОПП, или NEP) и проявления активности патологического процесса по результатам МРТ и клиническим данным (НДАЗ, или NEDA) [27]. Время покажет, насколько необходимо и полезно введение этих терминов.

До недавнего времени наиболее обоснованными считались два подхода к назначению ПИТРС — режим эскалации и режим индукции (см. рисунок).

— резистентность к терапии — отсутствие снижения частоты или тяжести обострений, замедления прогрессирования неврологического дефицита и/или сохраняющаяся активность заболевания по данным МРТ на фоне проводимой терапии по сравнению с состоянием до лечения;

— субоптимальный ответ на терапию — снижение частоты или тяжести обострений, замедление прогрессирования неврологического дефицита и/или подавление активности заболевания по данным МРТ на фоне проводимой терапии по сравнению с фазой до лечения, но не удовлетворяющее критериям NEDA.

При высокоактивном и агрессивном (быстропрогрессирующем) РС возможно начинать лечение по схеме индукции, обязательно при анализе рисков и пользы терапии и четком выполнении плана управления рисками [28].

С 2017 г. стали использовать новую классификацию ПИТРС в зависимости от типа воздействия. В ряде публикаций ввели термин «терапия иммуносупрессии/реконструкции» (ТИР) (англ. immunosuppression/reconstitution therapy — IRT) для обозначения механизма воздействия аутологичной трансплантации клеток костного мозга (АТККМ), который пока используется только при крайне злокачественных формах РС, и митоксатрон как неспецифическая ТИР, а алемтузумаб, окрелизумаб (уточняется) и кладрибин в таблетках (препарат пока не разрешен в Российской Федерации) как специфические ТИР (СТИР) [30—32]. При этом короткий курс иммуносупрессии затем сопровождается восстановлением иммунной системы, но без сенсибилизации к антигенам нервной ткани. Короткий курс иммуносупрессии приводит к смене «репертуара» иммунного ответа, благодаря чему наблюдается длительный эффект без поддерживающих доз. При восстановлении активности РС рекомендуется повторный курс СТИР (алемтузумаб) или переход на кладрибин.

Другие лекарственные средства из группы ПИТРС относят к терапии поддержания/эскалации (ТПЭ) (англ. maintenance/escalation therapy — MET), когда проводится длительное поддержание изменений в иммунорегуляции, эффект отмечается только на фоне поддерживающих доз, при отмене этих препаратов без замены наблюдается, как правило, восстановление активности Р.С. Основные отличия ТИР и ТПЭ представлены в таблице.

Таким образом, расширение возможностей ранней диагностики и патогенетической терапии РС вводит в работу неврологов новые термины, которые необходимо правильно использовать.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: boykoan13@gmail.com