Нарколепсия представляет собой заболевание, характеризующееся пентадой симптомов: избыточной дневной сонливостью, катаплексией, гипнагогическими или гипнопомпическими приступами, параличом сна и нарушениями ночного сна [1]. Для постановки диагноза требуется наличие одного из этих симптомов с подтверждением нарушения чередования фаз сна (раннее начало быстрого сна) объективным методом.

Распространенность нарколепсии в общей популяции оценивается от 0,03 до 0,16%, однако в различных регионах мира она может значительно отличаться. Так, например, в Японии наблюдаются самые высокие показатели — 1 случай на 600 человек, в то время как в Израиле — только 1 на 500 000. Нарколепсия может дебютировать как в детском и подростковом возрасте, так и в более позднем периоде, однако чаще всего первые симптомы появляются в возрасте от 11 до 17 лет [2].

Обсуждается несколько теорий развития нарколепсии, отводящих главную роль в патогенезе заболевания генетической предиспозиции или факторам окружающей среды.

Развитие проявлений нарколепсии связывают с церебральной гипокретиновой недостаточностью. Гипокретин (он же орексин) — нейромедиатор, выделяющийся в дорсолатеральном гипоталамусе, а также участвующий в регуляции циклов «сон—бодрствование» и регуляции пищевого поведения. Этот пептид был обнаружен в 1998 г. двумя группами ученых независимо друг от друга: M. Yanagisawa и T. Sakurai из Юго-Западного Медицинского центра Техасского университета в Далласе, а также L. de Lecea и T. Kilduff. Договоренности по поводу того, каким именем необходимо называть этот нейропептид, до сих пор достичь не удалось.

M. Yanagisawa и T. Sakurai считали, что его необходимо называть «орексин», поскольку он принимает участие в регуляции пищевого поведения (греч. orexis — аппетит), L. de Lecea и T. Kilduff предложили наименование «гипокретин», поскольку это вещество секретируется в гипоталамусе (гипоталамический секретин). Обнаружены две формы гипокретина: гипокретин-1 и гипокретин-2. Они представляют собой возбуждающие нейропептиды, происходящие из одного белка-предшественника — препроорексина. Также обнаружены два типа рецепторов, с которыми связываются гипокретины: OX-1 и OX-2 (от orexis). Аффинитет гипокретина-1 к обоим типам рецепторов одинаков, в то время как гипокретин-2 связывается преимущественно с ОХ-2.

OX-1 и OX-2 — метаботропные G-связанные рецепторы. ОХ-1 является Gq-связанным рецептором, в котором электрический сигнал передается посредством активации инозитол-3-фосфатного пути с высвобождением Ca²⁺ и активацией протеинкиназы С с последующим фосфорилированием ферментов, а ОХ-2 — Gi-связанный рецептор, эффектом активации которого является активация аденилатциклазного пути с активацией фермента аденилатциклазы (АТФ → цАМФ), конечным эффектом этого пути является фосфорилирование регуляторных белков. Связывание лиганда (гипокретина) с рецептором приводит к следующим последствиям. Повышается уровень внутриклеточного Ca²⁺, что в конечном итоге приводит к деполяризации клетки посредством увеличения Na/Ca-обмена между клеткой и внеклеточной средой. Также это связывание приводит к увеличению экспреccии N-метил-D-аспартат- (NMDA) рецепторов на поверхности клетки, обеспечивая длительное уменьшение порога возбудимости нейронов [3].

Гипокретин участвует в регуляции цикла «сон—бодрствование». Эта функция осуществляется благодаря тому, что скопления нейронов, продуцирующих медиатор, связаны с ядрами гипоталамуса, непосредственно вовлеченными в процессы регуляции сна: вентролатеральными преоптическими ядрами (считается, что именно они ответственны за инициацию медленноволнового сна), дорсомедиальными ядрами (ключевые ядра, получающие входные сигналы от «внутренних часов»), туберомаммилярным комплексом (гипокретин стимулирует деятельность другой мощной мозговой активирующей системы — гистаминергической) [4]. Гипокретиновые нейроны из дорсолатеральных ядер гипоталамуса образуют связи с другими, более отдаленными структурами головного мозга:

1. Голубое пятно. Содержит норадренергические нейроны, участвующие в чередовании фазы быстрого сна (ФБС) и фазы медленного сна (ФМС). Голубое пятно содержит в основном ОХ-1 рецепторы. Гипокретин оказывает на норадренергические нейроны этого образования стимулирующее действие, что в конечном итоге приводит к увеличению уровня бодрствования и подавлению ФБС с дозозависимым эффектом [5]. Нисходящее норадренергическое влияние голубого пятна заключается в том, что в период ФБС оно подавляет активность α-мотонейронов спинного мозга, результатом чего является снижение мышечного тонуса [6].

2. Стволовые холинергические ядра. Эти мезопонтинные ядра (латеродорсальное покрышечное ядро и педункуломостовые покрышечные ядра) имеют широко распространенные сети с таламическими ядрами. В результате их взаимодействия активируется таламокортикальная сеть, что приводит к активации сенсорной передачи и церебральной коры при пробуждении. Гипокретиновая стимуляция мезопонтинных ядер активирует холинергическую систему. В мезопонтинных ядрах были обнаружены мРНК гипокретина-1, т. е. в них возможен и синтез этого медиатора. Таким образом, гипокретиновая стимуляция мезопонтинных холинергических ядер приводит к повышению уровня бодрствования.

3. Система вознаграждения. Гипокретиновые нейроны, хоть и опосредованно, связаны с вентральной покрышечной областью, содержащей дофаминергические нейроны и определяющей механизмы вознаграждения и положительного подкрепления. Вентральная покрышечная область оказывает восходящее дофаминергическое влияние на такие структуры мозга, как амигдала, гиппокамп, прилежащее ядро и префронтальная кора. Гипокретиновые нейроны связаны с системой вознаграждения посредством стволовых холинергических нейронов, взаимодействие с которыми было описано выше. В результате такого опосредованного взаимодействия увеличивается восходящее дофаминергическое влияние вентральной покрышечной области на структуры, с которыми она связана [7].

4. Базальные ядра переднего мозга включают прилежащее ядро, диагональную полосу Брока, базальное ядро (ядро Мейнерта), безымянную субстанция и медиальное септальное ядро. Нейроны, расположенные в этих ядрах, также обладают холинергической активностью. В период бодрствования эти нейроны наиболее активны, тогда как во время ФБС их активность значительно снижена. Гипокретиновые проекции на эту область обладают стимулирующим влиянием на холинергические нейроны. Этот эффект опосредуется через ОХ-2-рецепторы (рис. 1).

5. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Гипокретиновая система тесно взаимодейcтвует с нейроэндокринной нервной системой, а также принимает участие в ответе организма на стрессовое воздействие извне. Активация гипокретиновой системы увеличивает тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы, тем самым приводя к повышению числа сердечных сокращений, артериального давления, а также к сужению почечных сосудов. Кроме того, активация системы гипокретина провоцирует повышение в плазме крови уровня адренокортикотропного гормона и кортикостерона. Рецепторы ОХ-1 также были обнаружены в клубочковой, сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников, а ОХ-2-рецепторы имеются в мозговом веществе надпочечников [8].

Ведущей теорией, объясняющей развитие нарколепсии, является теория аутоиммунного поражения гипокретинергических нейронов в результате генетической мутации. Это поражение становится возможным вследствие наличия гена HLA-DQB1 системы гистосовместимости HLA (Human Leucocyte Antigen), а точнее, одного из его аллелей — HLA-DQB1*06:02. С дефектом в этом гене связывают около 90% случаев нарколепсии, по которым проводился мониторинг генетических мутаций. Примечательно, что мутации другого характера в том же аллеле оказались ассоциированы с развитием других заболеваний, таких как сахарный диабет, рассеянный склероз или целиакия. ДНК, кодирующая этот аллель, находится в коротком плече 6 хромосомы в позиции 21.32.

Роль комплекса HLA в развитии симптомов нарколепсии и недостаточности гипокретина-1 в цереброспинальной жидкости не подвергается сомнению, поскольку было описано всего 4 случая нарколепсии, при которых была найдена мутация в гене HLA — DQB1*06:02, но при этом не было обнаружено снижения уровня гипокретина в цереброспинальной жидкости [9].

Комплекс HLA антигенов помогает иммунной системе отличать чужеродные белки, полученные извне (бактерии, вирусы), от собственных белков. Он представляет собой главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex — MCH), а конкретно MCH класса II. Основным биологическим назначением MCH является представление чужеродных белков на поверхности клетки. Белок, синтезированный при активации гена HLA-DQB1, присоединяется к белку, полученному из другого гена MHC класса II — HLA-DQA1. Вместе они образуют функциональный белковый комплекс, называемый антигенсвязывающим гетеродимером DQα. Этот комплекс предоставляет чужеродные пептиды иммунной системе, а конкретно CD4⁺-клеткам (группа Т-лимфоцитов-хелперов), чтобы вызвать иммунный ответ организма в виде цитотоксической реакции, в которую вовлечены CD8⁺-клетки (Т-лимфоциты-супрессоры) [10].

Предполагается, что аутоиммунная реакция при нарколепсии развивается вследствие того, что аномальный HLA-белок, получившийся в результате мутации (HLA-DQB1*06:02), экспрессируясь на олигодендроцитах, посредством микроглии представляет CD4⁺-клеткам антиген орексинергических нейронов, который в норме для иммунной системы не должен являться чужеродным. Этот комплекс, как уже было сказано ранее, образует гетеродимер с другим родственным комплексом, и запускает каскад изменений, приводящий в конечном итоге к активации CD8⁺-клеток и к провоцированию цитотоксической реакции (рис. 2).

Интенсивность клинических проявлений нарколепсии, по-видимому, зависит от количества аллелей (гетерозиготы и монозиготы) генов HLA — DQB1*06:02 и DRB1*15:01, которые экспрессируются в клетках. Это показано не только для силы проявления заболевания, но и для возраста начала заболевания [15] (см. таблицу).

Однако не во всех случаях клинически очевидной нарколепсии обнаруживается мутация гена HLA-системы. Что же в таких случаях может послужить причиной развития этого заболевания? Предполагают, что за это ответственна другая мутация, на этот раз расположенная в 19 хромосоме в гене P2RY11. Этот ген кодирует последовательность аминокислот, необходимых для сборки рецептора P2Y₁₁. Рецептор P2Y₁₁ преимущественно экспрессируется на CD8⁺-клетках и NK-клетках. Окончательно функция этого рецептора неизвестна, пока обнаружено, что он является G-связанным рецептором (Gs- и Gq-типы рецепторов), который активируется фосфорными эфирами нуклеозидов, такими как аденозин-трифосфат, аденозин-дифосфат, уридин-трифосфат, уридин-дифосфат. Вследствие этой активации происходят увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ посредством фосфатидилинозитольного пути и уровня цАМФ посредством активации аденилатциклазы [16]. В результате лейкоцит индуцирует АТФ-индуцированную клеточную смерть моноцитов. Было найдено, по меньшей мере, 8 различных мутаций в гене P2RY11, в результате которых экспрессия рецептора P2Y₁₁ становилась значительно меньше, что в конечном итоге оказалось связано с развитием проявлений нарколепсии. Эти мутации повлияли на стабильность P2Y₁₁, в особенности в CD8⁺-клетках, что приводило к нарушению АТФ-индуцированной смерти моноцитов и провокации реакции аутоиммунной агрессии против орексинергических нейронов (рис. 3)

Кроме того, как показал печальный опыт, не только нарушения генетического аппарата регуляции иммунного ответа могут привести в результате к развитию нарколепсии. В 2009 г. мир поразила пандемия гриппа подтипа, А H1N1, так называемого мексиканского свиного гриппа. Для предотвращения дальнейшего распространения заболевания были предприняты обширные меры по вакцинации населения, однако сама вакцинация не обошлась без последствий. Она проводилась с использованием препарата Pandemrix H1N1. Эта вакцина была разработана и запатентована в 2006 г. фирмой «GlaxoSmithKline». Вакцина состояла из убитых вирусов гриппа, полученных от штамма A/California/7/2009 (H1N1) и вспомогательных иммунологических адьювантов, включающих токоферол, сквален и полисорбат 80.

Первыми внимание на повышенную частоту нарколепсии среди вакцинированных обратили в Швеции в том же 2009 г. Было выяснено [19], что спустя 4 мес после вакцинации резко возросло число случаев выявления нарколепсии. После вакцинации частота развития симптомов нарколепсии, согласно статистическим данным исследовательской группы из Финляндии и Швеции [20], составила 9,0 случая на 100 000 детей и подростков, в отличие от 0,7 случая на 100 000 среди невакцинированных.

Почему после вакцинации от гриппа у пациентов возникали симптомы нарколепсии без наличия генетической предрасположенности к развитию этого заболевания? В первую очередь учеными было высказано предположение, что вакцина провоцировала дебют нарколепсии у генетически предрасположенных к этому заболеванию, тем не менее дать однозначный ответ на этот вопрос было нельзя, поскольку не существовало экспериментальной модели развития поствакциональной нарколепсии у животных. Некоторые исследователи [21] связывают развитие поствакциональной иммунной реакции с тем, что в Pandermix H1N1 содержится иммуногенный нуклеопротеин, имеющий некоторую аналогию в последовательности аминокислотного состава с ОХ-1 и ОХ-2. После вакцинации теоретически должны образовываться антитела к нуклеопротеину, котрые затем будут перекрестно реагировать с орексиновыми рецепторами. Такие антитела были в действительности обнаружены [22]. Симптомы нарколепсии возникали с частотой 1 на 10 000 вакцинированных, но примечательно также то, что возникали они только у тех, кто был вакцинирован именно Pandemrix H1N1 [23]. После участившихся случаев возникновения нарколепсии у пациентов при использовании Pandermix H1N1 она была снята с производства и ученым удалось найти альтернативу, которая бы не вызывала подобного побочного эффекта — вакцину Focertia той же фирмы, что изготавливала Pandemrix [24].

Существует несколько подходов к лечению нарколепсии. Препаратом первого выбора терапии этого заболевания является психостимулятор модафинил, или его правовращающий стереоизомер армодафинил. В России этот препарат в качестве лекарственного средства не зарегистрирован. Механизм его действия до конца не ясен, предположительно, он активирует гипокретинергические нейроны гипоталамуса (латеральные ядра), а также воздействует на моноаминергическую передачу в головном мозге; под его действием в определенных отделах головного мозга увеличивается концентрация дофамина (полосатое тело и прилежащее ядро) и норадреналина (гипоталамус и вентролатеральное преоптическое ядро). Препарат применяется для уменьшения дневной сонливости [25].

К терапии первого выбора также относится и оксибутират (оксибат) натрия. Препарат является натриевой солью гамма-оксимасляной кислоты. Гамма-оксимасляная кислота по своим свойствам очень близка к гамма-аминомасляной (ГАМК). Это вещество оказывает седативное и центральное миорелаксирующее действие. У больных нарколепсией применение этого препарата сопровождается уменьшением таких симптомов, как катаплексия, расстройства ночного сна и дневная сонливость [26]. В России оксибутират натрия используется в форме раствора в качестве средства для наркоза, а в показаниях к его применению нарколепсия отсутствует.

Также для лечения нарколепсии применяется препарат питолизан, механизм действия которого основан на связывании с H₃-гистаминовыми рецепторами, следствием чего является повышение активности гистаминовых нейронов и лучшее поддержание состояния бодрствования. Кроме того, препарат снижает частоту приступов катаплексии.

Для минимизации симптомов нарколепсии могут быть также использованы антидепрессанты, механизмом действия которых является обратный захват таких нейромедиаторов, как серотонин и норадреналин (венлафаксин — ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; флуоксетин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина; имипрамин — ингибитор обратного захвата норадреналина, серотонина и дофамина).

Появление аутоиммунной гипотезы развития нарколепсии привело к предложениям использовать для лечения это заболевания глюкокортикоиды и иммуноглоблины. В одном наблюдении [27] описано успешное купирование нарколепсии при применении преднизолона в острой фазе заболевания. В другом исследовании [28] та же схема лечения оказалась менее удачной: авторам удалось только лишь добиться уменьшения проявлений катаплексии. В третьем исследовании [29] был отмечен положительный эффект от внутривенного введения иммуноглобулина в дозировке 1 г/кг/сут, однако этот подход оказался эффективным лишь в первые месяцы заболевания (до 9 мес). Критики иммуносупрессивной терапии при нарколепсии подчеркивают, что симптомы этого заболевания становятся очевидными, когда погибло уже 90% гипокретиновых нейронов гипоталамуса, т. е. спасать оказывается почти нечего.

В тех случаях, когда лекарственные препараты для лечения нарколепсии оказываются недоступны (например, в России питолизан и модафинил не зарегистрированы), для борьбы с дневной сонливостью (главное проявление этого заболевания) используется поведенческая терапия. Она заключается в тактике «запланированных засыпаний», когда пациент сам определяет периоды, когда его сонливость наиболее выражена, и в это время ложится спать на 0,5—1,5 ч. Также бороться с сонливостью помогают регулярный режим сна и бодрствования, физические упражнения.

Итак, несмотря на то что нарколепсия является хроническим неизлечимым заболеванием, ученым удалось добиться впечатляющих результатов в изучении механизмов развития этого расстройства. Это позволило предложить новые подходы к диагностике нарколепсии, включая исследование уровня гипокретина в цереброспинальной жидкости, и лечению в виде применения иммуносупрессивной терапии. Дальнейшие перспективы борьбы с этим заболеванием связывают с выявлением специфических популяций Т-лимфоцитов, определяющих группы риска развития этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Медведева А.В. — e-mail: anastasia_medved@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6394-3768

Головатюк А.О.— https://orcid.org/0000-0001-6304-3479

Полуэктов М.Г. — https://orcid.org/0000-0001-6215-0918

Автор, ответственный за переписку: Медведева А.В. — e-mail: anastasia_medved@mail.ru