Геморрагический инсульт (ГИ) является одной из наиболее тяжелых форм острых нарушений мозгового кровообращения. Ведущей причиной ГИ является артериальная гипертензия (АГ), которая сопровождается эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [1, 2]. Одним из основных маркеров ЭД является фактор фон Виллебранда (ФВ). Содержание 75—80% ФВ в крови обусловлено его постоянной секрецией эндотелиальными клетками [3]. Повреждение эндотелия сопровождается дополнительным выделением активного ФВ за счет экзоцитоза телец Вейбеля—Паладе [4, 5], и именно этот крупноразмерный ФВ играет важную роль в развитии/усилении ЭД, в том числе при цереброваскулярной патологии [6]. В связи с этим изучение активности ФВ может использоваться для определения состояния эндотелия, включая ЭД [7, 8].

ФВ напрямую или косвенно участвует во многих физиологических процессах [9]. Он является ключевым звеном в адгезии тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке, регулирует коагуляционный гемостаз, секрецию и транспортировку различных соединений, воспаление и ангиогенез [10]. Его активность меняется при ряде состояний и заболеваний, при этом ее повышение даже до верхних границ физиологических значений, особенно в сочетании с другими сосудистыми факторами риска, может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [11, 12]. Роль Ф.В. в развитии цереброваскулярной патологии достаточно полно изучена в условиях эксперимента. По данным H. Xu и соавт. [13], блокирование ФВ его протеазой (ADAMTS 13) улучшает ангионеогенез после экспериментального ишемического инсульта и способствует более быстрому восстановлению неврологических функций. При экспериментальном ГИ повышенная активность ФВ и выраженное его накопление в перифокальной области коррелируют с худшим исходом [14]. Введение экзогенного ФВ сопровождается усилением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вазогенным отеком, локальной воспалительной реакцией и дополнительным поражением нейронов [14]. В клинических условиях повышение активности ФВ отмечается в остром периоде ишемического инсульта [15, 16]. Кроме того, имеется связь между исходной тяжестью состояния пациента, определяемой по шкале NIHSS, и степенью повышения активности ФВ [16]. При Г.И. изменения активности ФВ были отмечены в 1-е сутки заболевания [17—19] и в восстановительном периоде [20].

Цель настоящего исследования — изучение динамики активности ФВ и выраженности ЭД в остром и отдаленном периодах ГИ полушарной локализации, а также их связи с тяжестью клинического состояния и степенью восстановления функций больного.

Обследованы 50 больных с ГИ полушарной локализации (основная группа) и 30 пациентов с эссенциальной АГ (группа сравнения). Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, степени и продолжительности АГ, а также уровню артериального давления (табл. 1).

Критериями включения в основную группу были первый ГИ в больших полушариях головного мозга, подтвержденный КТ, госпитализация в первые 24 ч заболевания, возраст 45—85 лет и эссенциальная АГ как причина инсульта. Критериями включения в группу сравнения служили отсутствие геморрагических/ишемических инсультов в анамнезе и по данным КТ, эссенциальная АГ, нахождение в группе риска развития ГИ, возраст 45—85 лет. Критериями невключения в обеих группах были инсульты в анамнезе или по данным КТ, инфаркт миокарда (острый и в анамнезе), гемодинамически значимые стенозы магистральных артерий головы, декомпенсированный сахарный диабет, онкологические и гематологические заболевания с нарушением гемостаза, соматические заболевания в терминальной стадии, а также беременность. Кроме того, критериями невключения в основной группе являлись внутримозговое кровоизлияние вследствие разрыва артериальной аневризмы или артериовенозной мальформации, субарахноидальное или внутрижелудочковое кровоизлияния без внутримозговой гематомы.

Пациенты основной группы наблюдались на протяжении 11,1±0,9 мес и были обследованы 4 раза: при поступлении, на 6—8-е и 13—15-е сутки и через 11,1±0,9 мес после дебюта заболевания (рис. 1).

Статистический анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 23,0. Нормальность распределения данных оценивалась с использованием теста Шапиро—Уилка и графиков квантиль—квантиль. Наличие выбросов определялось по диаграммам размаха. В случае необходимости экстремальные значения исключались из расчетов. В зависимости от нормальности распределения непрерывные числовые данные в независимых выборках сравнивались при помощи t-теста для независимых выборок или критерия Манна—Уитни, а в парных выборках — t-теста для зависимых выборок или критерия Уилкоксона. Номинальные данные сравнивались по критерию χ² Пирсона с коррекцией по Йейтсу. Для исследования связи между изучаемыми параметрами применялся коэффициент корреляции Пирсона или Спирмена. Для оценки влияния изучаемых факторов на выживаемость и восстановление в остром и отдаленном периодах ГИ проводили регрессионный анализ Кокса и порядковый регрессионный анализ. Данные представлены в виде среднего значения со среднеквадратическим отклонением, в виде медианы и межквартильного размаха или в виде процентного соотношения. Во всех случаях выводы считались статистически значимыми при p<0,05.

У пациентов основной группы при поступлении и на протяжении всего острого периода ГИ РИАТ была достоверно выше, чем в конечной точке исследования, в группе сравнения и выше референтных значений. В конечной точке исследования в основной группе РИАТ не отличалась достоверно от группы сравнения и от референтных значений, что свидетельствовало о преходящем характере повышения РИАТ в остром периоде ГИ (табл. 2).

РИАТ в первые 3 сут отрицательно коррелировала с объемом гематомы при поступлении (r= –0,308, p=0,035) и смещением срединных структур (r= –0,376, p=0,009). Такая корреляция могла потенциально отражать обратную связь между активностью тромбоцитов и объемом гематомы, т. е. свидетельствовала о гемостатической роли активного ФВ вследствие усиления его взаимодействия с тромбоцитами в острейшем периоде заболевания.

При поступлении уровень РКА ФВ у пациентов основной группы был достоверно больше референсных значений и показателей группы сравнения (табл. 3),

В основной группе к 6—8-м суткам заболевания РКА ФВ достоверно возрастала по сравнению с 1—3-ми сутками и продолжала увеличиваться до 13—15 сут, достигая в этот период максимальных значений и достоверно отличаясь от показателей на 6—8-е сутки заболевания (см. табл. 3). Полученные результаты свидетельствовали о нарастании ЭД на протяжении всего острого периода ГИ.

В конечной точке наблюдения (11,0±0,9 мес) отмечалось снижение РКА ФВ по отношению к острому периоду заболевания. В то же время значение РКА ФВ в конечной точке достоверно отличалось только от уровня активации на 13—15-е сутки и оставалось высоким как на 1—3-и, так и 6—8-е сутки заболевания. Необходимо также обратить внимание, что, несмотря на снижение РКА ФВ, даже в конечной точке исследования этот показатель в основной группе оставался на достоверно более высоком уровне, чем в группе сравнения. Таким образом, полной нормализации активности ФВ и регресса ЭД даже через 11,0±0,9 мес после ГИ не наблюдалось, т. е. перенесенный ГИ выводил ЭД на более высокий уровень не только в остром, но и в отдаленном периоде (см. табл. 3).

РКА ФВ коррелировала со значениями по шкале NIHSS, с объемом гематомы и со смещением срединных структур (r≥0,33, p≤0,029), а также со значениями по ШКГ (r=–0,29, p=0,037), что являлось показателем связи между тяжестью ГИ и выраженностью ЭД. РКА ФВ в обеих группах положительно коррелировала с возрастом (r=0,29, p=0,041), что могло отражать увеличение ДЭ с возрастом, которое было отмечено в ряде исследований [26, 27].

Для оценки связи между РКА ФВ и исходом заболевания пациенты основной группы ретроспективно были разделены на подгруппы выживших и умерших. При поступлении в стационар пациенты подгрупп были сопоставимы по демографическим и лабораторным показателям, что позволило исключить влияние последних на результаты, однако больные подгрупп достоверно различались по сумме баллов по NIHSS и ШКГ, а также объему гематомы и степени смещения срединных структур (табл. 4).

В подгруппе выживших к 13—15-м суткам наблюдалось дальнейшее нарастание РКА ФВ (см. табл. 5), которая достоверно превышала показатели этой же подгруппы на 6—8-е сутки, тем не менее не достигая значений подгруппы умерших на 6—8-е сутки.

Для подтверждения связи между РКА ФВ и вероятностью летального исхода в остром и отдаленном периодах ГИ был проведен регрессионный анализ Кокса. По результатам анализа было установлено, что увеличение РКА ФВ на 1% соответствовало увеличению риска летального исхода во время стационарного лечения на 0,4% (95% ДИ 1,001—1,008, p=0,023). С учетом умерших в отдаленном периоде увеличение РКА ФВ на 1% соответствовало повышению риска летального исхода в течение 1 года на 0,5% (95% ДИ 1,001—1,008, p=0,007), кроме того, результаты оставались аналогичными после добавления в модель возраста как фактора, связанного с повышением РКА ФВ.

Связь РКА ФВ на 1—3-и сутки с исходом заболевания и баллами по шкале mRS через 11,0±0,9 мес была изучена на основании одномерной порядковой регрессионной модели. Результаты анализа подтвердили прогностическую значимость РКА ФВ: на каждый 1 пункт увеличения РКА ФВ отношение шансов для более неблагоприятного исхода с развитием стойкой инвалидности или летального исхода составило 1,010 (95% ДИ 1,001—1,018, p=0,027).

ЭД является одним из интегральных показателей состояния сосудистой стенки и риска развития острой и хронической сосудистой патологии, включая цереброваскулярную недостаточность. ФВ рассматривается как один из значимых маркеров ЭД, и уровень его активности используется для оценки состояния в остром периоде инфаркта миокарда или церебрального инсульта, а также для прогнозирования восстановления в отдаленном периоде заболевания [28, 29]. В связи с этим комплексная оценка показателей активности ФВ имеет клинико-прогностическое значение.

В настоящем исследовании показано, что развитие ГИ полушарной локализации вследствие АГ сопровождалось повышением активности Ф.В. Ранее L. Liu и соавт. [17] и P. Bath и соавт. [18] при однократном исследовании ФВ в первые 72 ч после ГИ выявили увеличение его активности. Анализ динамики активности ФВ показал поступательное ее усиление на протяжении острого периода ГИ, что свидетельствовало о нарастании Э.Д. Похожие результаты были получены в исследованиях B. Horvath и соавт. [19] и N. Tóth и соавт. [29] при изучении динамики ФВ в первую неделю инфаркта миокарда или ишемического инсульта. Результаты настоящего исследования показали, что ГИ сопровождался нарастанием ЭД не только в остром периоде заболевания, изменения ЭД сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (почти 1 год). При этом важно отметить, что РКА ФВ даже спустя 11,1±0,9 мес после инсульта была достоверно выше аналогичных показателей в группе сравнения, т. е. перенесенный инсульт способствовал усилению предшествовавшей ЭД.

Быстрое и выраженное повышение активности ФВ имело прогностическое значение: у пациентов с большей активностью ФВ отмечались более выраженная очаговая симптоматика, более тяжелая инвалидизация и чаще наступал летальный исход. Наиболее неблагоприятным для прогноза в отношении выживаемости оказался значительный прирост (>50%) ФВ в интервале от 1—3 до 6—8 сут заболевания. Таким образом, как исходно высокая активность ФВ, так и быстрое ее нарастание в остром периоде заболевания были связаны с неблагоприятными исходами Г.И. Полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают данные ранее выполненной экспериментальной работы X. Zhu и соавт. [14], в которой была описана связь между повышением активности ФВ и неудовлетворительным восстановлением животных после ГИ.

Другим аспектом настоящего исследования является вопрос о наличии ЭД, предшествующей Г.И. Исходя из сопоставления активности РКА ФВ в группе ГИ и группе АГ при поступлении (отсутствие различий в возрасте, исходной тяжести и продолжительности АГ и уровня АД между группами), можно предположить, что ГИ развивался на фоне уже имеющейся ЭД, которая усиливалась в последующий период заболевания.

Увеличение РИАТ в остром периоде заболевания было преходящим и, вероятнее всего, носило компенсаторный характер. Необходимо отметить наличие обратной корреляционной связи между активностью РИАТ и объемом гематомы, а также смещением срединных структур, что отражало гемостатическую роль взаимодействия крупноразмерного ФВ с тромбоцитами и эндотелиальными микрочастицами CD62E⁺. Полученные в настоящем исследовании результаты совпадают с экспериментальными данными, свидетельствующими, что блокирование взаимодействия ФВ с интегрином тромбоцитов α_IIbβ₃ моноклональными антителами приводит к более частой геморрагической трансформации ишемического очага [30].

Таким образом, у пациентов с ГИ вследствие АГ ЭД является фоновым состоянием, предшествующим сосудистому событию. ЭД усиливается во время развития инсульта и сохраняется в отделенном периоде, а ее выраженность может служить прогностическим признаком восстановления и исхода заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Гусев Е.И. — https://orcid.org/0000-0003-0742-6875

Мартынов М.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2797-7877; e-mail: m-martin@inbox.ru

Кольцов И.А. — https://orcid.org/0000-0002-9900-4073; e-mail: i-koltsov@mail.ru

Ясаманова А.Н. — e-mail: allaser1@yandex.ru

Фидлер М.С. — https://orcid.org/0000-0001-6464-521x; e-mail: rbmi@mail.ru

Щукин И.А. — https://orcid.org/0000-0002-6308-9706; e-mail: ivashchukin@gmail.com

Как цитировать:

Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Кольцов И.А., Ясаманова А.Н., Фидлер М.С., Щукин И.А. Прогностическое значение дисфункции эндотелия и фактора фон Виллебранда в остром и отдаленном периодах геморрагического инсульта полушарной локализации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8 вып. 2):46-52. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908246

Автор, ответственный за переписку: Мартынов Михаил Юрьевич — e-mail: m-martin@inbox.ru