Одной из ведущих причин смертности, инвалидизации и выраженной дезадаптации пациентов является ишемический инсульт (ИИ), на долю которого приходится около 80% всех видов острого нарушения мозгового кровообращения. При этом примерно у 2/3 больных обнаруживаются остаточные явления нарушений мозгового кровообращения различной степени выраженности [1]. По данным Национального регистра инсульта [2], в России ежегодно регистрируется около 450 тыс. случаев заболевания, летальность достигает 35% и только около 20% выживших после инсульта могут вернуться к прежней работе. В настоящее время проблеме ИИ уделяется огромное внимание, и одним из аспектов работы в этой области является разработка международных и отечественных рекомендаций по лечению и профилактике инсульта.

В январе 2018 г. Американская ассоциация по проблемам сердца (American Heart Association — AHA) и Американская ассоциация по лечению инсульта (American Stroke Association — ASA) обновили рекомендации по раннему ведению пациентов с острым ИИ, которые были опубликованы в журнале «Stroke» [3] и представлены на международной конференции по проблемам инсульта (International Stroke Conference 2018) 24—26 января 2018 г. в Лос-Анджелесе. Рекомендации AHA/ASA были основаны на анализе данных более 400 рецензируемых опубликованных исследований. Работы были изучены группой экспертов по управлению инсультом и являются наиболее полными рекомендациями по лечению ИИ, изданными с 2013 г. Неизменной, тем не менее крайне важной рекомендацией остается необходимость быстрого действия при появлении первых симптомов инсульта. Наиболее значимые обновления коснулись возможностей телемедицины, а также расширения возможностей тромболитической терапии. Так, в обновленной версии руководства расширены показания к введению альтеплазы в течение первых 4,5 ч после начала инсульта. Теперь препарат может применяться у некоторых пациентов с легким инсультом. Однако врачам рекомендуется взвешивать риски и преимущества перед началом терапии в этой группе пациентов. Кроме того, в обновленном руководстве отмечается, больницам, в которых отсутствуют неврологи и реаниматологи, владеющие методикой проведения тромболитической терапии, важно иметь установку программ Telestroke, позволяющую обеспечить связь больниц со специализированными центрами. Ряд работ демонстрируют высокую эффективность обслуживания с использованием системы Тelestroke, не отличающуюся от лечения в центре инсульта.

Согласно обзору последних исследований, расширены показания для механической тромбэкстракции: у некоторых пациентов с обширным инсультом механическая тромбэкстракция может безопасно применяться до 16 ч после инсульта. При определенных условиях, основанных на данных расширенной визуализации головного мозга, у отдельных пациентов интервал может быть расширен до 24 ч. В предыдущих руководствах предел составлял 6 ч.

Увеличен спектр показаний к нейровизуализации в определенных аспектах, а также сокращены сроки ее проведения.

Раздел по рекомендациям к назначению антиагрегантной терапии дополнился информацией о том, что у пациентов с малым инсультом двойная антитромбоцитарная терапия (аспирин и клопидогрел) в течение 21 сут, которая была начата в течение 24 ч от момента появления симптомом, может быть полезной для ранней вторичной профилактики инсульта в период вплоть до 90-х суток с момента появления симптомов [4—6].

Раздел 3.12 обновленных рекомендаций ASA/AHA, касающийся использования различных нейропротективных препаратов, остался прежним: в настоящее время нет фармакологического или нефармакологического лечения с предполагаемым нейропротективным действием, продемонстрировавшим эффективность в улучшении исходов ИИ (класс III, уровень достоверности А). Согласно тексту рекомендаций, недавние работы по изучению эффективности как фармакологического, так и нефармакологического действия нейропротективной терапии при остром ИИ продемонстрировали отрицательные результаты. Так, исследование FAST-MAG [7], в котором изучалась нейропротективная эффективность инфузионного введения гиперактивного магния при острых инсультах у пациентов во время транспортировки в машине скорой помощи, не выявило различий между основной и контрольной группой плацебо.

Клиническое исследование FAST-MAG было зарегистрировано в 2013 г. в США (Gov ID NCT00059332) под названием «Magnesium (FAST-MAG) Trial ((FAST-MAG)». Во время исследования 1700 пациентам (средний возраст 69±13 лет) с подозрением на инсульт назначали слепым методом прием внутривенно сульфата магния (857 больных) или плацебо (843 больных), начиная с 2 ч после появления симптомов. Фельдшеры вводили загрузочную дозу препарата до того, как пациент прибыл в больницу, и в стационаре больному применялась 24-часовая поддерживающая инфузия. Первичным результатом считалась степень инвалидности через 90 сут, которая измерялась по модифицированной шкале Рэнкина. Окончательным диагнозом определяющего события была ишемия головного мозга у 73,3% пациентов, внутричерепное кровоизлияние — у 22,8% и состояние, имитирующее инсульт, — у 3,9%. При распределении результатов инвалидности через 90 сут по модифицированной шкале Рэнкина между пациентами группы магния сульфата и группы плацебо значительной динамики не наблюдалось (p=0,28 по критерию Кохрана—Мантеля—Хенселя), не было отмечено также существенных различий между группами в отношении смертности (15,4 и 15,5% соответственно) или серьезных нежелательных явлений. Однако исследование FAST-MAG, на основании которого был сделан вывод о неэффективности нейропротективной терапии в рекомендациях ASA/AHA, было проведено некорректно, поскольку более чем у ¼ больных были внутричерепные кровоизлияния неуточненные по типу инсульты.

В Европе последняя редакция рекомендаций по лечению и профилактике инсульта и транзиторных ишемических атак (ТИА), подготовленная совместно экспертами Европейской инсультной ассоциации (European Stroke Organization — ESA) и Европейской инициативной группы против инсульта (European Stroke Initiative — EUSI), состоялась в 2008 г. [8], впервые рекомендации по лечению инсульта EUSI были опубликованы в 2000 г. [9]. В обновленном варианте большое внимания было уделено телемедицине: отмечено, что дистанционная передача телеметрической информации о состоянии пациента способна обеспечить более эффективное взаимодействие всех медицинских служб и существенно ускорить госпитализацию больных с инсультом.

Особый акцент был сделан на проблеме ТИА. Подчеркнуто, что экстренная госпитализация и оценка состояния пациентов с подозрением на ТИА позволяет впоследствии снизить риск развития инсульта.

Были внесены изменения по первичной профилактике инсульта. В главе о модификации образа жизни появились сведения об отсутствии профилактического эффекта от приема витаминов, антиоксидантов и гормональной заместительной терапии у женщин (те же сведения касаются и вторичной профилактики). Были также внесены изменения о возможностях антитромбоцитарной терапии в первичной профилактике инсульта. Раздел «вторичная профилактика» был дополнен рекомендациями по лечению расстройств дыхания во время сна, таких как синдром сонных апноэ: использование аппаратуры для поддержания постоянного положительного давления в дыхательных путях. У больных с криптогенным инсультом рекомендовано эндоваскулярное закрытие открытого овального окна.

Раздел «Базисная терапия инсульта» практически не изменился, он включает поддержание функций дыхания и кровообращения, коррекцию метаболических и волемических нарушений, контроль уровня артериального давления, профилактику и лечение таких состояний, как эпилептические приступы, венозные тромбозы, дисфагия, аспирационные пневмонии и другие инфекционные осложнения, коррекцию повышенного внутричерепного давления.

В разделе «Специфическая терапия» внимание было заострено на тромболитической, антитромбоцитарной и ранней антикоагулянтной терапии. Нейропротективной программы, согласно тексту рекомендаций 2008 г., продемонстрировавшей достоверное улучшение исхода инсульта, не существует. Результаты исследований эффективности ловушек свободных радикалов [10] и сульфата магния [11] оказались негативными.

Отдельное внимание уделялось ведению пациентов с отеком мозга и повышенным внутричерепным давлением.

До настоящего времени европейских обновлений рекомендаций по ведению больных с ИИ и ТИА больше не проводилось. Однако в 2016 г. рабочей группой Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC) и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в клинической практике был осуществлен 6-й пересмотр клинических рекомендаций по профилактике ССЗ в клинической практике. В рекомендациях были описаны факторы риска ССЗ и дана их оценка, разделы были посвящены стратегии вмешательства на индивидуальном уровне (коррекция факторов риска) и вопросам профилактики.

В соответствии с рекомендациями ESA, AHA и ASA, внутривенный тромболизис является наиболее эффективным медикаментозным методом терапии ИИ в первые 4,5 ч от начала развития симптоматики (уровень доказательности 1, степень рекомендации А) [3, 8, 12, 13]. В настоящее время в связи с большей эффективностью тромболитической терапии по сравнению с другими методами лечения в острейшем периоде инсульта, а также исходя из фармакоэкономических данных, во всем мире прилагаются значительные усилия, чтобы как можно чаще использовать тот или иной метод реперфузии [14, 15].

В Российской Федерации впервые методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса были внедрены в клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РГМУ им. Н.И. Пирогова на базе ГКБ № 31 в 2005—2006 гг. [16]. С 2008 г. тромболизис является неотъемлемой частью оказания медицинской помощи больным с инсультом в условиях регионарных и первичных сосудистых отделений, созданных в рамках реализации комплекса мероприятий по снижению смертности от сосудистых заболеваний, и входит в действующие Клинические рекомендации по ведению пациентов с ИИ и ТИА (2015 г.) [17, 18]. Новые технологии реперфузионной терапии в первые часы ИИ широко применяются в нашей стране, качественно изменяя подходы к ведению больных и достоверно улучшая исходы заболевания, а также обусловливая снижение летальности и высокое достоверное увеличение числа пациентов с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций [19].

Проведение внутривенной тромболитической терапии пациентам с верифицированным ИИ показано в случае, если время от появления первых симптомов заболевания до момента начала лечения не превышает 4,5 ч и возрастные рамки пациента не выходят за пределы 18—80 лет.

Однако применению тромболизиса в клинической практике препятствуют значительное количество ограничений и противопоказаний, а также высокая стоимость. Например, в США тромболизис при инсульте используется дольше, чем в Европе, и по абсолютному количеству проведенных процедур американские неврологи лидируют в мире. Тем не менее на долю пациентов, пролеченных этим методом, приходится немногим более 4% от общего числа больных инфарктом мозга. В настоящее время в РФ тромболизис проводится 2,5% пациентам с подтвержденным диагнозом ИИ.

В дополнение к вышеизложенному, в обновленных Клинических рекомендациях по ведению пациентов с ИИ и ТИА, разработанных совместно с Национальной ассоциацией по борьбе с инсультом, Всероссийским обществом неврологов, Ассоциацией нейрохирургов России, Межрегиональной общественной организацией «Объединение нейроанестезиологов и нейрореаниматологов», а также Союзом реабилитологов России в 2015 г. особое внимание уделяется нейропротекции [18]. В текущей редакции выделено два направления: один из механизмов нейропротекции направлен на прерывание быстрых процессов некротической смерти клеток, связанных с деятельностью глутамат-кальциевого каскада. Второе направление нейропротекции — уменьшение выраженности «отдаленных последствий» ишемии — окиcлительного стресса, избыточного синтеза NO, активации микроглии, дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушений микроциркуляции, трофической дисфункции и апоптоза, лежащих в основе отсроченной смерти клеток нервной ткани.

На сегодняшний день общепризнанной программы нейропротекции, доказавшей эффективность в отношении улучшения исхода заболевания, не существует, однако в РФ имеется большой эмпирический опыт применения нейроцитопротекторов при И.И. Для большинства препаратов этой группы успешно продемонстрирована их безопасность [20, 21]. По ряду нейропротективных препаратов в России проведены рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования [22—30].

Основные направления фармакологической нейропротекции связаны с восстановлением клеток ишемической полутени и стимуляцией репаративных процессов. Хотя ряд фармакологических средств продемонстрировал обнадеживающие результаты в пилотных исследованиях, результатов высокого класса и уровня доказательности в клинических испытаниях нейропротекторов до сих пор получено не было, что объясняет отсутствие фармакологических нейропротективных средств в обновленных зарубежных клинических рекомендациях. Тем не менее ведущие эксперты признают, что неудачи нейропротективных средств в больших клинических испытаниях имеют объективные причины (позднее начало применения нейропротекторов, включение в исследование большого количества легких или слишком тяжелых случаев ОНМК, использование выборок с неадекватной рандомизацией и неравномерным распределением признаков).

Некоторые препараты ноотропного действия не рекомендованы к назначению в остром периоде инсульта: согласно тексту рекомендаций, «не рекомендовано применять в остром периоде ИИ препараты, способствующие истощению нейронов или вызывающие синдром обкрадывания». К таким препаратам относятся ноотропы и сосудистые средства (пирацетам, аминофиллин, пентоксифиллин, ницерголин) [18]. Однако отдельные эксперты полагают, что применение безопасных видов нейропротекции полезнее, чем отказ от нее. Это позволяет российским экспертам более смело рекомендовать ряд нейропротективных средств при ИИ.

Учитывая то обстоятельство, что в настоящих условиях нейропротективная терапия является в известном смысле эмпирической, важно соблюдать условия, при которых нейропротекция будет максимально безопасной и эффективной. Нейропротекция должна хорошо сочетаться с основной терапией, не влиять на эффективность применяемых средств базового и специфического лечения.

В РФ в качестве нейропротективной терапии наиболее часто назначаются препараты мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат, ООО «НПК Фармасофт», РФ), актовегин (депротеинизированный гемодериват крови телят, РУ: ООО «Такеда Фармасьютикалс», Австрия, производство локализовано в РФ), церебролизин (МНН: нет, РУ: «ЭВЕР Нейро Фарма ГмбХ», Австрия), и цитиколин (МНН: цераксон, РУ: «Феррер Интернасьональ С.А..», Испания). Этилметилгидроксипиридина сукцинат, церебролизин и цитиколин входят в действующие стандарты ведения пациентов с ИИ (Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29.12.12 № 1740н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга»)^​1​᠎.

Применение корректоров гипоксии показано больным с инсультом любой тяжести и любого характера, поскольку резкое нарастание параметров оксидантного стресса доказано при инсульте любого типа [31—35]. Одним из наиболее эффективных и широко использующихся фармакологических энергокорректоров в клинической практике лечения энергодефицита является мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) [15, 18, 32], который был синтезирован в начале 1980-х годов в НИИ Фармакологии РАМН.

Среди известных антиоксидантов мексидол занимает особое положение, поскольку он оказывает влияние на разные звенья свободнорадикальных процессов в биомембранах и внутри клетки и не обладает прооксидантным действием, что при определенных условиях характерно для многих других антиоксидантов. С одной стороны, мексидол ингибирует процессы перекисного окисления липидов, активно реагирует с первичными и гидроксильными радикалами пептидов; снижает повышенный при патологии уровень NО в головном мозге, а с другой — повышает активность антиоксидантных ферментов, в частности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, ответственных за образование и расходование перекисей липидов, а также активных форм кислорода. Наряду с этим мексидол стабилизирует мембранные структуры клеток крови — эритроцитов и тромбоцитов — при их гемолизе и механической травме, обладает гиполипидемическим действием; снижает в плазме крови уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, улучшает энергетический обмен клетки, активируя энергосинтезирующую функцию митохондрий.

В рандомизированном двойном слепом мультицентровом плацебо-контролируемом в параллельных группах исследовании (ЭПИКА) [29] оценивалась эффективность и безопасность длительной последовательной терапии мексидолом у пациентов с полушарным ИИ в остром и раннем восстановительном периодах. Терапия мексидолом способствовала достоверному улучшению качества жизни. Подавляющее большинство пациентов в группе мексидола отмечали, что у них не возникает проблем с передвижением, самообслуживанием, выполнением повседневных дел, не испытывали боли и дискомфорта, тревоги и депрессии. При терапии мексидолом было выявлено достоверно более выраженное по сравнению с плацебо улучшение жизнедеятельности, измеренное по модифицированной шкале Рэнкина. Неврологический дефицит на момент окончания терапии был также достоверно ниже в группе мексидола, чем в группе плацебо при тестировании по шкале инсульта Национального института здоровья США. Положительное воздействие терапии мексидолом отмечено и у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что мексидол в режиме последовательной терапии обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности, что позволяет рекомендовать его включение в терапию пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ИИ.

Все вышеперечисленные препараты входят в Клинические рекомендации по ведению пациентов с ТИА и инфарктом мозга [18], действующими в РФ, с разной степенью доказательности, причем церебролизин, благодаря достаточно большому количеству международных рандомизированных клинических исследований, имеет самый высокий уровень доказательности (уровень убедительности В, уровень достоверности 2А). Несмотря на то что актовегин и церебролизин были разработаны в Австрии, где в том числе в настоящее время находятся производственные площадки, а цитиколин — в Испании, эти препараты в силу различных причин практически не назначаются в Европе, не входят в Европейские клинические рекомендации и не одобрены к применению FDA (США).

Таким образом, ведение пациентов с инфарктом мозга имеет свою территориальную специфику, в том числе и странах Азии [36, 37]. Фармакологическая нейропротекция пациентов с инсультом не нашла широкое распространение в других странах, относится к так называемым «российским специфическим препаратам» (Russian Specific Drugs — RSD), однако назначается в РФ на всех этапах оказания медицинской помощи больным с ИИ: догоспитальном, госпитальном и реабилитационном, что закреплено в нормативно-правовой базе — Стандартах и Клинических рекомендациях. К этой же группе RSD относятся препараты-нейропротекторы зарубежных производителей, для которых территория РФ и стран СНГ является основным рынком сбыта. Нейропротекция в РФ является локальной самобытной историей, сформированной эмпирическим опытом многими поколениями специалистов и рандомизированными исследованиями. Необходимо продолжать исследования, подтверждающие эффективность нейропротекторов и их роль в патогенезе развития ишемических поражений головного мозга, формировать доказательную базу с учетом требований доказательной медицины и особенностей механизма действия препаратов с нейропротекторным действием.

В настоящее время в РФ много внимания уделяется стандартизации оказания помощи больным с наиболее распространенными и социально значимыми заболеваниями. В действующей редакции Клинических рекомендаций по ведению пациентов с ТИА и инфарктом мозга (ИИ) в РФ присутствуют как общепризнанные мировым медицинским сообществом методики (реперфузионная терапия, в том числе системный тромболизис), так и раздел метаболической поддержки, обосновывающий фармакологическую нейропротекцию. Нормативно-правовая база оказания помощи больным с инсультом обновляется с позиций доказательной медицины. С другой стороны, нельзя переоценивать значение доказательной медицины, в основе которой лежат статистические методы, зачастую игнорирующие качественные показатели и допущения, которые могут быть подвергнуты критике. В эпоху «больших данных» метаанализы по типу Кохрейновских в статистическом плане более не представляют собой особо ценный подход к исследованию доказательности терапевтических вмешательств, в том числе и потому, что используют устаревшие и зачастую ошибочные подходы к анализу данных [38].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Федин А.И. — https://orcid.org/ 0000-0003-1794-4414; е-mail: fedin.anatoly@gmail.com

Бадалян К.Р. — https://orcid.org/0000-0002-2820-6399; е-mail: kalliroya@mail.ru

Как цитировать:

Федин А.И., Бадалян К.Р. Обзор клинических рекомендаций лечения и профилактики ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8 вып. 2):95-100. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908295

Автор, ответственный за переписку: Бадалян Карине Рубеновна — e-mail: kalliroya@mail.ru