Инсульт — медико-социальная проблема, которая не теряет своей актуальности [1]. Высокая заболеваемость инсультом — 500 тысяч новых случаев в год [2], способствует росту смертности населения и увеличению доли пациентов с инвалидностью [3]. Возвращение к прежней трудовой деятельности возможно только у 15% пациентов, перенесших инсульт [4]. Большинству пациентов требуется постоянное медицинское наблюдение [5].

Ведущими факторами, ограничивающими повседневное функционирование и значимо снижающими качество жизни пациентов с инсультом, являются дефицит двигательной сферы и постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) [6]. Сосудистые когнитивные нарушения (КН) входят в число наиболее распространенных КН наряду с деменцией при болезни Альцгеймера и смешанной деменцией. Начиная с 2019 г. возникновение КН ассоциируют с COVID-19 [7].

В числе высокотехнологичных методов снижения ущерба при мозговых катастрофах [8] востребованной является медицинская реабилитация пациентов после острого нарушения мозгового кровообращения, включающая реабилитационные программы на основе современных инновационных технологий [9]. На сегодняшний день описана группа методов, способствующая пластичности нейронов, — реабилитационный тренинг с использованием технологии интерфейс «мозг—компьютер» (ИМК), который может быть применен для улучшения когнитивных функций у пациентов с ПИКН.

ИМК рассматривается в качестве перспективного способа когнитивного обучения на основе биологической обратной связи (БОС) [10—13]. Результаты многочисленных исследований показали, что применение ИМК в дополнение к персонализированному подходу в обучении способно оказать влияние на тета-, альфа-, соотношение альфа-/тета-, бета-, гамма-ритмы, сенсомоторные ритмы и другие типы электрической активности мозга по данным электроэнцефалограммы (ЭЭГ) [14—17].

Тренинг БОС — комплекс мер, направленный на обучение человека сознательному контролю одного или нескольких физиологических параметров. Сигналы физиологических параметров, которые регистрируются специальными датчиками, усиливаются и представляются испытуемому/пациенту в виде доступной «метафоры» (например, в виде звука, указывающего на успех или неудачу саморегуляции). Во время БОС-тренинга наблюдается многократное повторение упражнений, направленных на достижение желаемого результата в виде саморегуляции мозговых паттернов. Поэтому тренировки с БОС являются монотонными и утомительными для пациентов.

В рамках гипотезы «переноса обучения» [18, 19] предполагается, что распространение положительного эффекта от БОС-тренинга происходит на смежные когнитивные области, т.е. проявится не только в парадигме тренируемых задач, но и в нетренируемых задачах. Успешные эффекты переноса основаны на сходных функциональных процессах и активации похожих нейронных цепей (функциональное и нейронное перекрытие). В соответствии с этим уязвимым местом когнитивного тренинга, реализуемого с помощью БОС, является сомнительное функциональное перекрытие.

В контексте современных представлений о функциональном и нейронном перекрытии при переносе обучения более рациональным может показаться использование ИМК, которые вовлекают пациента в более натуралистические задачи и работают на основе обработки активности нейронных цепей, связанных с реализацией ряда когнитивных функций, таких как различные виды внимания, рабочая память и др.

Существуют доказательства эффективности обучения в трехмерной игровой среде ИМК с целью коррекции проявлений синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ): во время обучения детей тренировали применять полученные навыки для решения академических задач (решение математических и языковых заданий сразу после каждой тренировочной сессии). По данным рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), тренинг улучшил концентрацию внимания детей с СДВГ [11]. Описан метод использования ИМК для лечения КН у пожилых. В пилотном исследовании показано, что ИМК улучшает память и внимание у лиц пожилого возраста [10].

Во время тренинга с использованием технологии ИМК необходимость фокусироваться на задаче приводит к вовлечению сохранных когнитивных, двигательных и других нейронных связей, что может укрепить пострадавшие от инсульта нейронные связи и привести к клинически значимым улучшениям.

К таким ИМК относятся, в частности, ИМК-спеллеры на основе P300. Когнитивный вызванный потенциал P300 отражает функционирование распределенной нейронной сети и напрямую связан с реализацией исполнительных функций [20]. Поскольку P300 генерируется легко и естественно в ответ на целевые стимулы, пациент может эффективно взаимодействовать с предлагаемым инструментом обучения в среде ИМК.

Существует ограниченное количество данных об использовании среды ИМК на основе P300 у пациентов с постинсультными нарушениями, что тем не менее отражает способность таких пациентов работать с этим типом интерфейса с разной степенью успеха [19, 21]. Сведений о нейромодулирующем влиянии ИМК на волне P300 на восстановление ПИКН недостаточно.

Цель исследования — изучить влияние 10-дневного когнитивного тренинга с применением технологии ИМК на волне P300 на восстановление когнитивных функций у пациентов, перенесших инсульт.

Материал и методы

Открытое РКИ в параллельных группах проводилось с мая 2020 г. по июнь 2022 г. в Российской Федерации на базе отделения реабилитации ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» в соответствии с ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», правилами надлежащей клинической практики, утвержденными приказом Минздрава России от 01.04.16 №200н, Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Исследование получило одобрение локального Этического комитета №1/20/2 от марта 2020 г.

Критерии включения: стационарные пациенты обоих полов в возрасте от 22 до 82 лет; ишемический инсульт давностью до 3 мес, подтвержденный компьютерной томографией (КТ)/магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга; умеренные КН (<26 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций, MoCA); выраженное снижение активности в повседневной жизнедеятельности (21—60 баллов по шкале Бартел), в том числе вследствие двигательных нарушений; пациенты, подписавшие форму информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: грубое нарушение зрения, не позволяющее выполнять задания; деменция; эпилепсия; травмы головы, воспалительные поражения головного мозга со стойким неврологическим дефицитом.

На этапе скрининга оценивались КН по шкале MoCA. Отсутствие выраженной степени тяжести депрессии подтверждалось количеством баллов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) (<14 баллов по шкале HDRS).

На Визите 1 (неделя 1±3 дня) после окончания скрининга и включения пациентов в исследование проводили рандомизацию пациентов в 2 группы с помощью генератора случайных чисел в соотношении 1:1. Пациенты 1-й группы (основной), проходили 10-дневный курс когнитивной реабилитации в виде выполнения заданных упражнений в среде ИМК на волне P300 с использованием нейрокоммуникационного комплекса, снабженного гарнитурой для регистрации ЭЭГ. Пациенты 2-й группы (сравнения) получали стандартный комплекс реабилитационных мероприятий, включая лечебную физкультуру, массаж, механотерапию, кардиореспираторную тренировку, занятия с логопедом и нейропсихологом.

Ежедневные тренировочные упражнения с использованием стимульной среды и алгоритмов аппаратно-программного комплекса продолжались не более 1 ч. Во время выполнения упражнений пациенты сидели за столом, на котором располагался монитор со зрительными стимулами. На экране монитора демонстрировался алфавит русского языка с фиксированным расположением букв.

Каждое тренировочное упражнение состояло из двух этапов. Первый этап, калибровка, служил для адаптации ИМК к паттернам ЭЭГ, характерным для данного пациента, т.е. происходила индивидуальная настройка системы ИМК под конкретного пациента. По результатам указанной настройки/калибровки проводилось определение индивидуальных особенностей ЭЭГ-паттернов пациента, что позволило на следующем этапе побуквенно набирать текст.

По завершении этапа калибровки по индексу, рассчитываемому программным обеспечением ИМК, определялась успешность. При успешном завершении первого этапа пациенту предлагалось перейти ко второму этапу, заключавшемуся в наборе текста согласно предоставленному заданию. В случае недостаточной точности калибровки (ниже заданного порога) осуществлялось ее повторение в зависимости от работоспособности пациента.

Второй этап включал произвольный набор текста. Карточка с крупно напечатанным словом из трех букв располагалась рядом с экраном перед пациентом, в качестве слова — существительное в именительном падеже, единственном числе. Использовались частотные слова русского языка. По мере роста навыков работы в среде ИМК пациенту предлагались слова из большего числа букв. Для набора буквы пациенту требовалось последовательно фиксировать внимание на подсветках нужной буквы, пока она не появлялась в строке набора текста. Как только ячейка с буквой, распознанной классификатором, подсвечивалась, то соответствующая буква появлялась в верхней строке набора.

Через 5 с пациент переходил к набору следующей буквы в слове. В случае ошибки неправильно введенные буквы не исчезали. Пациентам предлагалось набрать не менее трех разных слов за одну тренировочную сессию. Оценивали количество введенных буквенных символов. По желанию пациента между набором слов делали минутную паузу на отдых. При повышенной истощаемости пациента исследователь завершал сессию.

ЭЭГ регистрировали монополярно в восьми отведениях. Электрод на мочке правого уха использовали в качестве референта, электрод в Fp1 — в качестве средней точки усилителя.

На Визите 1 (неделя 1±3 дня) и Визите 2 (день 10±3 дня) исследователи проводили нейропсихологическое тестирование пациентов обеих групп: оценивали выраженность КН по шкале MoCA с дополнительным использованием разных бланков для предотвращения запоминания ответов при повторном тестировании через 10 дней, скорость переключения внимания с помощью теста Шульте, состояние слухоречевой памяти с помощью теста запоминания 10 слов (А.Р. Лурия).

В ходе исследования пациенты получали базовую терапию, направленную на лечение основного заболевания и вторичную профилактику инсульта, совместно со стандартным комплексом реабилитационных мероприятий.

Первичным критерием оценки эффективности являлось изменение среднего балла по шкале MoCA и ее доменам через 10 дней между основной группой и группой сравнения. В качестве дополнительных критериев оценки эффективности оценивались: изменение среднего времени (с) выполнения теста Шульте через 10 дней в основной группе и группе сравнения; изменение количества правильно воспроизведенных слов по тесту запоминания 10 слов через 10 дней в основной группе и группе сравнения; изменение количества правильно введенных букв через 10 дней в основной группе и группе сравнения.

В исследование включили 32 пациента, рандомизировали 30. Данные 2 пациентов были исключены по причине несоответствия критериям включения/невключения. В ходе исследования данные 1 пациента исключены из 2-й группы в связи с невозможностью пациента следовать требованиям протокола.

Анализ эффективности проводили на основании результатов исследования, полученных в выборке (n=29), включавшей 14 пациентов из основной группы и 15 — из группы сравнения.

Статистический анализ. Для оценки различий между визитами использован t-критерий Стьюдента, если исходные данные имели нормальное распределение. При несоблюдении этого условия для сравнения выборочных средних использовались парный критерий Вилкоксона и метод Краскела—Уоллеса. Проведен ковариационный дисперсионный анализ с повторными измерениями (ANCOVA RM) с учетом фактора внутрииндивидуальной вариабельности «Визит» (2 уровня: Визит 1, Визит 2) и фактора межиндивидуальной вариабельности «Группа» (2 уровня: основная, контрольная), а также ковариат — «Депрессия» и «Количество тренировок». Для определения связи между количеством правильно набранных букв при работе с ИМК и параметрами тестирования применяли корреляционный анализ Пирсона в связи с нормальностью распределения полученных значений и их принадлежности к категории величин, оцениваемых в интервальной шкале. Уровень статистической значимости был принят p<0,05. Для статистического анализа применялся статистический пакет IBM SPSS Statistics 23.

Результаты

Средний возраст включенных и рандомизированных пациентов, данные которых вошли в анализ, в 1-й группе был 57,4±6,9 года, во 2-й — 57,0±6,5 года. Мужчины составляли 78,6 и 53,3%, женщины — 21,4 и 46,7% в 1-й и 2-й группах соответственно. Пациенты обеих групп не отличались по возрасту (p=0,19) и полу (p=0,91).

Высшее образование имели 50,0% пациентов, из них у 2 (13,3%) была ученая степень; остальные пациенты были со средним образованием.

У 15 (50,0%) пациентов с ишемическим инсультом локализация определялась в бассейне левой средней мозговой артерии (СМА), у 11 (36,7%) — в бассейне правой СМА, у 3 (10,0%) — в вертебрально-базилярной системе, у 1 (3,3%) — в бассейне задней СМА.

В среднем пациенты набирали по 4,3 слова за сессию (21,4±2,3 символа).

Пациенты обеих групп имели умеренную выраженность ПИКН. Исходный средний балл по шкале MoCA в 1-й группе составил 20,7±0,4, во 2-й — 20,9±0,38 балла. В основной группе 4 (28,6%) пациента имели высшее образование, из них у 1 (25,0%) была ученая степень, остальные пациенты были со средним образованием. В группе сравнения высшее образование имели 11 (68,8%) пациентов, из них у 1 (9,1%) была ученая степень, остальные пациенты были со средним образованием.

У 99,0% пациентов 1-й группы и 97,9% — 2-й имелось хотя бы 1 сопутствующее заболевание, p=0,44. Заболевания сосудов регистрировали у 96,6% пациентов 1-й группы и 93,8% — 2-й. Заболевания сердца встречались с частотой 46,6 и 48,2% в 1-й и 2-й группах соответственно, болезни нервной системы — 47,5 и 45,1%, расстройства метаболизма и питания — 33,3 и 36,7%, заболевания мышечной, скелетной и соединительной ткани — 25,0 и 26,7%, болезни органов зрения — 21,4 и 22,6%, желудочно-кишечного тракта — 20,1 и 19,9% соответственно. Остальные заболевания встречались с меньшей частотой.

Препараты сопутствующей терапии получали 96,6% пациентов 1-й группы и 96,9% — 2-й (p=1,0), в том числе препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему (88,9 и 85,5% соответственно), антитромботические препараты (83,9 и 85,2%), β-адреноблокаторы (72,6 и 75,0%), гиполипидемические препараты (72,4 и 73,3%), диуретики (49,1 и 45,7%), блокаторы кальциевых каналов (25,7 и 23,8%). Лекарственные средства других фармакологических групп пациенты принимали с меньшей частотой.

По количеству сопутствующих заболеваний (p=0,44) и применению препаратов сопутствующей терапии (p=1,00) группы не имели значимых различий.

К окончанию 10 дней в обеих группах наблюдалось статистически значимое увеличение среднего балла по шкале MoCA: в 1-й группе — с 20,7±0,35 до 22,7±0,40 (p=0,013), во 2-й — с 20,9±0,38 до 22,3±0,45 (p=0,041). Динамика показателей нейропсихологического тестирования по шкале MoCA и ее доменам через 10 дней в обеих группах представлена в таблице.

Динамика среднего балла по шкале MoCA и ее доменам через 10 дне, баллы, M±SD

Примечание. * — p<0,05 по сравнению с 2-й группой; ** — p<0,05 по сравнению с исходным значением. Анализ проведен при помощи критерия Вилкоксона.

Детальный анализ результатов нейропсихологического тестирования по шкале MoCA у пациентов основной группы выявил значимые повышения средних баллов по сравнению с исходными показателями для доменов «Называние», «Внимание», «Абстракция», «Ориентация» (p<0,05). Значение домена «Внимание» шкалы MoCA через 10 дней значимо отличалось между двумя группами (p<0,05). В контрольной группе статистически значимых изменений средних баллов доменов шкалы MoCA не зарегистрировано (см. таблицу).

Результаты анализа ANCOVA RM выявили статистически значимые эффекты для доменов «Называние», «Внимание», «Абстракция» шкалы MoCA. Показатели нейропсихологического тестирования пациентов, приведенные ниже, скорректированы в соответствии со значениями ковариат: «Депрессия»=4,54, «Количество тренировок»=4,38.

Для домена «Называние» статистически значимым оказалось взаимодействие фактора «Визит» и ковариат «Депрессия» — F1,21=7,61, p=0,01, np2=0,26; и «Количество тренировок» — F1,21=6,77, p=0,02, η2p=0,24.

Для домена «Внимание» показано статистически значимое влияние фактора «Визит» (F1,21=7,38, p=0,01, np2=0,26) в виде увеличения среднего балла от Визита 1 (4,1±0,4) к Визиту 2 (4,7±0,37), и его взаимодействие с фактором «Группа» (F1,21=6,3, p=0,02, η2p=0,23): в основной группе отмечено увеличение среднего балла от Визита 1 (2,29±1,24) к Визиту 2 (5,19±1,16), в то время как в группе сравнения отмечена обратная динамика в виде уменьшения среднего балла (Визит 1 — 5,92±1 балл; Визит 2 — 4,21±0,94 балла). Выявлено взаимодействие фактора «Визит» и ковариаты «Количество тренировок» (F1,21=6,9, p=0,02, η2p=0,25).

Для домена «Абстракция» значимым оказалось взаимодействие фактора «Визит» и ковариаты «Депрессия» (F1,21=5,51, p=0,03, η2p =0,21).

Результаты дисперсионного анализа в основной группе показали, что на изменения средних баллов доменов «Называние» и «Абстракция» шкалы MoCA значимое влияние оказывало взаимодействие факторов «Визит×Депрессия» (χ²=7,61; p=0,01 и χ²=5,51; p=0,03). На изменение показателя домена «Внимание» значимо влиял фактор «Визит» (χ²=7,4; p=0,011), взаимодействие факторов «Визит×Группа» (χ²=6,3; p=0,02).

К окончанию 10 дней оценка динамики показателей памяти при выполнении теста Шульте, «Запоминание 10 слов» (А.Р. Лурия) не выявила значимых различий между основной и контрольной группами.

В ходе исследования было показано, что у пациентов основной группы при ежедневной часовой работе с системой ИМК к 10-му дню тренировки наблюдался значимый прирост показателей: общее количество вводимых за сессию букв увеличилось с 20,8±2,01 до 25,9±1,7 (p=0,02). В группе сравнения увеличение количества вводимых букв не достигло статистической значимости за 10 дней: с 21,9±1,9 до 23,1±1,8. При сравнении количества символов, вводимых пациентами через 10 дней, выявлена статистически значимая разница между двумя группами (p<0,05).

При дополнительном корреляционном анализе установлено, что указанные параметры работы в ИМК значимо связаны с доменом «Внимание» шкалы MoCA у пациентов основной группы (r=0,8; p=0,01).

Обсуждение

Результаты РКИ показали, что реабилитация пациентов с ПИКН с использованием ИМК на волне P300 оказывает положительный эффект на восстановление когнитивных функций, что проявлялось в виде статистически значимого улучшения показателей внимания при нейропсихологическом тестировании и увеличения количества вводимых букв при ежедневной работе в нейрокоммуникационном комплексе.

Вопросы когнитивного тренинга пациентов с очаговыми поражениями головного мозга с использованием технологии ИМК являются относительно новым направлением в нейрореабилитации.

В процессе проведения когнитивной реабилитации пациентов с ПИКН с помощью технологии ИМК запускаются механизмы активации адаптивных систем мозга, долгосрочный эффект которых основан на феномене нейропластичности. Действие тренировок в среде ИМК приводит к эффективным изменениям в нейронных сетях мозга, как показало наше исследование [22] — с оптимизацией функциональных церебеллярно-таламокортикальных связей.

Полученные нами результаты функциональной коннективности (по данным функциональной МРТ покоя) в ходе аналогичного исследования продемонстрировали увеличение функциональной связанности правой таламической области и мозжечка (T=10,74, p<0,05), а также правой верхней лобной извилины (T=8,75, p<0,051) у пациентов после 10-дневного тренинга в среде ИМК. В этом же исследовании было показано снижение функциональной связанности между таламусом и мозжечком в группе сравнения после 10 дней стандартной медицинской реабилитации в условиях стационара [22].

Реабилитационный потенциал ИМК раскрывается за счет постепенной модуляции сигналов мозговой активности пациента в ответ на кратковременную подсветку отдельных букв русского алфавита на экране компьютера и быстром (1—2 с) обнаружении в этих реакциях признака заинтересованности пациента в выборе конкретной буквы. В качестве ключевого признака выступает позитивный компонент вызванных потенциалов − P300, который генерируется через 300 мс от начала подсветки соответствующей буквы. Генерация P300 отражает работу нейронной сети и связана с реализацией управляющих функций мозга [20].

Заключение

В рамках настоящей работы представлены предварительные результаты исследования, направленного на решение важной задачи эффективного восстановления когнитивных функций у пациентов после инсульта с использованием коммуникационной ИМК-технологии.

Следует отметить некоторые ограничения исследования. Данное РКИ было ограничено 10-дневным периодом, и необходимы дальнейшие исследования для изучения долгосрочного влияния ИМК на когнитивные функции пациентов с ПИКН. Обращает на себя внимание диспропорциональное распределение пациентов с высшим образованием по группам, которое было скорректировано за счет добавления дополнительного балла при анализе результатов нейропсихологического тестирования по шкале MoCA при образовании ≤12 лет.

Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации на 2021-2023 годы.

The work was carried out within the framework of the state task of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation for 2021-2023.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.