В настоящее время приобретают актуальность исследования по усилению эффектов реперфузионной терапии у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ), направленные на уменьшение выраженности реперфузионного повреждения — неблагоприятного исхода, весьма часто проявляющегося геморрагической трансформацией (ГТ), и дальнейшее улучшение функционального восстановления [1]. Наиболее перспективным подходом представляется использование цитопротективных препаратов с мультимодальными плейотропными эффектами совместно с внутривенной тромболитической терапией (ВВ ТЛТ) [2]. Церебролизин является одним из таких препаратов, поскольку содержит низкомолекулярные нейропептиды и свободные аминокислоты, которые реализуют эффекты эндогенных нейротрофических факторов в отношении защиты и восстановления нейроваскулярных единиц [3].

С 70-х годов прошлого века Церебролизин широко используется при лечении пациентов с ИИ, черепно-мозговой травмой и когнитивными нарушениями [4—7]. Многочисленные клинические исследования и метаанализы показали, что Церебролизин стимулирует раннее восстановление после инсульта, уменьшает неврологический дефицит, имеет хороший профиль переносимости и безопасности [8—10]. Церебролизин включен в Европейские рекомендации по восстановлению двигательных функций после острого ИИ [11].

В ходе исследования CEREHETIS [12, 13] нами изучались эффекты ВВ ТЛТ с применением Церебролизина и без него у пациентов с ИИ. Обоснование гипотезы базировалось на двух аспектах. С одной стороны, рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rtPA) повышает частоту ГТ вследствие нарушения целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и активации процессов нейровоспаления и эксайтотоксичности [14—16]. С другой стороны, Церебролизин потенциально способен предотвратить ГТ, ассоциированную с ВВ ТЛТ, что было продемонстрировано в экспериментальных моделях, подтвердивших нейроваскулопротективные свойства препарата при реперфузионной терапии [16—19]. Результаты исследования CEREHETIS показали, что и в клинических условиях Церебролизин восстанавливает целостность ГЭБ [12], играющего важную роль в патогенезе ГТ [20]. Таким образом, Церебролизин как раннее дополнение к ВВ ТЛТ оказался эффективным у пациентов с ИИ: лечение было безопасным, снижало частоту симптомной ГТ и выраженность раннего неврологического дефицита [12, 13]. Полученные результаты согласуются с выводами аналогичного исследования у больных с тяжелым инсультом и безуспешной реканализацией после ВВ ТЛТ [21].

Пациенты с ИИ отличаются не только по своим фоновым характеристикам, но и по реакции на лечение [22]. Можно предположить, что ответ больных на лечение Церебролизином будет варьировать в зависимости от стратификации риска ГТ при госпитализации, и, следовательно, выявление группы пациентов, получающих наибольшую пользу от лечения, может иметь первостепенное значение для принятия решений при остром ИИ. Нами проведен последующий анализ результатов исследования CEREHETIS [12, 13].

Цель исследования — оценка гетерогенных эффектов воздействия Церебролизина как раннего дополнения к реперфузионной терапии у пациентов с ИИ при различном риске ГТ.

Материал и методы

Исследование CEREHETIS — проспективное рандомизированное открытое с активным контролем многоцентровое пилотное клиническое исследование фазы IIIb в параллельных группах (регистрационный номер: ISRCTN87656744). Протокол исследования, критерии включения и невключения, соответствующие по сути общеизвестным показаниям и противопоказаниям к ВВ ТЛТ при ИИ, и полученные результаты были опубликованы ранее [12, 13].

Пациенты, включенные в исследование CEREHETIS, были рандомизированы в основную группу (ОГ) или в группу сравнения (ГС). Больные обеих групп получали стандартную дозу (0,9 мг/кг) алтеплазы (Актилизе, «Берингер Ингельхайм», Германия), вводимую в/в в течение 4,5 ч от момента появления симптомов (максимальная доза 90 мг; 10% препарата вводились болюсом, остальная часть — в течение 60 мин посредством в/в инфузии), и последующую стандартную терапию. Пациентам ОГ одновременно с ВВ ТЛТ назначали Церебролизин («ЭВЕР Фарма», Австрия) в дозе 30 мл, разведенной в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в/в капельно через другой доступ в течение 20 мин. В течение последующих 14 дней изучаемый препарат вводили 1 раз в сутки по 30 мл. Пациенты ГС Церебролизин не получали.

Первичной конечной точкой исследования являлась частота любой и симптомной ГТ, подтвержденной результами КТ в динамике с 1-го по 14-й день. Симптомная ГТ определялась в соответствии с исследованием ECASS III: любое внутричерепное кровоизлияние, которое привело к клиническому ухудшению (увеличение оценки по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS) на 4 балла и более) или смерти и было идентифицировано исследователем как преобладающая причина нарастания неврологического дефицита [23]. Вторичная конечная точка — функциональный исход по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) на 90-й день. Благоприятным исходом считалась оценка по mRS≤2 баллам.

В настоящий анализ были включены пациенты из исследования CEREHETIS с ИИ в бассейне средней мозговой артерии (СМА). Систематизированные обзоры и метаанализы [24, 25] показали ряд предикторов ГТ, ассоциированной с ВВ ТЛТ, включая фибрилляцию предсердий, возраст, гипергликемию, выраженность неврологического дефицита, симптом гиперденсивной СМА при КТ, начальный объем инфаркта по шкале Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) и время от появления симптомов до начала лечения. Несмотря на множество существующих моделей для оценки вероятности ГТ, выбор шкалы Hemorrhagic Transformation Index (HTI), разработанной для прогнозирования риска любой ГТ у пациентов с ИИ в бассейне СМА, независимо от проведения ВВ ТЛТ, определялся несколькими факторами: учетом вышеуказанных предикторов и сосудистого бассейна инфаркта, возможностью расчета из доступного набора данных и наличием внешней валидации [26—28]. Оценка по шкале HTI (ASPECTS: 10—7 баллов=0 баллов, 6—5 баллов=1 баллу, 4—3 балла=2 баллам, 2—0 балла=3 баллам; NIHSS: 0—11 баллов=0 баллов, 12—17 баллов=1 баллу, 18—23 балла=2 баллам, >23 баллов=3 баллам; симптом гиперденсивной СМА: есть=1 баллу; фибрилляция предсердий на ЭКГ: есть=1 баллу) проводилась для каждого пациента с использованием результатов обследования при госпитализации. Прирост баллов по шкале HTI соответствует увеличению вероятности ГТ.

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета Stata/MP v.17.0 («StataCorp LLC», США). Описательная статистика включала медиану (Me) с межквартильным диапазоном (МКД) для ненормально распределенных непрерывных данных и процент для категориальных данных. Группы сравнивали с помощью U-теста Манна—Уитни и χ² Пирсона для непрерывных и категориальных переменных соответственно.

Влияние применения Церебролизина на развитие ГТ и функциональный исход с учетом шкалы HTI оценивали по отношению шансов (ОШ), которое вычисляли с помощью логистической регрессии (бинарной — для ГТ и благоприятного исхода в качестве зависимых переменных, и порядковой — для функционального исхода по шкале mRS). С целью прогнозирования вероятности ГТ и благоприятного исхода по каждому баллу шкалы HTI использовалась бинарная логистическая регрессия с последующей оценкой условных предельных эффектов. В результате полученные для каждого балла шкалы HTI средние значения логарифма ОШ и их 95% доверительные интервалы (ДИ) были скорректированы с учетом множественных сравнений по Шидаку, а затем трансформированы в прогнозируемую вероятность. Для уменьшения смещения выборки, насыщения модели и ошибок прогнозирования использовался бутстрэп с 1000 выборками и расчетом нормализованных 95% ДИ.

Гетерогенность эффектов воздействия Церебролизина оценивалась с использованием встроенных команд программного пакета Stata/MP для метаанализа [29]. Пациенты были разделены на несколько подгрупп в соответствии с риском ГТ по шкале HTI. Каждая подгруппа включалась в отдельное «исследование». Для сравнения бинарных результатов (ГТ и благоприятный исход) в двух выборках (ОГ и ГС) размеры эффектов воздействия Церебролизина в «исследованиях», измеренные с помощью разницы рисков, были оценены в модели с фиксированными эффектами Мантеля—Хензеля. Аналогичным образом g Хеджеса, стандартизированная средняя разница, использовалась в модели обратной дисперсии с фиксированными эффектами для сравнения непрерывных результатов (функциональный исход по шкале mRS) в двух выборках (ОГ и ГС). Модель ограниченного максимального правдоподобия со случайными эффектами была применена для обоих типов результатов с оценкой соответственно разницы рисков или g Хеджеса. Статистика гетерогенности и лесовидная диаграмма были проанализированы в выходных данных каждой модели. Наличие эффектов малого исследования проверялось с помощью теста Эггера.

Анализ гетерогенных эффектов воздействия проводился с использованием метода сопоставления-сглаживания [22]. Лечение Церебролизином и риск ГТ по шкале HTI были выбраны как воздействие и независимая переменная соответственно. Симптомная и любая ГТ, mRS и благоприятный исход были попеременно определены как зависимая переменная.

После вычисления оценки склонности (англ.: propensity score) для каждого пациента с использованием логистической регрессии проводилось сопоставление ядерной плотности распределения по логарифму ОШ. В результате получились графики локального полиномиального сглаживания эффектов воздействия против оценки склонности с использованием локальной полиномиальной аппроксимации 1-й степени (локально-линейное сглаживание) и рассчитывались 95% ДИ. Ядерная функция Епанечникова использовалась для как сопоставления, так и вычисления взвешенной локальной полиномиальной оценки. Полоса пропускания не указывалась, поэтому определялась и использовалась ее эмпирическая оценка. Категории риска ГТ по шкале HTI были сопоставлены с оценками склонности для определения соответствующих эффектов воздействия. Двусторонние значения p рассчитывались с использованием значения z для 95% ДИ. Гетерогенные эффекты воздействия включали оценки как пролеченных, так и непролеченных пациентов.

Результаты

Из 341 больного, включенного в исследование CEREHETIS, для анализа отобраны 238 пациентов с ИИ в бассейне СМА (рис. 1).

Рис. 1. Блок-схема исследования.

При сравнении базовых характеристик оказалось, что пациенты ОГ были несколько моложе и, как следствие, случаи повторного ИИ у них наблюдались реже (табл. 1). Эта разница не была неожиданной, так как дисбаланс присутствовал уже в исходной когорте, но не оказывал влияния на первичную конечную точку исследования [12, 13].

Таблица 1. Базовые характеристики пациентов при поступлении

Диапазон баллов, предусмотренный шкалой HTI, оказался неполным в обеих группах (см. табл. 1) из-за противопоказаний к ВВ ТЛТ — грубый неврологический дефицит (NIHSS>25 баллов), большой начальный объем инфаркта (ASPECTS<7 баллов), высокий риск кровотечения. Несмотря на это, значения по шкале HTI оказались значимым предиктором ГТ и функционального исхода, а также фактором, оказывающим существенное влияние на результат лечения Церебролизином (рис. 2).

Рис. 2. ОШ лечения Церебролизином с учетом шкалы HTI с нормализованными 95% ДИ.

Здесь и на рис. 5: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Данные описательной статистики и логистической регрессии, полученные в настоящем анализе, не противоречили нашим оригинальным результатам [12,13]: лечение Церебролизином значительно снижало вероятность симптомной ГТ, а в отношении любой ГТ и функционального исхода отмечалась положительная тенденция (табл. 2, рис. 2).

Таблица 2. Первичные и вторичные точки исследования, распределенные по баллам шкалы HTI

Для оценки гетерогенности эффектов воздействия Церебролизина использовалась методика метаанализа. Основываясь на прогнозируемой вероятности ГТ с учетом шкалы HTI (табл. 3), пациенты были разделены на 3 подгруппы: с низким (HTI=0 баллов), умеренным (HTI=1 баллу) и высоким (HTI≥2 баллам) риском ГТ.

Таблица 3. Прогнозируемая вероятность ГТ и благоприятного исхода, распределенная по баллам шкалы HTI с 95% ДИ

Общее и подгрупповое направление и размер эффектов воздействия Церебролизина на ГТ и функциональный исход не различались между общей популяцией (модель со случайными эффектами) и исследуемой когортой (модель с фиксированными эффектами) и не противоречили результатам предыдущих тестов. Эффекты малого исследования — феномен, при котором небольшие подгруппы («исследования») показывают эффект воздействия, отличный от больших, — не были обнаружены в какой-либо модели (тест Эггера, p>0,05). Гетерогенность эффектов воздействия Церебролизина оказалась умеренной (I²=36,98—69,3%, H²=1,59—3,26) и низкой (I²=18,33—32,39%, H²=1,22—1,48) для симптомной и любой ГТ соответственно (рис. 3), но в отношении функционального исхода результат оказался неубедительным (рис. 4).

Рис. 3. Статистика гетерогенности и лесовидные диаграммы эффектов воздействия Церебролизина на ГТ у пациентов с различным риском ГТ.

а — симптомная ГТ, модель со случайными эффектами; б — симптомная ГТ, модель с фиксированными эффектами; в — любая ГТ, модель со случайными эффектами; г — любая ГТ, модель с фиксированными эффектами.

Рис. 4. Статистика гетерогенности и лесовидные диаграммы эффектов воздействия Церебролизина на функциональный исход у пациентов с различным риском ГТ.

μ — среднее значение выборки, σ — стандартное отклонение. а — функциональный исход по mRS на 90-й день, модель со случайными эффектами; б — функциональный исход по mRS на 90-й день, модель с фиксированными эффектами; в — благоприятный исход, модель со случайными эффектами; г — благоприятный исход, модель с фиксированными эффектами.

Тем не менее анализ гетерогенных эффектов воздействия методом сопоставления-сглаживания продемонстрировал значительное положительное влияние Церебролизина на ГТ и функциональный исход: оно оказалось нейтральным при низком риске ГТ и неблагоприятного функционального исхода (HTI=0 баллов), но постепенно становилось существенным при умеренном (HTI=1 баллу) и высоком (HTI≥2 баллам) риске ГТ. Гетерогенные эффекты воздействия Церебролизина на ГТ и функциональный исход проявились в виде прямой наклонной линии (рис. 5).

Среди пациентов высокого риска лечение Церебролизином привело к устойчивому регрессу частоты симптомной (HTI=0 против HTI≥2 баллам: на 3,8%, p=0,120 против 14,3%, p<0,001) и любой ГТ (HTI=0 против HTI≥2 баллам: на 0,6%, p=0,864, против 19,5%, p<0,001), а также к общему снижению баллов по шкале mRS (HTI=0 против HTI≥2 баллам: на 2,1%, p=0,893, против 63%, p<0,001) с реципрокным увеличением доли пациентов с благоприятным исходом (HTI=0 против HTI≥2 баллам: на 2%, p=0,634, против 19,2%, p<0,001) (табл. 4, рис. 5).

Таблица 4. Анализ гетерогенных эффектов воздействия методом сопоставления-сглаживания

Рис. 5. Гетерогенные эффекты воздействия Церебролизина с 95% ДИ по методу сопоставления-сглаживания.

Применена локальная полиномиальная аппроксимация 1-й степени (локально-линейное сглаживание). Каждая категория риска, установленная по шкале HTI, сопоставлена с соответствующей оценкой склонности точечной вертикальной линией.

Таким образом, пациенты с ИИ в бассейне СМА, соответствующие критериям для проведения ВВ ТЛТ и имеющие при поступлении умеренный или высокий риск ГТ, оказались наиболее восприимчивы к лечению Церебролизином. На основании результатов нашего оригинального исследования [12, 13] и настоящего анализа можно предложить следующий алгоритм ВВ ТЛТ у больных с ИИ в бассейне СМА (рис. 6):

Рис. 6. Блок-схема предлагаемого алгоритма ВВ ТЛТ.

1. До начала реперфузионной терапии следует оценить риск ГТ с помощью шкалы HTI;

2. При низком риске ГТ (HTI=0 баллов) оправдана ВВ ТЛТ без добавления Церебролизина;

3. Пациентам с умеренным (HTI=1 баллу) или высоким (HTI≥2 баллам) риском ГТ настоятельно рекомендуется ВВ ТЛТ с одновременным введением Церебролизина в дозе 30 мл, разведенной в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, в/в капельно через отдельный доступ в течение 20 мин для смягчения реперфузионного повреждения и профилактики ранней ГТ;

4. Лечение Церебролизином следует продолжить в течение последующих 14 дней в той же дозе 1 раз в сутки для профилактики отсроченной ГТ и улучшения функционального восстановления.

В качестве иллюстрации предлагаемого алгоритма представляем два клинических примера (табл. 5, рис. 7).

Таблица 5. Клинические примеры

Рис. 7. Клинические примеры. а—д — наблюдение №1, е—к — наблюдение №2.

а — бесконтрастная КТ при поступлении. Кровоизлияния нет, но присутствуют ранние признаки острой ишемии в бассейне правой СМА, ASPECTS 7 баллов; б — КТ-ангиография (проекции максимальной интенсивности) при поступлении. Окклюзия M1 сегмента правой СМА; в — диффузионно-взвешенный режим (DWI) МРТ при поступлении. Гиперинтенсивные зоны — очаги острой ишемии в бассейне правой СМА; г — бесконтрастная КТ через 24 ч после ВВ ТЛТ. ГТ не обнаружена; д — КТ-ангиография (проекции максимальной интенсивности) через 24 ч после ВВ ТЛТ. Реканализация правой СМА; е — бесконтрастная КТ при поступлении. Кровоизлияния нет, но присутствуют ранние признаки острой ишемии в бассейне левой СМА, ASPECTS 8 баллов; ж — МР-ангиография при поступлении. Окклюзия M1 сегмента левой СМА; з — DWI при поступлении. Гиперинтенсивные пятна — очаги острой ишемии в бассейне левой СМА; и — бесконтрастная КТ через 24 ч после ВВ ТЛТ. ГТ в виде паренхиматозной гематомы 2-го типа, интравентрикулярного и субарахноидального кровоизлияния; к — МР-ангиография через 24 ч после ВВ ТЛТ. Реканализация левой СМА.

В первом наблюдении ВВ ТЛТ сочеталась с введением Церебролизина, при этом произошла полная реканализация, не сопровождавшаяся реперфузионным повреждением. Второй пациентке проведена стандартная ВВ ТЛТ без назначения Церебролизина. Несмотря на реканализацию, возникло реперфузионное повреждение, проявившееся симптомной ГТ (см. рис. 7). Примечательно, что в обоих случаях спрогнозирован высокий риск ГТ при поступлении, а также наблюдалась сходная клинико-нейровизуализационная картина (см. табл. 5, рис. 7) — сочетание небольшого ядра инфаркта с грубым неврологическим дефицитом на ранних сроках указывало на значительный объем пенумбры, спасение которой является целью как реперфузионной терапии, так и нейроваскулопротекции. Применение Церебролизина в первом наблюдении предотвратило реперфузионное повреждение ишемизированной ткани мозга и последующее развитие ГТ, а также способствовало значительному функцииональному восстановлению.

Обсуждение

Используя комплексный статистический подход, нами установлена клинически значимая гетерогенность эффектов воздействия Церебролизина в отношении ГТ и функционального исхода у пациентов с различным риском ГТ. Следует отметить, что положительное влияние Церебролизина нарастало параллельно с увеличением риска ГТ. В целом результаты данного исследования согласуются с нашей оригинальной работой [12, 13], при этом выявлены группы пациентов, которые получают наибольшую пользу от лечения Церебролизином.

Оценка гетерогенных эффектов воздействия играет важную роль в рандомизированных клинических исследованиях, в частности для выявления пациентов, которые получат наибольшую пользу от вмешательства для разработки персонализированного лечения [30, 31]. Такой анализ может быть особенно полезен в случаях, когда стандартные статистические подходы оказываются неинформативными [32]. Например, гетерогенность эффектов воздействия может рассматриваться как достаточное объяснение отрицательных результатов в исследованиях некоторых нейропротективных препаратов, поскольку даже в самых крупных работах размер выборки недостаточен для определения величины эффекта, эквивалентного тому, который наблюдается при ВВ ТЛТ [33, 34]. Применение регрессионного подхода и описательной статистики не выявило достоверного улучшения функционального исхода в нашем исследовании, тогда как анализ гетерогенных эффектов воздействия подтвердил эту закономерность.

На сегодняшний день существует обширный арсенал шкал для прогнозирования ГТ у пациентов с ИИ [26]. Несмотря на то что многие из них надежны и состоят из одного и того же набора предикторов с некоторыми вариациями, только шкала HTI учитывает сосудистый бассейн инфаркта, а по прогностической способности превосходит аналоги [26, 27, 35]. Установлены многочисленные различия между ИИ в задней и передней циркуляции [36—38], которые могут быть источником дополнительной гетерогенности эффектов воздействия. Некоторые шкалы для оценки риска ГТ малопригодны у пациентов с инфарктом в вертебрально-базилярной системе [39], поэтому в наше исследование были включены только больные с ИИ в бассейне СМА, так как с анатомической точки зрения они составляют гомогенную когорту.

Произведение проницаемость—площадь поверхности (англ.: permeability—surface area product, PS) является известным перфузионным маркером проницаемости ГЭБ и независимым предиктором ГТ. Шкала HTI способна прогнозировать не только вероятность ГТ, но и данные перфузии мозга, в частности значения PS. Чем больше величина PS повышается в ядре инфаркта, тем выше балл по шкале HTI и, следовательно, тем выше риск ГТ [40]. Кроме того, применение rtPA повышает частоту ГТ вследствие нарушения целостности ГЭБ и активации процессов нейровоспаления и эксайтотоксичности [14—16].

Церебролизин обладает цитопротективными и противовоспалительными свойствами [16—18], и наше оригинальное исследование подтвердило мультимодальное действие Церебролизина в клинических условиях: обнаружено значительное улучшение показателей диффузионно-тензорной МРТ и PS в ядре инфаркта [12]. Таким образом, наибольшую пользу от лечения Церебролизином в условиях повышенного риска ГТ можно объяснить более эффективным сохранением ишемизированной ткани мозга, восстановлением целостности ГЭБ и ослаблением побочных эффектов rtPA.

Основываясь на данных с высокой степенью доказательности, современные клинические руководства настоятельно рекомендуют ВВ ТЛТ пациентам с ИИ давностью ≤4,5 ч [41]. Начиная с самых ранних публикаций систематизированных обзоров и метаанализов по проблеме ГТ, ассоциированной с ВВ ТЛТ, доминирует парадигма, согласно которой не существует надежного способа для индивидуализации лечения в соответствии с прогнозируемым риском ГТ [24], что делает все доступные шкалы для предикции ГТ практически бесполезными. В результате для начала ВВ ТЛТ у пациентов с ИИ предварительная оценка риска ГТ в рутинной практике не требуется. В этом отношении наше исследование является одним из первых шагов к изменению этой парадигмы.

В нескольких клинических исследованиях изучалось одновременное с ВВ ТЛТ использование различных препаратов, которые снижают частоту ГТ и оказывают мультимодальные эффекты. Однако для подтверждения положительных результатов требуются клинические исследования III фазы [2]. В масштабном исследовании ESCAPE-NA1, посвященном изучению нейропротектора неринетида, не удалось продемонстрировать улучшение функционального исхода из-за его возможного межлекарственного взаимодействия с алтеплазой [42]. В этом отношении Церебролизин может быть альтернативой неринетиду и другим препаратам, учитывая его способность защищать нейроваскулярные единицы при ВВ ТЛТ, доказанный профиль безопасности и длительное использование в клинической практике.

Клиницисты часто сталкиваются с так называемым парадоксом «риск—лечение», при котором пациенты с высоким риском (и наибольшей потенциальной пользой от лечения) получают лечение реже, чем больные с низким риском и меньшей потенциальной пользой [43]. В этом отношении наше исследование является еще одним шагом к интеграции индивидуальной стратификации риска в рутинную клиническую практику, чтобы исправить это ошибочное представление, напомнить о потенциальной пользе от лечения каждого пациента и обеспечить ориентированную на пациента, основанную на доказательствах помощь с благоприятным исходом.

Сильной стороной исследования является стратификация пациентов с ИИ в соответствии с риском ГТ, за которой последовал комплексный статистический подход для анализа гетерогенности эффектов воздействия Церебролизина. Также работа имеет несколько ограничений. Во-первых, для анализа выбраны только пациенты с ИИ в бассейне СМА. Гетерогенность эффектов воздействия у больных с ИИ в вертебрально-базилярной системе может значительно повлиять на исход и требует отдельного субанализа. Во-вторых, из-за противопоказаний к ВВ ТЛТ в исследование включены только пациенты с оценкой по HTI≤4 баллам. Очевидно, что пациенты с более высокими значениями HTI попадут в категорию чрезвычайно высокого риска ГТ и будут иметь большое ядро инфаркта и тяжелый инсульт. При этом выполнение ВВ ТЛТ может рассматриваться в отдельных случаях на основе результатов расширенной нейровизуализации (несоответствие ядро/пенумбра) и других противопоказаний [41].

В связи с этим клиническое исследование на пациентах с тяжелым ИИ и безуспешной реканализацией после ВВ ТЛТ показало, что применение Церебролизина совместно с ВВ ТЛТ безопасно и снижает частоту ГТ и летального исхода [21]. Недавние клинические исследования по механической эндоваскулярной тромбэктомии у пациентов с крупным ядром инфаркта [44—46] показали значительное улучшение функционального исхода в сравнении со стандартным лечением, несмотря на увеличение частоты ГТ. Таким образом, можно предположить, что лечение Церебролизином в сочетании с реперфузионной терапией может привести к снижению частоты ГТ и дальнейшему улучшению функционального исхода у пациентов с ИИ.

Наконец, последующий анализ по сути страдает от хорошо известной статистической проблемы: подгруппы формируются после проведения исследования, и такой анализ несет риск обнаружения статистически значимых результатов, когда на самом деле такой связи нет [47]. В этом отношении существует ряд факторов, связанных с предвзятостью исследователей при вторичном анализе данных, таких как предварительная осведомленность о данных, проведение исследований, не основанных на гипотезе, неуместность и отсутствие гибкости в анализе данных [48]. Для решения этой проблемы мы применили различные подходы: заранее сформулировали гипотезу и составили блок-схему, выбрали подходящие статистические методы анализа и провели соответствующие тесты на соблюдение условий для их применения. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования с заранее определенными подгруппами риска ГТ.

Заключение

Установлены клинически значимые гетерогенные эффекты воздействия Церебролизина при раннем применении наряду с реперфузионной терапией у пациентов с различным риском ГТ. С точки зрения улучшения функционального исхода и снижения частоты ГТ после ВВ ТЛТ лечение Церебролизином оказалось наиболее эффективным у тех больных, чей прогнозируемый риск ГТ при поступлении был умеренным или высоким.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.