Несмотря на то что про засыпание мы знаем достаточно много, пробуждение от сна до сих пор остается малоизученным.

Цель обзора — систематизация имеющихся экспериментальных данных о механизмах пробуждения: пороге пробуждения отдельных зон мозга и последовательности их активации во время перехода от сна к бодрствованию; влиянии на этот процесс фазы сна; нейрофизиологических и вегетативных процессах, обеспечивающих эту смену состояний.

Неоднородность сна: явления локального сна и локального бодрствования

Сон — это естественное состояние покоя, присущее в равной степени позвоночным и беспозвоночным животным, в том числе тем, которые не обладают структурно выделенным мозгом [1]. Суточные изменения активности с периодическим наступлением сноподобного состояния присущи даже простейшим организмам [2]. Традиционно принято считать сон глобальным процессом, равномерно охватывающим весь мозг. Только для некоторых морских млекопитающих, таких как китообразные и морские котики (Callorhinus ursinus) [3, 4], а также для морских птиц великолепных фрегатов (Fregata magnificens) [5] было описано явление асинхронного (однополушарного) сна.

Однако в настоящее время появляется все больше работ, ставящих под сомнение представление о сне как гомогенном процессе, в равной степени проявляющемся в разных отделах мозга, и свидетельствующих в пользу концепции локального сна. Эта концепция базируется на наблюдениях сосуществования в разных отделах головного мозга активности, характерной для разных уровней бодрствования: возникновения локальных очагов сна на фоне бодрствования других областей головного мозга и, наоборот, избирательной активации отдельных областей мозга во время сна [6].

Экспериментально этот феномен был обнаружен в работах на различных животных [7, 8]. В частности, на крысах было показано, что во время длительного бодрствования некоторые кортикальные нейроны могут «отключаться» — вместо бодрствующей активности демонстрировать высокоамплитудные медленные волны, не нарушая при этом общее бодрствующее поведение животных [7]. Неоднократно был описан и противоположный феномен — локальное бодрствование. В частности, у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией с вживленными в головной мозг электродами было показано, что во время самой глубокой, 3-й, стадии ортодоксального (медленного) сна в моторной коре могут наблюдаться вспышки осцилляций, характерных для бодрствования, — альфа- и/или бета-ритмов. И такие вспышки могут длиться до 120 с в отсутствие какой-либо двигательной активности и не сопровождаться усилением электромиограммы (ЭМГ) [9]. Интересно, что и во время парадоксального (быстрого) сна моторная кора может демонстрировать активность, типичную для бодрствования [10].

Вероятно, пониженный порог возбуждения моторной коры объясняется ее относительной филогенетической древностью, и может являться важной эволюционной адаптацией, позволяя спастись бегством при пробуждении, вызванном внезапным появлением опасности. Было также показано, что, помимо моторной коры, подобными свойствами обладают поясная и инсулярная кора и миндалина [11].

Неоднородность и асинхронность изменений уровня бодрствования в разных отделах мозга

Неоднородность уровня бодрствования в разных отделах ЦНС, а также различие порогов их активации особенно отчетливо проявляются при регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ) во время переходов между сном и бодрствованием — засыпания и пробуждения. Так, у пациентов, страдающих эпилепсией, при помощи внутримозговых электродов было показано, что в таламусе ритмы сна появляются на несколько минут раньше, чем в коре [12]. Позднее аналогичное исследование показало, что в гиппокампе сон тоже наступает раньше, чем в неокортексе — возникновение гиппокампальных сонных веретен всегда на несколько минут опережало их появление в коре, при этом в префронтальной и инсулярной коре веретена появлялись раньше, чем в теменных отделах [13].

Процесс пробуждения изучен значительно хуже, чем процесс засыпания, единичные исследования в этой области посвящены в основном изучению неполных пробуждений у пациентов, страдающих сомнамбулизмом [11, 14—16]. Регистрация активности мозга с помощью внутримозговых электродов во время таких пробуждений показала, что в моторной и поясной коре [14], а также в таламусе [16] может регистрироваться бодрствующая активность, в то время как в теменной коре преобладает дельта-активность, характерная для глубокого сна. Сходные данные о более низком пороге пробуждения таламуса по сравнению с фронтальными и париетальными областями коры были выявлены у сомнамбул с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии [15]. Этот феномен — локальное бодрствование в сенсомоторных отделах мозга на фоне глубокого сна в ассоциативных областях неокортекса — может объяснять амнезию эпизодов сомнамбулизма, во время которых пациенты могут достаточно активно двигаться, не осознавая свои действия, и наутро не помнить эти пробуждения.

Таким образом, начало и, наоборот, окончание сна наступают неодновременно в разных отделах мозга и представляют процессы, постепенно распространяющиеся по мозгу — охватывающие сначала подкорковые структуры, а затем неокортекс. Причем разные отделы мозга, в частности моторные и ассоциативные зоны коры, обладают в этом отношении относительной независимостью, и, по-видимому, эта независимость усиливается у пациентов, страдающих сомнамбулизмом.

Чем обусловлена неодновременность смены сна и бодрствования в разных структурах мозга? Предполагается, что разные регионы мозга обладают различной чувствительностью к влиянию стволовых и гипоталамических систем поддержания бодрствования [17]. Возможно также, что разные отделы головного мозга испытывают различное влияние гомеостатического процесса. Известно, что лобные области коры наиболее чувствительны к гомеостатическому давлению сна и демонстрируют выраженный ответ на депривацию сна [18, 19]. С этим может быть связано их относительно быстрое погружение в сон, а также более высокий порог пробуждения по сравнению с другими отделами коры.

Различие порогов активации разных отделов мозга и очередность их пробуждения

Так как во время сна мы наиболее уязвимы, основная функция пробуждения — восстановление поведенческой реактивности, которое должно происходить быстро. Поэтому очередность пробуждения разных отделов мозга неслучайна и имеет важный адаптационный смысл.

Существуют данные, указывающие на то, что процесс пробуждения, так же как и засыпание, начинается с подкорковых структур [20, 21]. В частности, в исследовании, проведенном при помощи позитронно-эмиссионной томографии, было показано, что при пробуждении из 2-й стадии сна быстрее всего — в течение 5 мин — восстанавливается кровоток в центрэнцефалических областях (ствол мозга, таламус, базальные ганглии). Тогда как в префронтальной коре и других областях неокортекса восстановление бодрствующего уровня кровотока длится до 20 мин [20].

Недавнее исследование, проведенное с использованием функциональной МРТ (фМРТ), также продемонстрировало, что в первые секунды пробуждения активация подкорковых структур опережает активацию неокортекса. Раньше всего в процесс пробуждения вовлекаются таламус, мозжечок и мост, вслед за ними — правая островковая доля и сенсомоторная кора. При этом лобные и теменные области коры активируются значимо позже [21].

В исследовании, в котором у пациентов с вживленными внутримозговыми электродами анализировалась активность неокортекса во время кратких интрузий бодрствования в сон (реакций arousal) также было продемонстрировано, что у сенсорных и моторных зон коры порог активации ниже, чем у ассоциативных [22]. Во время таких микропробуждений мозг, как правило, не достигает полного бодрствования, однако они хорошо демонстрируют процессы, происходящие на первом этапе пробуждения. Авторы показали, что активность разных отделов коры во время arousal весьма гетерогенна, и зависит от типа пробуждения (спонтанное или вызванное болевыми стимулами), а также от предшествующей стадии сна. Однако наиболее высокий уровень корковой активации всегда наблюдается в первичных соматосенсорной и моторной коре, а также в передней островковой коре, в то время как в ассоциативных областях (дорсолатеральная фронтальная кора и дорсолатеральная теменная кора) регистрируется парадоксальное увеличение дельта-мощности, по крайней мере, в начале arousal. Таким образом, на раннем этапе пробуждения активация первичных зон сопровождается еще большей деактивацией ассоциативных, как будто бы они пытаются подавить распространение возбуждения и продолжить спать. Такое усиление дельта-активности в ответ на стимул отражает работу механизмов поддержания ортодоксального сна, поэтому реакция arousal представляет результат конкурентного взаимодействия двух противоположных потребностей — необходимости поддерживать сон и необходимости реагировать [23].

Интересно, что во время парадоксального сна реакции arousal тоже сопровождались повышением мощности низкочастотных ритмов в ассоциативной коре [22]. По-видимому, две фазы сна, несмотря на то, что они совершенно различны по активности основных нейромодуляторных систем и характеру биоэлектрических процессов, имеют сходные механизмы поддержания, причем обе фазы проявляют наиболее выраженную инерционность в ассоциативных зонах коры.

Позже исследование, в котором сравнивались два типа К-комплексов — К-комплексы, за которыми следовал arousal, и К-комплексы без arousal, показало, что моторная кора не только первая вовлекается в реакцию активации, но и может являться ее предиктором. У пациентов с помощью внутримозговых электродов было показано, что те К-комплексы, за которыми следовал arousal, сопровождались усилением бета-активности (16—30 Гц) в прецентральной извилине, причем эта активность начинала регистрироваться за 500—1500 мс до негативного пика К-комплекса. Авторы полагают, что бодрствующая активность в моторной коре может являться отражением предварительного анализа стимула, а также подготовки мозга к пробуждению, если оно потребуется [24].

В итоге эти данные позволяют заключить, что пробуждение не является плавным и идеально последовательным процессом. Каждый раз в первые секунды пробуждения мозг решает вопрос, стоит пробуждаться или нет, и нужно ли пробуждаться полностью или достаточно будет локальной активации только сенсомоторных областей, а ассоциативные — смогут поспать еще. Поэтому, если поведенческая реактивность может восстанавливаться в первые секунды пробуждения, то ориентация в пространстве и времени и тем более такие сложные функции, как рефлексивное сознание и рациональное мышление, по-видимому, требуют полного пробуждения мозга и восстанавливаются значительно позднее.

Это подтверждают результаты исследования, в котором с помощью анализа вызванных потенциалов (ВП) мозга у здоровых было показано, что разные аспекты пробуждения — восстановление доминирующего альфа-ритма на ЭЭГ, или ЭЭГ-пробуждение, появление первых неосознанных реакций на внешние стимулы и, наконец, их сознательное восприятие — происходят не одновременно. Если автоматические реакции могут быть зарегистрированы уже в первые секунды перехода от сна к бодрствованию, еще до ЭЭГ-пробуждения, то способность к сознательным реакциям восстанавливается значительно позже: такие корреляты осознанного восприятия стимулов, как появление компонента P300 в ВП, а также способность избирательно реагировать на целевые стимулы при пробуждении, появляются на 20—25 с позже восстановления на ЭЭГ активности, характерной для бодрствования [25].

Пробуждение всегда форсированное? Всплеск активации вегетативной нервной системы и центров бодрствования при пробуждении

Выживание в дикой природе зависит от скорости пробуждения. Поэтому в отличие от засыпания, которое обычно происходит медленно и плавно, пробуждение является активным процессом, сопровождающимся резким повышением активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС): ростом артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и дыхания [26—28].

Вегетативная активация включается на самом раннем этапе пробуждения — в начале реакции arousal. Изучение активности симпатического нерва, иннервирующего сосуды скелетной мускулатуры, показало, что частота вспышек, обычно сниженная во время ортодоксального сна, всегда возрастает во время arousal и приводит к кратковременному повышению АД. Более того, усиление активности симпатического нерва сопровождает также все К-комплексы — и спонтанные и вызванные слуховыми стимулами. Хотя эти же стимулы, предъявляемые во время бодрствования, не вызывают ни увеличения активности симпатического нерва, ни повышения АД. Вспышка активности симпатического нерва следует примерно через 500 мс после начала К-комплекса, и, по-видимому, является одним из звеньев жестко запрограммированного механизма реакции arousal как на внешние, так и на внутренние стимулы. Авторы предполагают, что отсутствие таких вегетативных всплесков в бодрствовании может объясняться существованием механизма, ингибирующего реакции центров ретикулярной активирующей системы и ВНС, который во время сна инактивируется [29]. Аналогичные данные о резком усилении симпатической активности и снижении активности вагуса, сопровождающих arousal и пробуждения из ортодоксального сна, были получены еще в ряде работ [30, 31]. Причем эта симпатическая активация значительно превышает текущие физиологические потребности организма и тот симпатический тонус, который характерен для спокойного бодрствования [32]. Вероятно, такой механизм форсирования пробуждения — его ускорения при помощи вспышки симпатической активности — сформировался в ходе эволюции для повышения готовности животного к реакциям активного избегания (борьбы или бегства) в случае, если во сне его застала угроза.

Интересно, что повышенные АД и ЧСС сопровождают только пробуждения из ортодоксальной фазы и нехарактерны для парадоксального сна. В частности, было показано, что выраженное повышение ЧСС и АД регистрируется при спонтанных пробуждениях из 2-й стадии, тогда как спонтанные пробуждения из парадоксального сна не сопровождаются какими-либо коррелятами роста симпатической активности [33]. С одной стороны, это может быть связано с тем, что парадоксальный сон в целом характеризуется высоким уровнем симпатической активации, а ЧСС и АД и так находятся на том же уровне, что и в бодрствовании [34]. С другой — указывать на то, что пробуждение из ортодоксального сна особенно нуждается в форсировании. Возможно, это необходимо для того, чтобы быстрее восстановить бодрствующий уровень температуры и метаболизма мозга, которые, как известно, снижены во время этой фазы сна [35].

Первые секунды пробуждения характеризуются не только всплеском вегетативной активации, но и кратковременным резким усилением активности некоторых центров поддержания бодрствования, в частности дорсальных ядер шва и голубого пятна. Нейроны этих ядер ствола мозга выполняют модулирующую функцию, широко иннервируя различные области ЦНС, определяя текущий уровень активации, а также чередование фаз сна и его глубину [36]. В частности, голубое пятно высокоактивно в состоянии бодрствования, а снижение его активности провоцирует сон. Во время ортодоксального сна импульсация этих нейронов остается пониженной и практически полностью прекращается во время парадоксального сна. Однако, как было показано с помощью с электродов, вживленных в область голубого пятна у крыс, наиболее высокие всплески активности этой структуры регистрируются в моменты спонтанного пробуждения от ортодоксального сна [37].

Другое исследование, проведенное на кошках, показало схожий феномен для активности нейронов ядер шва. Активность этих нейронов, как и нейронов голубого пятна, высока в бодрствовании, снижается в ортодоксальном сне и прекращается в парадоксальном, однако за несколько секунд до выхода из парадоксального сна было выявлено резкое усиление их импульсации, причем во время этого всплеска она в 2 раза превышала уровень, характерный для спокойного бодрствования [38, 39]. Эти данные указывают на то, что пробуждение из парадоксального сна тоже требует форсирования.

Резкая активация центров бодрствования при пробуждении может определять особенности процессов восприятия и поведенческих реакций в эти моменты. У крыс изучалось влияние типа пробуждения на рефлекс вздрагивания, вызываемый громким звуком (acoustic startle response), а также на преимпульсное ингибирование этого рефлекса (prepulse inhibition) — снижение реакции на громкий звук, когда ему предшествует тихий звук. Было показано, что пробуждение не влияет на выраженность рефлекса вздрагивания — на одиночные громкие звуки животные демонстрировали сходные реакции и в бодрствовании, и при пробуждениях из обеих фаз сна. Но преимпульсное ингибирование вздрагивания оказалось различным в этих трех состояниях — во время пробуждений из ортодоксальной фазы сна оно оказалось значительно менее выраженным, чем в бодрствовании, и несколько (незначимо) сниженным во время пробуждений из парадоксального сна [40]. Таким образом, процессы, происходящие при пробуждении, не влияют напрямую на стволовые центры, запускающие рефлекс вздрагивания, но, по-видимому, затрагивают вышележащие структуры, участвующие в регуляции этого рефлекса. Можно заключить, что переход от сна к бодрствованию приводит ЦНС в состояние повышенной готовности к реагированию на внешние стимулы. Аналогичные данные о повышении реактивности зрительной коры сразу после пробуждения были получены и в исследовании, проводившемся на кошках [41].

Таким образом, даже спонтанное пробуждение, т.е. не связанное с опасностью и какими-либо внешними стимулами, представляет особое состояние, характеризующееся высокой активностью ВНС и центров бодрствования. До сих пор нет однозначного ответа на вопрос, для чего нужен этот всплеск активации, избыточной с точки зрения обеспечения спокойного бодрствования, которое следует за пробуждением. Является ли он подготовкой к возможным борьбе-бегству — атавистической реакцией, доставшейся нам от предков, живших в дикой природе, полной опасностей? Или сон, в том числе его парадоксальная фаза, обладает высокой инерционностью, которая трудно преодолима без такой дополнительной стимуляции систем, обеспечивающих переход в бодрствование?

Выход из спячки зимоспящих животных

Изучение выхода зимоспящих животных из спячки или гибернации — из состояния с резко сниженными температурой тела и метаболизмом — может пролить свет на механизмы пробуждения по крайней мере из ортодоксальной фазы сна. Выход из спячки таких животных, как сурки (Marmota), суслики (Sciuridae) и сирийский хомяк (Mesocricetus auratus), длится 2—3 ч, поскольку, чтобы достичь бодрствования, остывшее до температуры окружающей среды, животное должно полностью восстановить свою температуру и скорость обмена веществ [42]. Такое растянутое во времени восстановление бодрствования могло бы служить удобной моделью для экспериментального исследования пробуждения.

Выход из спячки сусликов и хомяков начинается с повышения ЧСС, которая достигает своих максимальных значений примерно через 1—2 ч [43]. Рост температуры тела начинается значительно позже повышения ЧСС — спустя примерно 50 мин после начала подъема ЧСС температура тела повышается лишь на 2 °C. Подъем ЧСС сопровождается также учащением дыхания и ростом АД [44]. Разогрев тела начинается с симпатической активации бурой жировой ткани, основной функцией которой является термогенез, и примерно через 2—3 ч после начала выхода из гибернации животное достигает эутермии [45]. Полностью скоординированное бодрствующее поведение наблюдается только после восстановления нормальной температуры тела [42]. Интересно, что после того как ЧСС и АД достигнут своих максимальных значений в первые часы выхода из спячки, они еще около 1 ч остаются повышенными и только потом снижаются до обычных значений, характерных для периода эутермии [43, 44]. Возможно, такая повышенная вегетативная активация необходима для более быстрого завершения разогрева тела либо для ускорения восстановления поведенческой реактивности.

Как и при пробуждении от сна, восстановление активности разных отделов мозга во время выхода из спячки происходит неодновременно. В частности, электрическую активность неокортекса животного не удается зарегистрировать, пока температура тела не достигнет 19—21 °C, в то время как спинальные, бульбарные и таламокортикальные сенсорные пути активны уже при температуре тела 9 °C, как показал анализ ВП мозга [46, 47]. После повышения температуры мозга выше 19—21 °C в коре начинают регистрироваться медленные низкоамплитудные волны, которые по мере восстановления эутермии сменяются быстрыми ритмами, характерными для бодрствования [48].

Однако большинство данных литературы свидетельствует о том, что состояние ЦНС во время сна и зимней спячки качественно различно [49]. На различие этих двух состояний указывают и данные о том, что после гибернации животные испытывают повышенную потребность в сне и первый сон после выхода из спячки является более продолжительным, чем обычно, — как будто животное испытало депривацию сна [50]. Поэтому механизмы выхода из спячки и механизмы перехода от сна к бодрствованию нужно сопоставлять с большой осторожностью. И тем не менее следует отметить две сходные черты этих процессов: более быстрое пробуждение подкорковых структур мозга по сравнению с неокортексом, а также повышенные ЧСС и АД, сопровождающие наступление бодрствования.

Некоторые клинические проявления нарушений механизмов пробуждения

Поскольку пороги активации разных структур мозга различны, и переход от сна к бодрствованию в них происходит неодновременно, в некоторых случаях нарушение слаженности или скорости пробуждения может приводить к патологическим состояниям.

Так, асинхронность изменений уровня бодрствования в разных отделах мозга может быть причиной сомнамбулизма [51]. Исследования на пациентах с вживленными внутримозговыми электродами показали, что эпизоды сомнамбулизма вызываются появлением локальных очагов бодрствования в отдельных областях мозга, в частности в моторной коре, на фоне сна большинства других отделов ЦНС [52]. Некоторые авторы полагают, что их возникновение обусловлено существенной независимостью моторных и ассоциативных зон коры мозга, характерной для этих пациентов, и, как следствие, склонностью к автоматизации поведения и диссоциации между механизмами локомоторного контроля и механизмами осознания [53].

В то же время слишком быстрое пробуждение ассоциативных областей мозга тоже может иметь негативные последствия, приводя, в частности, к недооценке времени, проведенного во сне. В норме мы неоднократно просыпаемся в течение ночи, например чтобы сменить позу, но из-за амнезии засыпания не запоминаем эти короткие пробуждения. Однако многие пациенты с инсомнией — расстройством, часто сопровождающим различные неврологические заболевания [54], — помнят все ночные пробуждения, из-за чего неверно оценивают общую продолжительность сна и ошибочно полагают, что спали плохо. Такие случаи привели к появлению термина «парадоксальная инсомния» [55], и одной из причин этого феномена может являться повышенный уровень активации неокортекса во сне, вызываемое им более быстрое пробуждение всех корковых зон и, как следствие, частичное или полное отсутствие амнезии засыпания [56].

Если в течение ночи человеку приходится пробуждаться много раз, то резкий всплеск вегетативной активации, сопровождающий пробуждение, может иметь ряд клинических последствий, в частности заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) и метаболические расстройства [57]. Яркий пример — пациенты с синдромом обструктивного апноэ сна (СОАС), у которых из-за обструкции верхних дыхательных путей сон многократно прерывается и частые ночные подъемы АД приводят к его стойкому повышению в бодрствовании [58]. При этом было выявлено, что рост АД вызывается не гипоксией, сопровождающей эпизоды апноэ, а именно реакцией arousal, поскольку каждый раз скачок АД возникает не во время апноэ, а после него — сразу после начала десинхронизации ЭЭГ, когда дыхание уже восстанавливается [29]. Показано также, что количество arousal в течение ночи является более надежным предиктором высокой симпатической активности в дневное время, чем индекс насыщения крови кислородом [59]. Хроническое повышение активности симпатического отдела ВНС у пациентов с СОАС ведет не только к заболеваниям ССС, но также к инсулинорезистентности и развитию метаболического синдрома [60].

Еще одним примером связи между качеством сна и вегетативными нарушениями может служить фибромиалгия — расстройство, одним из симптомов которого является плохое качество сна. Сон пациентов с фибромиалгией имеет более высокий процент 1-й стадии, чем у здоровых лиц, и характеризуется многочисленными эпизодами arousal и пробуждениями в течение ночи. У этих пациентов выявлена также дисфункция ВНС, проявляющаяся в хронической гиперактивности ее симпатического отдела, регистрируемой как в бодрствовании, так и во время сна [61].

Заключение

Подводя итог, можно заключить, что начало и окончание сна в разных отделах мозга наступают неодновременно и представляют процессы, охватывающие сначала подкорковые структуры, а затем неокортекс. Неоднородность уровня бодрствования характерна и для неокортекса: более низкие пороги активации имеют сенсомоторные области по сравнению с ассоциативными. Асинхронность пробуждения разных отделов ЦНС обусловливает неодновременность восстановления сенсорных, моторных и когнитивных функций. Автоматические, неосознанные реакции на стимулы при пробуждении возникают раньше сознательного восприятия и рационального мышления, что, по-видимому, является проявлением адаптивного механизма, направленного на максимально быстрое восстановление поведенческой реактивности.

В отличие от засыпания пробуждение не является плавным процессом, оно всегда начинается с резкого усиления активности центров бодрствования, и эта активация избыточна с точки зрения обеспечения спокойного бодрствования, которое следует за пробуждением. Пробуждения из ортодоксального сна сопровождаются также высокой активацией симпатического отдела ВНС.

Несмотря на то что состояние ЦНС во время сна и зимней спячки качественно различно, можно провести некоторые параллели между выходом из спячки и пробуждением из ортодоксальной фазы сна: более быстрое пробуждение подкорковых структур мозга по сравнению с неокортексом, а также повышенные ЧСС и АД, сопровождающие наступление бодрствования.

С особенностями процесса пробуждения может быть связан патогенез таких расстройств, как сомнамбулизм, парадоксальная инсомния, а также заболевания ССС и метаболический синдром.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект РНФ №23-28-01742.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.