Реабилитация пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), остается одним из приоритетных направлений здравоохранения. Наиболее частыми причинами, ограничивающими повседневную активность таких пациентов, являются парезы, когнитивные расстройства и нарушения речи. Двигательный дефицит встречается у 77-81% пациентов после перенесенного инсульта [1]. Степень восстановления двигательных функций обратно коррелирует с исходной выраженностью неврологического дефицита (оценка по шкале NIHSS, r= –0,44) и спастичности в раннем восстановительном периоде (оценка по шкале Эшворта, r= –0,41) [2]. По данным разных исследований, распространенность спастичности через 12 мес после инсульта составляет 36,0-49,7% [3]. Наиболее значимыми для восстановления двигательных функций являются первые 6-12 мес после ОНМК [4]. Спастичность имеет тенденцию к нарастанию в течение первых месяцев после инсульта, что ведет к формированию контрактур, затрудняет самообслуживание, делает уход за пациентом обременительным и оказывает отрицательное влияние на качество жизни больных и их семей [5-8]. Наличие спастичности требует проведения дополнительных реабилитационных мероприятий, что приводит к увеличению прямых затрат, связанных с ОНМК. Так, прямые затраты на лечение лиц со спастичностью, выживших в течение 12 месяцев после ОНМК, в 4 раза превышают таковые при терапии пациентов без спастичности [9].

Цель реабилитационных мероприятий индивидуальна в каждом конкретном случае и достигается посредством реализации принципа комплексного подхода для предотвращения формирования контрактур; уменьшения боли и мышечного спазма; улучшения походки, повседневной активности, гигиены и ухода; облегчения произвольных движений. В структуру комплекса реабилитационных мероприятий входят медикаментозное лечение, физиотерапия (включая методы электростимуляции), лечебная физкультура (включая позиционирование и растяжение), механотерапия (включая использование БОС-систем - систем с биологической обратной связью и роботизированных техник), рефлексотерапия, локальные инъекции фенола и ботулинического нейротоксина типа А (БТА).

Современные антиспастические лекарственные средства не обладают селективным действием, и их применение может приводить к ухудшению функционального состояния пациента. У некоторых больных эти препараты уменьшают силу здоровых мышц, не оказывая эффекта на мышечную спастичность. Эффективность оральных антиспастических средств может уменьшаться при их продолжительном применении, что требует повышения доз. Следствием этого нередко является увеличение частоты и тяжести побочных эффектов [10-14]. Альтернативной стратегией лечения спастичности является локальный химический нейролизис алкоголем или фенолом, что может вызывать потерю чувствительности и дизестезию, затрудняющие восстановление физиологического паттерна ходьбы [15-17]. При лечении постинсультной спастичности применяется локальное введение БТА, имеющее ряд несомненных преимуществ [18-25]. Во-первых, лечение хорошо переносится и не связано с риском серьезных осложнений. Во-вторых, возможны выбор одной или нескольких мышц для инъекций и подбор дозы препарата, обеспечивающей желаемую степень расслабления. Ботулинотерапия представляет собой часть комплексного реабилитационного лечения, направленного на восстановление двигательных функций [6, 26-28].

Основными клиническими паттернами спастичности нижней конечности являются приведенное бедро, разогнутое колено, подошвенное сгибание и пронация стопы (эквиноварусная установка стопы). Хотя пациенты испытывает дискомфорт при ходьбе в связи с разогнутым коленом, такая позиция позволяет фиксировать колено и выравнивать баланс при ходьбе, обеспечивая функцию опоры. Функциональные возможности нижней конечности у пациента с постинсультным парезом хуже при наличии выраженной спастичности, чем при ее легкой степени. Подошвенная флексия и ротация стопы у пациентов со спастичной нижней конечностью вызывают нарушение опороспособности, подволакивание стопы и подгибание пальцев при ходьбе, снижение скорости движения, формирование болевого синдрома и контрактур [7, 18]. Основная цель лечения постинсультной спастичности ноги состоит в улучшении функциональных возможностей паретичных конечностей, самообслуживания и уменьшении боли и дискомфорта, облегчении ухода и устранении имеющегося косметического дефекта [8, 21, 23].

В литературе представлено значительное количество рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, показавших эффективность препаратов БТА при лечении постинсультной спастичности верхней конечности [27-35, 36-38]. Работ, посвященных лечению постинсультной спастичности нижней конечности, не так много. В основном наблюдения в этой области, опубликованные на протяжении последних десятилетий, базируются на небольших выборках пациентов. Большинство клинических исследований с использованием БТА у пациентов с постинсультной спастичностью нижней конечности ставило целью выяснить, насколько уменьшается выраженность эквиноварусной установки стопы при введении БТА и улучшается функциональная активность конечности [15, 16, 23, 32, 39-44].

В одном из первых таких исследований была показана эффективность БТА у 8 из 10 больных в виде уменьшения спастичности и облегчения возможности реабилитации [40]. Введение 400 ЕДБТА (ботокс) в мышцы голени 12 пациентам привело к статистически значимому изменению параметров ходьбы и симметричности опоры [45]. Снижение мышечного тонуса коррелировало с улучшением показателей ходьбы; значимые изменения касались скорости движения, длины шага и ранней активности икроножной мышцы после инъекции [42]. В другом исследовании использовались низкие (100 ЕД) и высокие (400 ЕД) дозы БТА (ботокс) с последующей электрической миостимуляцией. Улучшение наблюдалось в обеих группах; статистически значимых преимуществ в группе пациентов с постинсультной спастичностью стопы, получавших высокую дозу препарата, не выявлено [39]. Анализ результатов 9 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показал высокий профиль безопасности БТА [14]. Продемонстрировано существенное уменьшение спастичности после однократного введения ботокса (300 ЕД) в голеностопном суставе по сравнению с группой плацебо-терапии (p<0,001). Значительное улучшение исследователи отметили на 4-й, 6-й и 8-й неделях после введения препарата (p=0,016-0,048) [38]. Данные рандомизированных контролируемых исследований безопасности и эффективности ботулинотерапии при лечении пациентов со спастичностью ноги показали, что эффект сохраняется дольше при использовании больших доз препарата (табл. 1).

Цель исследования - оценить эффективность ботокса в реабилитации больных с постинсультной спастичностью ноги в раннем восстановительном периоде после ОНМК.

Под наблюдением находился 31 пациент в раннем восстановительном периоде инсульта, 17 женщин и 14 мужчин, в возрасте от 41 до 75 лет (средний - 58,4±6,4 года). Давность перенесенного инсульта колебалась от 28 до 182 дней, составляя в среднем 98,59±31,9 дня; преобладали пациенты с давностью инсульта 60-120 дней (71,0%). Ишемический инсульт был у 71,0% больных, геморрагический - у 29,0%. У всех пациентов наблюдалась полушарная локализация очага поражения: в правом полушарии - у 45,2%; в левом - у 54,8%. Основными причинами развития ОНМК были гипертоническая болезнь, атеросклероз и их сочетание.

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 20 до 80 лет; масса тела не менее 50 кг; наличие эквиноварусной деформации стопы (плантарная флексия стопы) с уровнем спастичности 3 балла и более по модифицированной шкале Эшворта (MAS); ранний восстановительный период инсульта. Критериями исключения были: наличие мышечных контрактур в коленном, голеностопном суставах, предшествующее лечение БТА, блокадами фенолом или алкоголем, или инъекциями в двигательные точки по поводу спастичности нижней конечности; нижний парапарез; глубокая атрофия целевых для инъекций мышц бедра и голени; наличие баклофеновой помпы; беременность и лактация.

Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании.

По типу спастических нарушений все больные были разделены на 3 группы: 1-я группа - 19 (61,3%) пациентов с изолированной эквиноварусной установкой стопы; 2-я группа - 7 (22,6%) пациентов с эквиноварусной установкой стопы в сочетании с подошвенным сгибанием пальцев стопы, большого пальца стопы; 3-я группа - 5 (16,1%) пациентов с эквиноварусной установкой стопы в сочетании с приведением бедра кнутри (повышение тонуса медиальной группы мышц).

Всем пациентам помимо общеклинического обследования проводилась оценка неврологического статуса с использованием следующих инструментов: 1) шкала Эшворта для оценки спастичности (от 0 до 4 баллов); 2) визуально-аналоговая шкала (ВАШ) оценки боли, связанной со спастичностью в ноге; 3) шкала общей оценки исследователем и пациентом затруднений при ходьбе - в баллах от 0 (совсем не трудно) до 5 (крайне трудно) оценивается возможность передвижения больного с и без использования вспомогательного средства на протяжении последних 7 дней перед визитом; 4) тест на прохождение 10 метров - исследуются скорость прохождения 10 м по ровной поверхности в привычном темпе и максимально возможная скорость передвижения, при этом допустимы опора на ассистента и/или использование вспомогательных средств (трость, ортопедическая обувь и др.); 5) глобальная оценка трудностей при ходьбе - в баллах от 1 (отсутствие признака) до 4 (самые серьезные нарушения) оцениваются следующие характеристики ходьбы пациента: неустойчивость, необходимость прилагать усилия при ходьбе, впечатление наличия боли, затруднения при передвижении в целом; 6) шкала общего клинического впечатления (CGI) - респондерами считались те больные, физическое состояние которых на определенный момент терапии соответствовало 1 или 2 баллам; 7) шкала достижения пациентом основных целей (GAS) использовалась однократно в конце исследования. Оценка по этой шкале выставляется следующим образом: если пациент достигает ожидаемого результата - ставят 0; если достигается результат лучше ожидаемого - ставят +1 (немного лучше) или +2 (значительно лучше); если достигается результат хуже ожидаемого - ставят - 1 (немного хуже) или - 2 (значительно хуже).

Всем больным однократно проводились инъекции ботокса по стандартной схеме в мышцы голени и при необходимости в мышцы бедра в общей дозе 400 ЕД. Общая суммарная доза БТА (онаботулотоксин) 400 ЕД распределялась по стандартной схеме в каждой из 3 групп пациентов. Инъекции проводили в 1-4 точки в области двигательных зон по анатомическим ориентирам под контролем электромиографии (табл. 2).

Изменения биомеханики походки у пациентов показали неспецифическую симптоматику, являющуюся симп­томокомплексом снижения темпа шага. Из специфичных характеристик были обнаружены: функциональные последствия недостаточности четырехглавой мышцы бедра, которая проявляется в виде пассивного замыкания коленного сустава и недостаточности трехглавой мышцы голени, выражающейся в снижении амплитуды отталкивания продольной составляющей реакции опоры и уменьшении амплитуды подошвенного сгибания голеностопного сустава; асимметрия периодов цикла шага; снижение стабильности, что сопровождается отклонением центра давления (ЦД) на здоровую сторону; положение ЦД в сагиттальной плоскости характеризовалось смещением вперед на величину около 9 мм; колебания ЦД превышали норму как во фронтальной, так и в сагиттальной плоскости; площадь статокинезиограммы превышала норму.

Оценку неврологического статуса, спастичности и двигательных функций ноги проводили до начала терапии (1-й визит) и через 2, 4, 8, 12 и 16 нед после лечения (2-5-й визиты). Безопасность ботокса оценивали в соответствии с сообщениями о побочных эффектах. Опрос по поводу наличия побочных эффектов и осмотр для выявления системных нежелательных явлений осуществляли при каждом визите больного. Лабораторные тесты проводили на момент скрининга (1-й визит), через 4 и 16 нед в процессе наблюдения пациентов.

Результаты исследований подвергались статистической обработке с использованием стандартных функций программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Достоверность различий определяли с помощью t-теста Стьюдента и методов непараметрической статистики (критерий &khgr;²). Для выявления взаимосвязи двух признаков применялся непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Различия считались достоверными при р<0,05.

Результаты

Все пациенты полностью закончили исследование. Через 2 нед после инъекции было выявлено уменьшение показателей спастичности по шкале Эшворта, однако эти изменения не достигали степени статистической значимости. Через 4 нед после начала лечения наблюдалось достоверное снижение степени спастичности в дистальном отделе нижней конечности. Максимальный клинический эффект отмечался в период 4-8 нед после инъекции (р<0,05, табл. 3),однако уже при обследовании через 16 нед после начала лечения степень спастичности не отличалась от исходной.

При оценке боли, связанной со спастичностью в ноге, до лечения 58% пациентов оценивали боль в щиколотке и стопе как терпимую; 22,5% - как боль умеренной интенсивности и 16,1% - как нестерпимую; в 3,4% случаев жалоб на боль или дискомфорт в нижней конечности не предъявлялось. Средний показатель болевого синдрома составил 6,18±0,41 балла. Во всех случаях боль уменьшалась ко 2-й неделе после проведения инъекции, и по окончании курса терапии все больные отмечали значительное субъективное улучшение. Статистически значимое снижение интенсивности болевого синдрома по ВАШ наблюдалось через 4 нед после инъекции (2,9±1,1 балла, р<0,05). Интенсивность боли к моменту окончания исследования уменьшилась до 3,75±0,78 балла по сравнению с исходной оценкой в 6,18±0,41 балла. У всех пациентов с 4-й по 8-ю неделю после введения ботокса наблюдалось статистически значимое урежение частоты возникновения болевого синдрома (табл. 4).

Аналогичная динамика наблюдалась при оценке пациентом и исследователем затруднений при ходьбе. Если исходно большая часть пациентов отмечали существенные трудности при передвижении, в том числе с использованием вспомогательных средств, то к 4-й неделе терапии наблюдалось статистически значимое улучшение качества ходьбы (небольшие или умеренные трудности). Подобный клинический эффект сохранялся до 8-й недели терапии с последующим возвращением показателей к исходным параметрам (см. табл. 4). Уменьшение выраженности затруднений при ходьбе было, вероятно, обусловлено снижением как спастичности в стопе, так и степени дискомфорта/боли в пораженной конечности.

До лечения при прохождении пациентом 10 м по ровной поверхности отмечалось существенное снижение скоростных показателей ходьбы. К 4-й неделе терапии наблюдалось статистически значимое нарастание скорости ходьбы, однако в дальнейшем достоверных различий этого показателя по сравнению с исходным уровнем получено не было (табл. 5).

Изучение глобальной оценки трудностей при ходьбе по четырем основным показателям выявило, что через 4 нед после начала лечения по всем этим показателям наблюдалось статистически значимое улучшение. Эффект был максимально выражен через 4-12 нед после введения препарата и уменьшался к концу 4-го месяца после инъекции БТА. При тестировании через 16 нед показатели трудностей, связанных с ходьбой, вернулись к исходным значениям (табл. 6).

К моменту завершения исследования терапевтический эффект разной степени выраженности при балльной оценке по шкале CGI наблюдали у 28 (90,3%) пациентов, в том числе очень хороший эффект - у 3 (9,6%), хороший - у 15 (48,4%) и удовлетворительный - у 10 (32,5%). Для выяснения механизма формирования лечебного эффекта при применении различных методов восстановительного лечения у больных с высокой степенью постинсультной спастичности ноги был проведен корреляционный анализ между изучаемыми показателями через 4 и 16 нед, который выявил связь между показателями состояния мышечного тонуса через 4 нед после инъекции БТА и давностью заболевания (r=0,58; р<0,01). Применение у больных комплекса реабилитационных мероприятий, включая ботулинотерапию, способствует перераспределению ЦД на паретичную ногу и восстановлению двигательного стерео­типа, что объективно подтверждается данными компьютерной стабилометрии: уменьшением смещения ЦД во фронтальной плоскости, площади и длины пути стабилограммы.

К моменту окончания исследования суммарная оценка по GAS для первичной цели терапии статистически значимо увеличилась по сравнению с исходными показателями с 27,2 (22,8-32,5) до 36,4 (29,6-40,6) балла, уровень изменения внутри группы -9,6 (0-12,3) балла.

У большинства пациентов, по их мнению, имелось функциональное улучшение состояния нижней конечности (p=0,011), однако данная динамика была не такой выраженной при оценке по шкале Эшфорта (р=0,8) и с помощью теста на прохождение 10 м (р=0,77). Таким образом, в исследовании продемонстрирована высокая значимость оценки по шкале достижения цели, которая может быть более чувствительной в сравнении с другими тестами (например, скорость ходьбы на 10 м).

Серьезных нежелательных явлений, угрожающих жизни, или инвалидизирующих побочных эффектов, связанных с лечением ботоксом, отмечено не было. Общая слабость и системные побочные эффекты не наблюдались. Нежелательные явления легкой или средней степени выраженности, вероятно, связанные с использованием препарата, были зарегистрированы у 5 (16,1%) больных и представлены слабостью в инъецируемой конечности легкой и умеренной степени - у 3 (9,7%), миалгией - у 1 (3,2%), локальной болезненностью в месте инъекции - также у 1 (3,2%) пациента. Через 4 нед наблюдения данные побочные эффекты не регистрировались.

Результаты проведенного исследования согласуются с данными предыдущих открытых испытаний ботокса в терапии постинсультной спастичности нижней конечности [15, 16, 23, 32, 39, 40-44, 46]. Показано, что ботокс, применяемый в составе комплексной терапии, статистически значимо уменьшает мышечный тонус у больных с выраженной постинсультной спастичностью ноги. Лечение ботоксом в дозе 400 ЕД было эффективным и безопасным, значимой слабости конечности и системных побочных эффектов не наблюдалось. Клинический эффект прослеживался через 2 нед после инъекции БТА, достигая максимума к 4-й неделе, и затем постепенно угасал, через 16 нед наблюдения происходило возвращение к исходному состоянию. Результаты использования рейтинговых шкал не всегда были сопоставимы. Так, статистически значимое улучшение по шкале спастичности Эшворта наблюдалось к 4-й и 8-й неделям после введение препарата с последующим ухудшением показателей тестирования. Результаты теста на прохождение 10 м оказались статистически значимыми только на 4-й неделе после проведения ботулинотерапии. Таким образом, снижение тонуса мышц паретичной конечности напрямую не коррелирует со скоростными показателями ходьбы.

Спастичность часто ассоциируется с мышечной болью. Обследованные пациенты с выраженной спастичностью предъявляли жалобы на боль или дискомфорт в паретичной конечности. После инъекции ботокса наряду со снижением мышечного тонуса с 4-й по 12-ю неделю наблюдалось статистически значимое снижение боли и дискомфорта в ноге. Таким образом, по результатам проведенного исследования можно сделать вывод о высокой эффективности ботокса в лечении мышечной боли или болезненных мышечных спазмов у больных данной группы, что согласуется с данными других авторов.

В заключение следует отметить, что одной из современных тенденций в терапии инсульта является следование концепции ранней комплексной реабилитации. Для изменения паттерна спастичности и стереотипа ходьбы требуется проведение длительного восстановительного лечения (в нашем случае непрерывная реабилитация длилась 16 нед) с привлечением мультидисциплинарной бригады - специалистов-неврологов, психотерапевтов, физио-, рефлексотерапевтов, инструкторов ЛФК. Профилактика и снижение спастичности позволяют улучшить функциональную активность ноги, предупредить формирование контрактур и аномальных положений нижней конечности, снижающих качество жизни больных, перенесших инсульт. Проведенный корреляционный анализ подтвердил, что с увеличением давности заболевания степень выраженности спастичности нарастает, что затрудняет и снижает эффективность реабилитации пациента, перенесшего инсульт.

В соответствии с полученными в исследовании результатами можно сделать следующие выводы:

1. Применение ботокса в комплексной реабилитации больных с постинсультной спастичностью нижней конечности в раннем восстановительном периоде инсульта достоверно снижает спастичность в дистальном отделе ноги через 4 нед от начала лечения.

2. Введение ботокса позволяет не только снизить тонус мышц нижней конечности у больных с выраженной спастичностью, но и улучшить двигательную функцию ноги, качество ходьбы, снизить степень выраженности болевого синдрома в пораженной конечности.

3. Минимальный терапевтический эффект препарата обнаруживается уже через 2 нед лечения, и по мере продолжения терапии наблюдается нарастание терапевтического эффекта, достигающего максимума к 4-8-й неделе.

4. Длительность антиспастического эффекта составляет 8 нед; к 16-й неделе после проведенной инъекции отмечаются истощение эффекта и нарастание мышечного тонуса.

5. Ботокс имеет хороший профиль безопасности.