Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, связанное с дегенерацией и гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции [1-3]. Эти изменения определяют развитие «ядра» клинической картины болезни - моторных симптомов, представленных гипокинезией в сочетании с ригидностью мышц, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. По мере развития заболевания нарушения в двигательной сфере дополняются разнообразными немоторными симптомами: вегетативными, психическими, сенсорными и другими, связанными с нарушением функционирования недофаминергических трансмиттерных систем, возникающим на развернутых стадиях БП.
Почти полувековую историю имеет опыт применения препаратов леводопы у пациентов с этим недугом. Несмотря на то что в настоящее время медицина располагает достаточно широким спектром противопаркинсонических препаратов не менее 6 фармакологических групп, леводопа была и остается «золотым стандартом» лечения БП [1, 4-6], и имеются все основания для того, чтобы предполагать сохранение леводопасодержащими средствами лидирующих позиций и в будущем [4, 7].
Однако драматический эффект от приема леводопы, характеризующийся равномерным улучшением самочувствия пациента в течение суток на фоне 2- или 3-кратного приема лекарства, неизбежно в течение нескольких месяцев или лет сменяется развитием моторных флюктуаций и дискинезий [1-3]. В течение достаточно длительного времени данный факт расценивался как следствие токсического действия леводопы на дофаминергические нервные клетки. Исследования последних десятилетий как in vivo, так и in vitro, позволили опровергнуть предположения о нейротоксичности леводопы [1, 8]. Эти результаты были получены в ходе многоцентрового исследования ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA). Таким образом, токсичность леводопы не может служить причиной развития флюктуации симптомов паркинсонизма и основанием для откладывания начала лечения. Согласно гипотезе A. Schapira и соавт. [6, 9, 10], максимально возможная компенсация дофаминового дефицита и дисбаланса других нейротрансмиттерных систем способствует повышению пластических свойств нейронов и замедлению прогрессирования БП.
В чем же причина появления моторных флюктуаций на фоне приема леводопы? В основе развития данных клинических симптомов лежит короткий период полужизни леводопы в крови (не более 60-90 мин), связанный с быстрым метаболизмом молекулы. Однако в начале лечения леводопа обеспечивает стойкий противопаркинсонический эффект в течение суток, несмотря на дробный прием. Этот феномен объясняется способностью клеток черной субстанции накапливать синтезируемый из экзогенной леводопы дофамин и обеспечивать стабильное, тоническое высвобождение его в межклеточное пространство. Эта функция дофаминергических нейронов, получившая название «буферной», обеспечивает относительно постоянную концентрацию дофамина в синаптической щели, стабильное функциональное состояние базальных ганглиев и равномерный противопаркинсонический эффект в течение суток [1, 8].
По мере развития нейродегенеративного процесса происходит неуклонный рост гибели нейронов черной субстанции. В результате уменьшения количества нигростриарных терминалей их буферная функция постепенно утрачивается. В сохранившихся нейронах обмен дофамина ускоряется: клетки перестают депонировать дофамин, а стремительно высвобождают его в синаптическую щель. Соседние глиальные клетки и недофаминергические нейроны в условиях гибели специализированных клеток начинают принимать все большее участие в синтезе дофамина из леводопы, но отсутствие у данного пула клеток механизма депонирования дофамина приводит к массивному высвобождению нейротрансмиттера после каждой принятой дозы препарата леводопы. В результате описанных выше процессов концентрация дофамина в синапсе постоянно колеблется параллельно изменениям концентрации леводопы в крови, физиологическая тоническая пульсация дофаминовых рецепторов превращается в пульсирующую, что влечет за собой изменение функционального состояния постсинаптического аппарата: извращение чувствительности дофаминовых рецепторов в условиях десенситизации, нарушение работы нейротрансмиттерных генов и сигнальных клеточных систем, нарушение пространственно-временны'х базовых закономерностей разрядов нейронов экстрапирамидной системы.
А моторные флюктуации и дискинезии являются клиническим отражением пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов. И хотя причина их развития - короткий период полужизни леводопы, проявляется он только на фоне выраженного нейродегенеративного процесса [1], который и является главным фактором развития моторных флюктуаций у пациентов с БП. Кроме того, развитию флюктуаций способствуют снижение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанное с нарушением вегетативной регуляции при БП, особенности абсорбции молекулы леводопы: ее всасывание происходит почти исключительно в области тощей кишки в условиях конкуренции с аминокислотами пищевых белков в процессе преодоления гематоинтестинального барьера.
Частота моторных флюктуаций вариабельна и зависит от стадии болезни и длительности приема леводопы. После 5 лет приема препарата флюктуации развиваются у 30-50% пациентов, по прошествии 10 лет лечения - у 60-85% [10], по окончании 15-летнего наблюдения в Сиднейском исследовании частота флюктуаций составила 96% [11]. Имеющаяся статистика демонстрирует неизбежность развития моторных флюктуаций на развернутых и поздних стадиях развития БП и важность поиска путей оптимизации леводопатерапии в целях уменьшения выраженности двигательных осложнений.
Учитывая основные причины развития флюктуаций, можно предложить два пути преодоления данной проблемы: замедление или приостановление нейродегенеративного процесса с целью сохранения максимального количества функционирующих нигростриарных нейронов и обеспечение постоянной дофаминергической стимуляции, приближенной к физиологической. К сожалению, в настоящее время медицина не располагает средствами, способными достоверно воздействовать на скорость и интенсивность нейродегенеративного процесса. Достижение же постоянной стимуляции постсинаптических рецепторов возможно с помощью агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), в первую очередь, назначения их пролонгированных форм, а также путем обеспечения стабильной концентрации леводопы в крови. Использование АДР на поздних стадиях заболевания часто бывает ограничено их побочными эффектами и не дает возможности значимо влиять на выраженность симптомов БП, в то время как на ранних и развернутых стадиях болезни АДР успешно используются как для компенсации имеющихся симптомов, так и в целях создания условий для более позднего развития моторных осложнений [12]. Формы леводопы с контролируемым замедленным высвобождением не оправдали возложенных на них надежд обеспечения длительного контроля моторных симптомов БП в течение дня и уменьшения выраженности моторных флюктуаций [1, 13], что, по-видимому, связано с особенностями всасывания молекулы леводопы в условиях дискинезии ЖКТ, поступления пищевых белков и непредсказуемостью количества леводопы в верхнем сегменте тощей кишки. В ряде случаев они успешно применяются для коррекции ночных симптомов паркинсонизма. Ингибиторы ферментов, участвующих в метаболизме дофамина, ингибиторы КОМТ и МАО-В, используются на развернутых стадиях болезни, обеспечивая положительную динамику двигательных нарушений [1, 9, 14], однако в условиях выраженных флюктуаций и дискинезий на поздних стадиях БП их эффективность не всегда позволяет получить желаемый клинический эффект.
В настоящее время надежды на достижение постоянной концентрации леводопы в крови, в том числе на поздних стадиях БП, связаны с разрабатываемыми инновационными технологиями улучшения абсорбции леводопы в ЖКТ или стабилизации ее концентрации в крови: это создание аппликационных форм и трансдермальных систем доставки леводопы в организм, внедрение адъювантов для максимально длительного нахождения леводопы в пилородуоденальном участке, прямое непрерывное введение леводопакарбидопасодержащего геля в тощую кишку. Первые две технологии находятся на начальных стадиях разработки, а интраеюнальное введение леводопы/карбидопы внедрено в практику и успешно используется в течение многих лет. На данном этапе эта технология позволяет обеспечить наиболее точное претворение в жизнь концепции постоянной дофаминергической стимуляции.
Впервые интраеюнальная инфузия леводопы и карбидопы была осуществлена в Швеции в 1991 г. Технологически метод был разработан S. Aquilonius и соавт. [15] в университете г. Уппсала. С 2004 г. данный метод активно используется для лечения пациентов с поздними стадиями БП, с моторными флюктуациями и дискинезиями, не поддающимися коррекции другой противопаркинсонической терапией [7, 15-18].
Данная стратегия лечения предполагает введение леводопы и карбидопы в тощую кишку в составе геля (ЛКИГ). Использование гелевой формы дает возможность растворить 2000 мг леводопы и 500 мг карбидопы в 100 мл геля. Концентрация леводопы составляет 20 мг/мл, а суточное количество вводимого препарата у большинства пациентов соответствует 100 мл или 1 кассете. Использование гелевой формы препарата дает возможность обеспечить постоянную инфузию леводопы и карбидопы с помощью компактной помпы и кассеты, которые не мешают пациенту в повседневной жизни. Первоначально введение геля осуществляется через назогастродуоденальный зонд. В течение нескольких дней оценивается эффект препарата и проводится титрация дозы. В случае получения положительного эффекта лечения и после подбора индивидуальной для каждого пациента эффективной дозы препарата проводится наложение гастростомы и установление гастроеюнальной инфузионной системы трубок (одна из которых - интестинальная - располагается внутри наружной, заканчивающейся в желудке). Стандартная инфузия ЛКИГ длится в течение 16 ч с перерывом на ночной сон. После введения утренней болюсной дозы начинается постоянное введение препарата (утренняя и поддерживающая дозы определяются во время титрации), на фоне которого возможно введение дополнительных внеочередных доз при ухудшении самочувствия пациента.
Результаты фармакокинетических исследований продемонстрировали значимую оптимизацию профиля концентрации леводопы в плазме крови на фоне инфузии ЛКИГ по сравнению со стандартными пероральными формами леводопы [19]. Интраеюнальное введение леводопы/карбидопы обеспечивает столь необходимую для поддержания постоянной дофаминергической стимуляции стабилизацию леводопы в крови: коэффициент вариации концентрации леводопы в плазме на фоне приема пероральных форм леводопы колеблется от 20 до 75%, в том числе при использовании ингибитора КОМТ, а при интраеюнальной инфузии находится в пределах от 6 до 20% [19]. Данные изменения фармакокинетики леводопы сопровождаются улучшением клинической картины развернутых и поздних стадий БП, что демонстрируют результаты ряда проведенных клинических исследований.
В обзоре эффективности и безопасности интраеюнального введения леводопы/карбидопы, проведенном D. Nyholm в 2012 г. [17], представлен анализ результатов 23 исследований применения метода у пациентов с поздними стадиями БП с выраженными моторными флюктуациями и дискинезиями. В большинстве исследований была проведена оценка выраженности симптомов паркинсонизма с использованием шкалы UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale), включающей 4 части, каждая из которых позволяет оценить отдельные стороны болезни:
I часть - немоторные симптомы, II - ежедневную активность пациента, III - двигательные симптомы паркинсонизма и IV - осложнения терапии. Оценка динамики симптомов паркинсонизма на фоне введения ЛКИГ по сравнению с исходными данными или выраженностью симптомов при лечении стандартными препаратами была проведена в 14 исследованиях, по крайней мере по одной из частей UPDRS, в 8 из них осуществлен статистический анализ полученных показателей. Результаты 7 из 8 исследований продемонстрировали статистически значимое снижение паркинсонических симптомов на фоне энтерального введения леводопы/карбидопы хотя бы по одной из частей UPDRS [16, 17].
Более важным показателем эффективности лечения на поздних стадиях БП является уменьшение выраженности моторных флюктуаций. Анализ динамики длительности периодов «включения» и «выключения» был проведен в 12 исследованиях. Во всех случаях проведения статистического анализа было выявлено значимое улучшение по сравнению с исходными данными (табл. 1).
В 8 исследованиях в анализ были включены показатели динамики качества жизни пациентов, оцениваемые с помощью опросника PDQ (Parkinson's Disease Questionnaire), состоящего из 39 (полная) или 8 (краткая версия) вопросов. Улучшение показателей качества жизни в 7 из этих исследований было статистически значимым. Недавние исследования подтвердили, что улучшение качества жизни пациентов сопровождается уменьшением выраженности стресса и нагрузки у ухаживающих за ними лиц [17].
Несмотря на безусловный интерес, вызываемый результатами приведенных выше исследований, следует отметить относительную малочисленность вовлеченных в них пациентов (от 10 до 24) и разную длительность наблюдения (от 3 дней до 2 лет).
С учетом сказанного выше особого внимания заслуживают результаты ретроспективного мультицентрового исследования пациентов с поздней стадией БП, получавших инфузию ЛКИГ, проведенного A. Antonini и соавт. [16]. Были проанализированы результаты лечения 98 пациентов, получавших лечение ЛКИГ длительностью до 2 лет, 73 из которых продолжали лечение на момент завершения исследования. Для анализа динамики симптомов использовались шкалы UPDRS и PDQ-8. Полученные результаты выявили значимое снижение длительности и выраженности дискинезий, а также периодов «выключения» на протяжении всего периода наблюдения, что полностью согласуется с результатами более ранних исследований [17], а также подтверждает сохранение эффективности данной терапевтической стратегии в течение продолжительного промежутка времени (табл. 2).
Интересна динамика показателей моторных подшкал UPDRS (II и III части), полученная в данном исследовании. Через 6 и 12 мес наблюдения было отмечено достоверное снижение показателей обеих моторных подшкал, которое нивелировалось к концу наблюдения за пациентами. Подобные результаты имели место и при проведении ряда других исследований [21]. Полученные данные имеют большое значение при выборе метода лечения на поздних стадиях БП: постоянная инфузия леводопы может быть показана пациентам с достаточной коррекцией симптомов в период «включения», если они имеют выраженные моторные флюктуации и дискинезии, которые являются ведущими в клинической картине заболевания и определяют его тяжесть.
Суточная доза леводопы в условиях постоянной инфузии, по данным A. Antonini и соавт. [16], составила 68,9±31,0 мл или 1378 мг и значимо не изменялась на протяжении всего периода наблюдения, привыкания к данному препарату не возникало даже в условиях длительного многомесячного лечения. Количество леводопы, поступающей в организм в составе ЛКИГ, значительно превышало ее суточную дозу в составе пероральных препаратов. Этот факт, вероятно, объясняется возможностью достижения более высокого и постоянного уровня леводопы в плазме, который необходим для адекватной коррекции моторных симптомов и осложнений, но достижим только в условиях ее постоянной энтеральной инфузии в противовес дробному пероральному приему.
Динамика такого показателя, как стадия БП, традиционно оцениваемая с помощью шкалы Хена и Яра, заслуживает внимания в силу следующих обстоятельств. Стадия развития болезни является наиболее торпидной характеристикой заболевания, крайне редко претерпевающей положительную динамику на фоне лечения. Наоборот, смена стадий заболевания с переходом на более выраженную знаменует новый этап в развитии болезни и, как правило, требует усиления противопаркинсонической терапии. Однако проведенное K. Eggert и соавт. [20] наблюдение за 13 пациентами с поздними стадиями БП, находившимися на лечении ЛКИГ, продемонстрировало уменьшение удельного веса 4-й и 5-й стадий БП и увеличение числа пациентов с 3-й стадией после 6-месячного периода инфузионной интраеюнальной терапии леводопой, в то время как изменения стадий заболевания среди пациентов, принимавших пероральные препараты, не произошло (табл. 3).
Эти результаты согласуются с данными других исследований [22]. В отличие от большинства наблюдений за пациентами, получающими ЛКИГ, стадия БП по Хену и Яру оценивалась не только в начале, но и в конце исследования, что позволило получить следующие результаты. Анализ динамики стадий БП, оцениваемой в период «выключения», продемонстрировал переход на более высокую стадию (т.е. ухудшение) в 3 случаях, на более низкую стадию (т.е. улучшение) - в 9 случаях и отсутствие изменений у 26 пациентов. Сходные изменения наблюдались и при анализе данных, полученных при оценке в период «включения»: 3, 15 и 20 пациентов соответственно. Уменьшение среднего значения стадии болезни (т.е. улучшение) оказалось статистически значимым (p=0,02 в период «выключения» и p=0,0048 в период «включения»). Половина обследуемой когорты пациентов продемонстрировали уменьшение стадии БП, по крайней мере, на 1 ступень. Позитивное изменение стадий БП оказалось более выраженным к концу 6-месячного лечения пациентов ЛКИГ по сравнению с 6-недельным. Вероятно, снижение стадии заболевания продолжается после инициации лечения энтеральной инфузией леводопы/карбидопы на протяжении полугода, а может быть и далее.
Положительная динамика, оцениваемая по стадиям БП, к сожалению, не является следствием обратного развития нейродегенеративных морфологических изменений. Тем не менее она указывает на определенную степень компенсации симптомов паркинсонизма.
Стратегия использования энтеральной инфузии ЛКИГ на поздних стадиях БП в большинстве случаев предполагает длительное применение данного вида лечения. Поэтому особый интерес для понимания эффективности и безопасности этого метода представляют результаты многолетнего лечения пациентов. Оценка длительности лечения пациентов ЛКИГ и его результатов стала целью ретроспективного обзора, проведенный D. Nyholm и соавт. [23]. Был проведен анализ результатов терапии пациентов, которые лечились с помощью ЛКИГ в Швеции с 01.01.1991 до 30.08.2008 г. Из 135 пациентов, вошедших в исследование, 13 человек лечились в течение 10 лет и более. В большинстве случаев старт терапии пришелся на промежуток между 2003 и 2007 гг., поэтому средняя продолжительность лечения составила 4,2±3,5 года. Учитывая тот факт, что большинство пациентов (81 человек) на момент окончания исследования продолжили лечение, показатель длительности терапии был откорректирован с помощью метода Каплана-Мейера и стал соответствовать 7,6-7,8 годам. Длительный срок лечения вызывал вопрос - когда следует прекращать терапию ЛКИГ и следует ли ее прекращать вообще? Может ли этот метод использоваться в качестве паллиативного на терминальных стадиях БП? Известно, что терминальные стадии могут сопровождаться снижением эффективности леводопы, доминированием в клинической картине деменции и нарушений постуральных рефлексов, резистентных к леводопатерапии [11]. Является ли экономически оправданным продолжение лечения в подобных случаях? Эти вопросы требуют дальнейшего изучения и проведения исследований с длительным периодом наблюдения. На данный момент имеются отдельные случаи прекращения лечения ЛКИГ на терминальных стадиях БП, протекавшие без значительного ухудшения состояния пациента, так же как и наблюдения, когда прекратить лечение с использованием энтеральной инфузии леводопы не удавалось из-за резкого нарастания моторных и немоторных симптомов БП [23].
Основной причиной столь длительных сроков лечения, несмотря на инвазивность и определенные технические сложности метода, вероятно, следует признать его высокую эффективность [23]. Другой причиной может быть отсутствие эффективных альтернативных методов коррекции симптомов на поздних стадиях БП. Значительная часть пациентов, участвовавших в исследованиях, проанализированных в данном обзоре, уже имели опыт лечения апоморфином, многим было противопоказано проведение глубокой стимуляции мозга. Однако маловероятно, чтобы такой метод лечения, как интраеюнальная инфузия леводопы/карбидопы, использовался бы в течение длительного времени не будучи более эффективным, чем предыдущие стратегии лечения. Еще одним доказательством эффективности ЛКИГ можно считать большое число пациентов, у которых данный метод применялся в качестве монотерапии (63% случаев). Суточная доза препарата оставалась стабильной в течение многолетнего периода, что согласуется с данными других исследований и подтверждает отсутствие привыкания к леводопе при доставке ее в организм путем постоянной энтеральной инфузии.
Из сопутствующей терапии следует отметить использование в ночное время препаратов леводопы с контролируемым высвобождением (39%), которое оставалось стабильным на протяжении всего периода лечения, подтверждая значимость «ночных» симптомов БП и необходимость их коррекции в ночные часы, когда инфузия ЛКИГ приостанавливается. Проблема коррекции «ночных» симптомов БП заставляет все чаще обращаться к вопросу 24-часовой инфузии леводопы, которая могла бы применяться у пациентов с выраженными симптомами паркинсонизма в ночное время. Число подобных пациентов в исследованиях, включенных в данный обзор, было невелико и отдельно не анализировалось, однако скоро ожидается появление результатов анализа 24-часовой инфузии леводопы. Сопутствующая терапия также была представлена АДР (21% в начале лечения и 17% по завершении наблюдения), ингибиторами МАО-В (7 и 3 пациента соответственно), ингибиторами КОМТ (4 и 8 пациентов); 6 пациентов в начале лечения принимали амантадины, а по завершении периода наблюдения их число возросло до 12, что, вероятно, связано с антидискинетическим потенциалом этой группы препаратов. Однако нельзя не заметить, что в целом сопутствующая антипаркинсоническая терапия на фоне инфузии ЛКИГ применялась в незначительном (менее 7%) количестве случаев за исключением АДР (менее 20% случаев), а также препаратов леводопы с контролируемым высвобождением, необходимость приема которых была обусловлена «ночными» симптомами БП.
Сопутствующая терапия, отличная от противопаркинсонических препаратов, использовалась для коррекции немоторных симптомов БП и сопутствующих заболеваний и включала препараты для коррекции деменции, галлюцинаций, депрессии, тревоги, болей, нарушений мочеспускания и запоров. Использование атипичных нейролептиков для коррекции галлюцинаций возросло с 12 до 27%, тем не менее данные показатели могут быть расценены как низкие по сравнению с высокой частотой развития галлюцинаций на поздних стадиях БП [2]. Среди сопутствующей терапии обращает на себя внимание частое (более чем в половине случаев к концу периода наблюдения) назначение пациентам витамина В12, которое значимо выросло в процессе лечения ЛКИГ. Предположительно витамин В
Частота развития нежелательных явлений, оценка безопасности применения ЛКИГ, наряду с изучением эффективности данной терапевтической стратегии, безусловно, является одним из важнейших аспектов исследований и обзоров, касающихся данной проблемы. Инвазивность метода, определенные технические сложности его осуществления усиливают интерес к вопросам безопасности лечения пациентов ЛКИГ и анализу причин прекращения лечения этим методом.
По данным ретроспективного анализа 135 пациентов, получавших ЛКИГ, проведенного D. Nyholm и соавт. [23], 23 пациента умерли, 31 человек прекратили лечение по тем или иным причинам. Пневмония явилась причиной смерти в 7 случаях, инфаркт миокарда - в 5, инсульт и субдуральная гематома - в 2, причины смерти 9 пациентов остались неизвестны. Следует отметить, что ни в одном из случаев смерть не наступила вследствие осложнения хирургических манипуляций. Наиболее частой причиной прекращения лечения были проблемы, связанные с нарушением работы технических устройств подачи геля в тощую кишку (в 14 случаях), среди которых лидировали повторяющиеся дислокации интестинальных трубок. Недостаточная эффективность стала причиной завершения лечения ЛКИГ только в 3 случаях. Сопутствующие заболевания, прогрессирование БП и нежелательные явления, связанные с хирургическим вмешательством, привели к прекращению лечения в 6 случаях (каждая причина имела место у 2 пациентов). Нежелательные явления, обусловленные непосредственно самой леводопой, привели к завершению лечения только в 2 наблюдениях: 1 случай галлюцинации и 1 - дискинезии.
Данные по безопасности, представленные в обзоре D. Nyholm [17], были основаны на анализе 33 исследований, относящихся к 1998-2012 гг. Все нежелательные явления были разделены на 3 основные группы: связанные с наложением гастростомы; связанные с работой помпы или систем (соединительные трубки), обеспечивающих инфузию; связанные непосредственно с препаратом леводопы. Подобное разделение впервые было предложено D. Devos и соавт. [24] при проведении анализа нежелательных явлений у 91 наблюдаемых пациентов на фоне лечения ЛКИГ. Они отметили, что наиболее частой причиной нежелательных явлений были: нарушения в работе использовавшихся соединительных трубок - у 63% пациентов; нарушения, связанные с наложением гастростомы, были отмечены в 18% случаев, а связанные с леводопой - только в 2% случаев. Аналогичные показатели были приведены и в обзоре D. Nyholm, отметившим также гипергомоцистеинемию, которая в исследовании D. Devos и соавт. не оценивалась. Инфекции и воспалительные реакции как осложнения хирургических манипуляций в большинстве случаев имели легкую степень выраженности и поддавались излечению. Особенности анализируемой в данном обзоре первичной документации не позволили точно оценить частоту каждого нежелательного явления. Однако полученные результаты предоставили возможность установить преобладание среди таких явлений тех, которые связаны с техническими проблемами (прежде всего с дислокацией кишечных трубок) и в меньшей степени с хирургическими манипуляциями (инфекции и воспаление). Вероятно, техническое усовершенствование систем, обеспечивающих инфузию ЛКИГ в тощую кишку, могло бы уменьшить их число.
Что касается нежелательных явлений, связанных непосредственно с препаратом леводопы, преобладают полинейропатии. Их частота у пациентов с БП выше, чем в общей популяции, причем выявлены позитивные корреляции между частотой полинейропатий и длительностью леводопатерапии [25]. В основе описанных выше фактов могут лежать по крайней мере два патобиохимических механизма. С одной стороны, в процессе метаболизма леводопы образуется 3-0-метилдопа, которая приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови, что в свою очередь вызывает повреждение нейронов [26]. С другой стороны, для снижения повышенного уровня гомоцистеина требуется большее количество витаминов В6 и В12, а также фолиевой кислоты, что приводит к снижению количества этих метаболитов и сопровождается развитием полинейропатии. Полученные результаты позволяют предположить необходимость проведения мониторинга уровня витаминов группы В до и во время лечения ЛКИГ, а также, возможно, введение витамина В12 с целью предупреждения развития полинейропатий [26, 27].
A. Antonini и соавт. [16] по результатам проведенного ретроспективного исследования сообщают о 23 (23,5%) пациентах, прекративших лечение ЛКИГ. В 5 случаях причиной завершения лечения стали нежелательные явления, связанные с препаратом леводопы (2 случая - полинейропатия, 1 - галлюцинации, 1 - психоз, 1 - недифференцированное нарушение). Проблемы, связанные с процедурой наложения стомы и функционированием устройств для доставки препарата, привели к завершению лечения в 7 случаях, нарушение комплаентности - в 3 и недостаточная эффективность лечения - в 8 случаях. Всего было отмечено 8 нежелательных явлений, связанных с леводопой, в том числе 3 случая нейропатии, и 76 эпизодов нарушения работы помпы и/или инфузионных систем у 27 (27,5%) пациентов. Низкая частота развития нейропатий может объясняться относительно меньшей длительностью лечения (до 2 лет) в сравнении с результатами исследования D. Nyholm и соавт. [23], анализировавших пациентов с большей длительностью лечения леводопой (7,6-7,8 года).
Таким образом, нежелательные явления, обусловленные нарушением работы помпы и инфузионных систем и связанные с хирургическим вмешательством, явно преобладают над теми, причиной которых является непосредственно препарат леводопы, что согласуется с данными других исследований безопасности ЛКИГ [17, 23, 28].
Анализ результатов большого числа наблюдений пациентов с поздними стадиями БП позволил установить выраженную положительную динамику двигательных симптомов паркинсонизма на фоне интраеюнальной инфузии ЛКИГ: улучшение коррекции моторных симптомов, удлинение периодов «включения», укорочение периодов «выключения», уменьшение выраженности дискинезий, повышение качества жизни пациентов. Эффективность ЛКИГ сочетается с благоприятным профилем безопасности. В структуре нежелательных явлений преобладают связанные с инфузионной системой доставки препарата, а значит, могут быть нивелированы в будущем техническими средствами. Высокая эффективность препарата в коррекции симптомов поздних стадий БП, лечение которых всегда затруднительно и не всегда успешно, объясняет большую приверженность пациентов к лечению, несмотря на инвазивность и техническую сложность данного метода, и является залогом дальнейшего его развития и распространения.
Лечение пациента с поздней стадией БП должно проводиться с учетом клинической картины заболевания, всего комплекса показаний и противопоказаний для каждого применяемого метода лечения. В настоящее время для коррекции нарушений на поздних стадиях БП используется ряд высокотехнологичных методов, к которым наряду с энтеральной инфузией леводопы относят глубокую стимуляцию мозга и подкожное введение апоморфина с помощью помпы. Отсутствие таких противопоказаний для применения ЛКИГ, как пожилой возраст, наличие депрессии и умеренных когнитивных нарушений, расширяет возможности применения данного инновационного метода и делает его незаменимым в лечении поздних стадий БП.