В последние годы отмечаются значительные успехи в лечении больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК). Основными направлениями патогенетической терапии являются улучшение перфузии ткани мозга (ранняя реперфузия) и нейропротективная терапия. Если первое нацелено на устранение причины мозговой катастрофы и наиболее важно в острейшем периоде заболевания, то второе - является одним из основных для проведения реабилитационных мероприятий. Суть нейропротективной терапии состоит в защите пострадавших нейронов и обеспечении их дальнейшего функционирования. Нейропротективная терапия может проводиться на любом этапе оказания медицинской помощи больным с ОНМК, при этом оценка клинической эффективности отдельных препаратов остается актуальной задачей.

В настоящее время особое внимание уделяется изучению свойств низкомолекулярных нейропептидов, проникающих через гематоэнцефалический барьер и оказывающих многостороннее действие на ЦНС даже при использовании малых концентраций. Одним из нейропептидных цитопротекторов является отечественный препарат кортексин, содержащий комплекс низкомолекулярных пептидов (массой от 1 до 10 кДа). Состав пептидов кортексина оптимально сбалансирован и близок к метаболизму нейронов головного мозга (органотропен). Он оказывает тканеспецифическое действие на кору головного мозга.

Цель исследования - оценка эффективности кортексина, используемого в составе комплексной терапии в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта (ИИ), длительности сохранения терапевтического действия препарата и экономической стороны его применения.

В мультицентровое проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 272 пациента с полушарным ИИ, которые были госпитализированы в первые 24 ч от начала развития симптомов заболевания. Возраст больных был от 30 до 80 лет.

В исследование не включались пациенты, у которых был полный регресс неврологической симптоматики, больные с ИИ в вертебрально-базилярной системе, с внутричерепным кровоизлиянием, выявленным при первой компьютерной рентгеновской томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), с выраженностью неврологического дефицита более 25 баллов по шкале инсульта NIHSS при поступлении, а также с признаками тяжелой сопутствующей патологии (острый инфаркт миокарда, неконтролируемая артериальная гипертензия), предшествующая терапия цитопротекторами.

При поступлении в стационар больным проводили КТ или МРТ головного мозга. На основании клинической картины заболевания, результатов прижизненной нейровизуализации мозга и результатов ультразвуковых методов исследования магистральных артерий головы устанавливался патогенетический вариант ИИ в соответствии с критериями TOAST [1].

Степень выраженности неврологической симптоматики оценивали по шкале NIHSS [2], функциональное восстановление нарушенных неврологических функций и исход заболевания определяли по модифицированной шкале Рэнкина [3], индексу Бартел [4], индексу мобильности Ривермид [5], выраженность когнитивного дефицита - по шкале MMSE [6].

Исследование в целом продолжалось 70 дней. Соответствующие результаты обследования регистрировали на день включения больных в исследование, а затем во время 1-го визита (11-13-й дни), 2-го визита (21-28-й дни), 3-го визита (35-42 дни) и 4-го (60-70 дни).

Приведение исследования было одобрено Комитетом по этике и локальными этическими комитетами медицинских учреждений, которых представляли авторы статьи.

Пациенты, удовлетворяющие критериям включения, после подписания информированного согласия методом простой рандомизации были распределены в одну из трех групп.

Больным 1-й группы (136 человек) кортексин в дозе 10 мг 2 раза в сутки (утром и днем) был назначен в течение 10 дней, с повторным аналогичным курсом через 10 дней. Пациентам 2-й группы (72) в течение первых 10 дней заболевания кортексин назначали в дозе 10 мг 2 раза в сутки (утром и днем) внутримышечно и после 10-дневного перерыва активный препарат заменяли плацебо - 2 раза в сутки (утром и днем). В 3-й группе (64) больным назначали плацебо двумя курсами, продолжительностью 10 дней каждый, с кратностью введения, аналогичной в 1-й и 2-й группах. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, выраженности неврологического дефицита по шкале NIHSS при поступлении, патогенетическим подтипам ИИ, сопутствующей патологии и факторам риска (табл. 1).

Восстановление нарушенных неврологических функций определялось по шкале Рэнкина, индексу Бартел и индексу Ривермид.

На протяжении всего исследовании оценивалась безопасность препарата по уровню летальности и количеству нежелательных явлений.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS 8.0 [7, 8]. Соответствующие показатели сравнивали с помощью теста &khgr;² и знакового критерия Уилкоксона, а для непрерывных переменных использовали t-тест или критерий суммы рангов Уилкоксона (Манна-Уитни) в зависимости от нормальности распределения [9-12]. Значение вероятности менее 0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость. При анализе выборки установлено, что исходно между группами нет статистически достоверных различий, ни по одному из показателей не наблюдается нормального распределения признака. В связи с этим в анализе использовались только непараметрические методы.

Уровень 2-месячной летальности в сравниваемых группах достоверно не отличался и составил 2,9% (4 больных) в 1-й группе и 4,2% (3 пациента во 2-й группе), в 3-й группе летальных исходов не было (табл. 2).

Нежелательные явления были отмечены у 20 (14,7%) пациентов 1-й группы (единичные случаи повторного инсульта, фокальной эпилепсии, нарушений сердечного ритма, урологической инфекции, острой кишечной непроходимости, острого холецистита). У 11 (15,3% пациентов) 2-й группы такие явления также были единичными (нарушения сердечною ритма - у 1, декомпенсация ишемической болезни сердца - у 3, тромбоэмболические осложнения - у 1, повышение активности печеночных ферментов в крови - у 3, пневмония - у 1, респираторная инфекция - у 1, онкологическое заболевание - у 1).

В 3-й группе они имели место у 7 (10,9%) пациентов (прогредиентное течение инсульта - у 2, психические нарушения - у 2, нарушения сердечного ритма - у 3, субфебрильная гипертермия - у 1). Во всех случаях нежелательные явления не имели связи с приемом изучавшегося препарата. Таким образом, полученные данные подтвердили безопасность применения кортексина.

Анализ динамики клинических показателей по шкале NIHSS показал достоверное преобладание больных с выраженным регрессом неврологического дефицита (уменьшение суммарного балла на 5 и более или суммарный балл ≤2) в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й к 4-му визиту (рис. 1).

Эффективность терапии кортексином была подтверждена и при сравнении действия препарата у лиц, прошедших два курса кортексина, по сравнению с одним (рис. 2).

Различия в степени восстановления нарушенных неврологических функций отмечались уже через 10 дней введения препарата между 1-й и 2-й группами, получавшими кортексин, и 3-й группой, получавшей плацебо (рис. 3).

После второго курса терапии кортексином (3-й визит) были выявлены достоверные различия между 1-й и 3-й группами по шкале Рэнкина (р=0,01) и по индексу Бартел (р=0,01).

Результаты, полученные при анализе данных по индексу Ривермид, соответствовали таковым по индексу Бартел: различия между 1-й и 3-й группами, а также между 1-й и 2-й группами были достоверны (p=0,009 и p=0,24 соответственно), свидетельствуя о преимуществах двойного курса терапии корсексином.

Обобщенные данные по разным шкалам подтвеждают преобладание больных с функциональной независимостью в 1-й и 2-й группах, т.е. лечившихся кортексином как в течение одного, так и повторных курсов его применения по сравнению с плацебо. Это можно объяснить цитопротективными свойствами препарата (противоапаптотическое действие, увеличение экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов) в острейшем периоде ИИ [13]. Ранее в многоцентровом рандомизированном исследовании [14] были получены сходные данные, показавшие эффективность кортексина после 10-дневного применения.

После второго курса терапии выявлены различия между 1-й и 3-й группами и 1-й и 2-й (см. рис. 1 и 2), свидетельствующие о преимуществе повторного курса применения кортексина по сравнению с группами, получавшими плацебо. Через 2 мес после ИИ (4-й визит) в 1-й группе наблюдалось достоверно большее число больных с показателями хорошего функционального восстановления по сравнению с больными из 2-й и 3-й групп (табл. 3), что свидетельствовало о стойком положительном эффекте, сохраняющемся в течение месяца после окончания второго курса применения кортексина.

Известно, что нарушения высших психических функций оказывают существенное влияние на ход реабилитационного процесса перенесших ИИ лиц. Степень их восстановления определяли по шкале MMSE [5]. Оценка по шкале MMSE показала, что восстановление нарушенных неврологических функций сопровождалось более выраженным регрессом когнитивных нарушений в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группами к 4-му визиту. При исключении из анализа больных с нарушением уровня сознания и речевыми расстройствами, которые являлись препятствием для использования шкалы MMSE, было отмечено достоверное преобладание в 1-й группе больных с баллом 25 и более по сравнению с другими группами пациентов (см. табл. 3).

Приведенные в табл. 3 данные подтверждают эффективность одного курса применения кортексина к 4-му визиту по сравнению с этапом скрининга (р<0,001). На 70-й день после ИИ у 81,1% больных, получавших 2 курса кортексина, имелось хорошее восстановление когнитивных функций, тогда как в группе плацебо таких больных было 64,5% (р=0,04). Это свидетельствует также о достаточной стойкости терапевтического эффекта. В целом общая динамика восстановления когнитивных функций у больных в исследуемых группах при всех 4 визитах подтвердила высокую эффективность препарата.

Представленные результаты дают основание констатировать эффективность и безопасность применения кортексина у больных с ИИ при его использовании в течение двух курсов в дозировке по 20 мг в сутки (10 мг утром и 10 мг днем) в течение 10 дней с перерывом 10 дней. Это проявляется в существенном регрессе неврологической симп­томатики, достоверном восстановлении когнитивных функций при длительном сохранении терапевтического эффекта как на 20-й, так и на 70-й день исследования.

В рамках настоящего исследования был выполнен также фармакоэкономический анализ тактики лечения по расчету «чистой денежной выгоды»^[1]. Соответствующие обобщенные данные приведены в табл. 4.

Как следует из табл. 4, включение кортексина в терапию больных с ИИ сопровождается более высоким значением показателя «чистой денежной выгоды» на пациента по сравнению со стандартной терапией, что подтверждает рациональность и целесообразность низкодозированной нейропротекции в остром и раннем восстановительном периодах.

Таким образом, проведенное многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование показало высокую эффективность и безопасность повторных курсов применения кортексина по сравнению с однократным курсом лечения и с плацебо. Назначение кортексина двумя курсами по 10 дней каждый (ежедневно внутримышечно по 10 мг утром и 10 мг днем) способствует улучшению повседневной активности и более полному восстановлению когнитивных функций. Доказана фармакоэкономическая целесообразность применения при ИИ низких доз нейропротекторов при использовании их повторных курсов. Полученные результаты позволяют рекомендовать кортексин для лечения и реабилитации больных в остром и раннем восстановительном периодах ИИ.