Изучение структурно-функциональных характеристик головного мозга при шизофрении является одним из наиболее разрабатываемых направлений в современной биологической психиатрии — например, за период 2009—2013 гг. в PubMed ключевое слово «schizophrenia» (шизофрения) встречается вместе с ключевым словом «neuroimaging» (нейровизуализация) 1585 раз, а с ключевыми словами EEG or ERP (ЭЭГ или вызванные потенциалы) — 951 раз.

Не претендуя на полноту обзора, тем не менее можно утверждать, что полученные результаты указывают на наличие выраженных изменений в структуре, биохимии и электрофизиологии головного мозга при этом заболевании.

В подавляющем числе случаев было обнаружено уменьшение объема (размер) серого вещества [1, 2], при этом число таких областей по совокупности доходило до 50 [3]. Исследования больных с так называемым первым эпизодом показали, что уже на ранних стадиях заболевания обнаруживается редукция серого вещества в верхней височной извилине, дорсолатеральной префронтальной коре, островке, орбитофронтальной коре, нижней лобной извилине, таламусе, гиппокампе, миндалине [4—6]. Подобные изменения часто описывались как динамический процесс, при котором отдельные области лобных, височных и теменных долей изменялись в разной степени [7]. Помимо изменений серого вещества, было выявлено снижение объема и белого вещества как по всему объему головного мозга, так и в лобных [8], височных [9] долях, внутренней капсуле [8]. При динамическом наблюдении было установлено, что объем белого вещества у больных снижался быстрее, чем у психически здоровых людей [9]. Правда, в отдельных работах различий по объему белого вещества как всего головного мозга [10], так и височной доли [11] найдено не было.

Некоторые авторы [12, 13] описывают также нарушения проводящих путей при шизофрении. Так, патология в виде снижения показателя фракционной анизотропии (ФА) в мозолистом теле была описана у больных уже во время первого приступа [14, 15]. Редукция Ф.А. у больных была найдена в белом веществе, ассоциируемом с правой лобной долей, левой верхней и правой средней височной извилиной [16], меньшие величины этого показателя регистрировали в области верхнего и нижнего продольного пучка, таламических пучков [15]. Вместе с тем B. Peters и соавт. [17] не обнаружили статистически значимых отличий от нормы по микроструктурным характеристикам проводящих путей у больных с первым эпизодом шизофрении.

Достаточно разноречивыми являются и данные о метаболических особенностях головного мозга, полученные методом магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). Если ограничиться рассмотрением данных только протонной МРС, то можно отметить, что у больных шизофренией было обнаружено снижение концентрации N-ацетиласпартата в дорсолатеральной префронтальной коре [18, 19], хотя данные у больных шизофренией во время первого эпизода оказались более противоречивыми. Так, A. Zabala и соавт. [20] подтвердили этот феномен, в то время как другие авторы [21] соответствующих изменений обнаружить не смогли. У больных с первым эпизодом заболевания было отмечено повышение уровня глутамина в передней поясной извилине и таламусе [22], другие авторы показали снижение концентрации глутамата и повышение — глутамина в лобных отделах [23]. У нелеченых больных шизофренией отмечали повышенный уровень ГАМК и индекса глутамин/глутамат в медиальной лобной, но не дорсолатеральной префронтальной коре [24].

Если перейти к нейрофизиологическим данным, то в литературе неоднократно описывалась редукция амплитуды волны N100 вызванных потенциалов (ВП), в том числе для ВП на нецелевые стимулы в стандартной парадигме oddball при шизофрении [25, 26], включая и больных во время первого эпизода эндогенного психоза [27], но, по данным других авторов [28], амплитуда N100 не была изменена [28]. Ряд исследователей находили при шизофрении снижение амплитуды этой волны [26, 27, 29—32] и увеличение латентного периода (ЛП) [29, 30] волны Р300, хотя, по данным K. Coburn и соавт. [29], это имело место только до начала лечения.

Подытоживая приведенные данные, можно констатировать, что, несмотря на колоссальный объем выполненных исследований, результаты изучения структурно-функциональной патологии головного мозга при шизофрении достаточно противоречивы [33, 34], что вызывает многочисленные дискуссии относительно множественности механизмов заболевания и неустойчивости его клинических критериев [35, 36].

Очевидным становится необходимость изменения существующей парадигмы изучения болезни, в частности в направлении учета тех факторов, которые ранее в анализ не брались [37—39].

В последние десятилетия такой подход уже был частично реализован, например когда стали принимать во внимание стадии развития болезни (первый эпизод) и доманифестные расстройства (группы высокого риска по шизофрении). Тем не менее все это незначительно снизило гетерогенность полученных данных о структуре и функции головного мозга при шизофрении.

В связи со сказанным следует отметить, что патогенез шизофрении является сложным процессом, определяющимся несколькими одновременно действующими психологическими и биологическими механизмами, находящимися в сложной иерархии с социальными факторами и факторами окружающей среды. Манифестации заболевания предшествует длительный период развития нейробиологических процессов как патологического, так и компенсаторного характера. Поэтому на момент перехода границы между здоровьем и болезнью может иметь место индивидуально вариабельная мозаика соответствующих отклонений. В этом контексте наиболее перспективным в изучении нейробиологических основ шизофрении представляется расширение области исследования — поиск не только отклонений, но и неизмененных структурно-функциональных параметров [39], и, что более значимо, стабильно функционирующих нейрональных сетей. Это предположение приводит к постановке задачи поиска минимально допустимого «ущерба» головного мозга для развития заболевания, когда тестируемые характеристики анализируются в континууме от измененных признаков до признаков, сохранных у всех больных. В связи с этим следует отметить ключевую роль связи определения аномалий у отдельного больного по отношению к группе нормы.

В настоящем сообщении мы иллюстрируем реализацию описанного выше подхода при анализе результатов, полученных ранее в рамках мультидисциплинарного нейровизуализационного и нейрофизиологического исследований [40, 41]. Из массива этих данных были выбраны три показателя, отражающие процессы, тесно связанные с нейробиологическими механизмами заболевания. К этим характеристикам относились: 1) ЛП волны Р300 слуховых ВП на значимый стимул в парадигме oddball (характеризующий скорость протекания ментальных процессов); 2) уровень N-ацетиласпартата (NAA) в дорсолатеральной префронтальной коре (отражающий степень структурно-функциональной «сохранности» данной области головного мозга); 3) величина фракционной анизотропии крючковидного пучка, соединяющего височную и лобную доли (дающая представление о нарушениях микроструктуры белого вещества).

Цель работы — сопоставление вариабельности указанных выше характеристик в группах больных и психически здоровых лиц.

Обследовали 30 мужчин (все они были правши) в возрасте 18—25 лет, госпитализированных в клинику Научного центра психического здоровья с юношеской приступообразной шизофренией (F20, МКБ-10). Это были больные на раннем этапе развития эндогенного заболевания (не более 5 лет от начала заболевания), в периоде первого или повторного психотического приступа. Все они в период проведения исследования получали индивидуально подобранную медикаментозную терапию.

В контрольную группу вошли 27 здоровых. Величины основной и контрольной выборок в разных фрагментах работы были разными, во всех случаях группы были подобраны по возрасту и полу.

Методы нейровизуализации были реализованы на магнитно-резонансном томографе 3 Т Phillips Achieva (Голландия). Проводили диффузионно-тензорную МРТ (протокол DTI high iso, TE 70 ms, TR — 6589 ms, FOV 240), а также локализационную протонную. МРС (PRESS, TE=35 мс, TR=2000 мс), воксель (20×15×10 мм³) помещали в области средней лобной извилины правого и левого полушария.

Нейрофизиологические методы включали регистрацию биоэлектрической активности на 21-канальном аппаратно-программном комплексе топографического картирования биопотенциалов мозга (NeuroKM, НМФ «Статокин», Россия), обработку проводили с помощью программы Brainsys («Нейрометрикс», Россия). Регистрация слуховых ВП на значимый стимул осуществляли в условиях избирательного внимания (стандартная так называемая «двухтоновая» (1000/2000 Гц) парадигма oddball с вероятностью предъявления целевого стимула 0,2).

По результатам межгруппового сравнения больных с контролем было отмечено статистически значимое (p<0,05) повышение при шизофрении ЛП волны Р300 в лобных областях, левой и правой центральной области, правом средневисочном отведении, что указывает на замедление процессов обработки информации. На рис. 1 показаны результаты, относящиеся к лобным отведениям. Однако, если взять, например, данные для правой лобной области (отведение F4), то диапазон величин латентностей Р300 у психически здоровых (280—436 мс) значительно перекрывался диапазоном величин ЛП у больных (284—464 мс).

Анализ состояния проводящих путей выявил значимое снижение фракционной анизотропии в крючковидном пучке левого полушария (что предполагает нарушение микроструктуры этого проводящего пути). Эти данные отражены на рис. 2.

Если брать диапазоны величин ФА, то они перекрываются у больных (0,37—0,43) и контроля (0,36—0,46).

Напротив, при межгрупповом анализе спектроскопических данных не были выявлены статистически значимые межгрупповые различия (рис. 3), однако в группе больных соотношение NAA/H2O в правой дорсолатеральной префронтальной коре регистрировали в диапазоне от 0,42 до 1,02, а в норме этот интервал составлял 0,7—0,96. Диапазоны не совпадают в области низких значений (величины, предполагающие нарушение в структурно-функциональной целостности данной области головного мозга), т. е. у ряда больных величины соответствующего показателя были значительно ниже нормы.

Таким образом, хотя межгрупповые сравнения указывают на нарушение (замедление) процессов обработки слуховой информации в условиях избирательного внимания, а также структуре крючковидного пучка при шизофрении, у отдельных больных эти аномалии не были выявлены, и, наоборот, показатель, по которому отсутствовали межгрупповые различия, у отдельных больных мог значимо отличаться от показателей в норме, а, значит, протестированные нейрофизиологические, метаболические и структурные характеристики головного мозга, вероятно, не являются «обязательными» для заболевания.

Безусловно, анализ, проведенный в настоящей работе, является предварительным, окончательные выводы могут быть сделаны при обследовании больших по объему выборок с использованием большего числа показателей (например, включение данных для всех отведений ЭЭГ, использование, помимо фракционной анизотропии и измеряемого коэффициента диффузии и т. д.). Тем не менее мы полагаем, что внимание к «сохранным» элементам структурно-функционального обеспечения работы головного мозга, индивидуализированный анализ его характеристик у больных позволят лучше понять базовые нейробиологические механизмы шизофрении, что является определяющим для поиска новых методов лечения и профилактики этого тяжелого психического заболевания.

Исследование поддержано грантом РФФИ 12−06−00284а.