Название группы агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) прямо указывает на их механизм действия. АДР связываются и активируют те же рецепторы, с которыми взаимодействует их основной эндогенный лиганд — дофамин (ДА). ДА-рецептор является мембранным и относится к классу метаботропных рецепторов, которые работают через систему внутриклеточных посредников (вторичные мессенджеры). ДА-рецептор связан с G-белком и представляет собой трансмембранный белок, имеющий 7 трансмембранных доменов, внеклеточный N-(амино)-конец и внутриклеточный С-(карбоксильный)-конец. Сайт связывания с лигандом (ДА или АДР) находится на внеклеточных петлях, а домен связывания с G-белком — вблизи С-конца в цитоплазме. G-белок имеет сложную структуру. Это гетеротримерный белок, состоящий из трех типов единиц — α, β и γ [1, 2].
К настоящему времени известны 5 генов, которые кодируют рецепторы ДА [3].
Различия в структуре, биохимические и фармакологические особенности позволили дифференцировать 2 подтипа ДА-рецепторов: D1-ДА-рецепторы (к этому типу относят рецепторы D1 и D5) и D2-ДА-рецепторы (к ним относят рецепторы D2, D3 и D4). Впервые эти 2 подтипа рецепторов были выделены в 1979 г. на основании того, что только D1-ДА-рецепторы активируют аденилатциклазу [4]. Рецепторы подтипа D2, напротив, ее ингибируют [5], что связано с наличием либо стимулирующего G-белка (рецепторы подтипа D1), либо ингибирующего G-белка (рецепторы подтипа D2) [6, 7].
В случае D1-подтипа рецептора активация рецептора ДА или АДР приводит к тому, что α-субъединица G-белка диссоциирует от β-γ-субъединичного комплекса и активирует фермент аденилатциклазу, который катализирует превращение АТФ в ц-АМФ. Далее ц-АМФ связывается с ц-АМФ-зависимой протеинкиназой (протеинкиназой С), что приводит к ее активации, после чего она переносится к плазматической мембране и далее фосфорилирует ряд цитоплазматических и мембранных белков, участвующих в реакции клетки на биологический сигнал. Таким образом, АДР имитируют действие эндогенного ДА [1].
D1-подобные рецепторы обнаруживаются только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к ДА, а D2-подобные рецепторы (D2, D3) присутствуют не только на постсинаптических, но и на пресинаптических мембранах дофаминергических нейронов, выполняя функции ауторецепторов [8].
Среди 5 типов ДА-рецепторов D1 является самым широко распространенным в головном мозге. Он обнаруживается в высокой концентрации в стриатуме и во всех основных дофаминергических путях (нигростриальный, мезолимбический и мезокортикальный). Следующий по распространенности — D2-рецептор, который присутствует примерно в тех же участках мозга, где обнаруживается рецептор D1. Рецептор D3 имеет более узкий профиль распространения. В наибольшей концентрации он обнаруживается в мезолимбических структурах (максимально — в прилежащем ядре — n. accumbens), участвующих в формировании настроения и поведения. Рецепторы D4 и D5 представлены в мозге значительно меньше [6].
Все 5 типов ДА-рецепторов встречаются и за пределами головного мозга. За счет стимуляции периферических ДА-рецепторов развиваются периферические побочные эффекты.
Подтипы ДА-рецепторов отличаются не только разной локализацией, но и разной чувствительностью к АДР. Существуют некоторые отличия между современными АДР в их рецепторном профиле [9]. Но противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов [6, 10].
Согласно принятой классификации, АДР подразделяют на 2 подгруппы — эрголиновые (бромокриптин, перголид, каберголин и лизурид), которые являются производными спорыньи, и современные неэрголиновые агонисты (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ротиготин, ропинирол).
Эрголиновые агонисты отошли в лечении болезни Паркинсона (БП) на задний план в связи с развитием таких побочных явлений, как эритромелалгия (пароксизмальное расширение мелких сосудов в ногах, руках с покраснением кожи, повышением ее температуры и появлением болей) или, наоборот, синдром Рейно (приступы спазмов периферических сосудов с нарушением микроциркуляции). Но самое главное — прием эрголиновых агонистов сопряжен с развитием фибротических реакций (что объясняют их влиянием на некоторые подтипы серотонинергических рецепторов — 5-HT
Не так давно с помощью эхокардиографии было проведено сравнение частоты развития клапанных регургитаций у пациентов с БП, принимавших эрголиновые АДР, неэрголиновые АДР и в контрольной группе, среди не страдавших паркинсонизмом. У пациентов, принимавших перголид и каберголин, частота клапанной регургитации была значительно выше, чем в контрольной группе. А при сравнении группы, лечившейся неэрголиновыми агонистами, и контрольной группы различий по частоте формирования регургитаций на клапанах обнаружено не было [14, 15].
Место АДР в терапии БП определяется в первую очередь теми сильными сторонами, которые демонстрирует эта группа противопаркинсонических препаратов.
По сравнению с леводопой АДР обладают рядом важных преимуществ. Во-первых, это их прямое действие на постсинаптические рецепторы в обход дегенерирующих нейронов черной субстанции, не связанное с образованием ДА и активностью каких-либо ферментов, например катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) или моноаминоксидазы (МАО) [10].
АДР обладают более длительным периодом полувыведения, чем леводопа, что обусловливает более продолжительную, близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов. К примеру, у леводопы этот показатель составляет 1,5 ч, в то время как у прамипексола — 8—10 ч, у ропинирола — 6 ч, пирибедила — 6—8 ч, ротиготина — 6 ч [9, 16].
АДР в отличие от леводопы не конкурируют с белками пищи в процессе всасывания из желудочно-кишечного тракта и при транспортировке через гематоэнцефалический барьер. Поэтому нет необходимости разносить по времени прием пищи и прием препарата. АДР разрешается принимать после еды, хотя время достижения максимальной концентрации при этом увеличивается на 1—2 ч [16—18].
В последнее время наблюдается новый виток исследовательской активности в изучении нейропротекции в лечении Б.П. Оказалось, что в условиях in vitro и in vivo у грызунов и приматов АДР проявляют нейропротективные свойства, связанные с несколькими механизмами: антиапоптозным антиоксидантным, нейротрофическим и антитоксическим действием, когда предварительное введение, например, прамипексола защищает от потери клеток черной субстанции под воздействием токсинов, таких как 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) и др. [19—24]. На данный момент считается, что нейропротективные эффекты АДР могут быть не связаны с их ДА-активностью, так как препараты проявляют нейропротективные свойства в том числе в моделях, не связанных с дофаминергическими нейронами или вообще с обменом катехоламинов [20].
Возникает важный вопрос — воспроизводятся ли в клинической практике нейропротективные эффекты АДР и могут ли они изменять течение заболевания?
В известном исследовании CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole versus Levodopa on Motor Complications of Parkinson’s Disease) сравнивались пациенты на ранних стадиях БП, получающие либо прамипексол, либо леводопу в качестве препарата стартовой терапии (с возможностью дополнительного открытого назначения леводопы для повышения симптоматического эффекта). В течение 4 лет за ними наблюдали с использованием метода функциональной нейровизуализации однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для контроля снижения количества транспортера ДА как маркера дофаминергических терминалей [25]. Снижение захвата радиолиганда происходило в обеих группах больных, однако у пациентов, получавших прамипексол в режиме монотерапии или в комбинации с леводопой, отмечалось гораздо менее выраженное снижение захвата радиолиганда по сравнению с пациентами, получавшими леводопу в режиме монотерапии, через 2, 3 и 4 года [26]. Обнадеживающие результаты этого исследования позволили предположить наличие у прамипексола нейропротективных свойств, проявляющихся у пациентов с БП, а не только на моделях паркинсонизма.
Аналогичные данные были получены и в 2-летнем исследовании REAL-PET (ReQuip as Early Therapy versus L-dopa — Positron Emission Tomography), нацеленном на сравнение монотерапии леводопой и ропиниролом, где в качестве метода функциональной нейровизуализации использовалась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с [18F]-флюородопой [27].
Следующим большим шагом было проведение уникального исследования PROUD (Pramipexole On Underlying Disease) c отложенным стартом, целью которого была проверка гипотезы, что раннее назначение прамипексола может изменять течение заболевания и замедлять ухудшение двигательных функций у пациентов с БП на ранних стадиях. Согласно дизайну в течение 15 мес наблюдали за двумя группами пациентов: одна из них получала прамипексол сразу, а вторая — сначала получала плацебо, а затем, спустя 6 или 9 мес, прамипексол. Уникальность исследования заключалась не только в методике отложенного старта, но самое главное — в использовании метода функциональной нейровизуализации ОФЭКТ, который оценивает плотность транспортера ДА и является по сути маркером действия АДР прамипексола на дофаминергические нейроны черной субстанции. К концу исследования кривые на графике, отражающем изменение балла по шкале UPDRS, в обеих группах cошлись. К сожалению, в этом исследовании прамипексол ни клинически, ни нейровизуализационно не подтвердил свою способность замедлять течение заболевания [28].
При современном состоянии науки важно базировать решение о выборе лечения на данных доказательной медицины (Evidence-Based Medicine). В 2006 г. в результате сотрудничества EFNS и MDS-европейской секции были созданы рекомендации по лечению БП [29, 30], и в 2013 г. в Европейском журнале неврологии (European Journal of Neurology) был опубликован обобщающий и дополненный обзор этих рекомендаций [31]. В их основу были положены результаты самых больших исследований с плацебо-контролем.
В клинической практике при назначении АДР на ранних стадиях данная эта группа препаратов имеет ряд достоинств. Прежде всего это хороший контроль моторных симптомов, в первые годы терапии сопоставимый с леводопой. В рандомизированных двойных слепых исследованиях была подтверждена эффективность прамипексола, ропинирола, пирибедила и ротиготина при использовании их на ранних стадиях БП (уровень доказательности I) [32—37].
С течением времени леводопа проявляет себя как более эффективное средство, чем АДР (ропинирол, прамипексол) в режиме монотерапии [27, 38]. Однако, несмотря на то что рано или поздно всем больным назначают препараты леводопы, значительное число больных могут оставаться на монотерапии АДР. Так, 32% пациентов в исследовании CALM-PD через 5 лет оставались на терапии прамипексолом [39]. А это дает врачу возможность хотя бы на несколько лет отложить назначение леводопы.
Опубликовано очень мало данных по прямому сравнению эффективности разных АДР на ранних стадиях БП. В двойном слепом контролируемом исследовании SURE-PD ротиготин демонстрировал сходную эффективность с ропиниролом (уровень доказательности I) [33]. В 2014 г. были опубликованы результаты метаанализа 23 исследований эффективности монотерапии неэрголиновыми АДР, которые показали их сопоставимый эффект. Так, к 24—28-й неделе терапии суммарный балл II и III частей шкалы UPDRS уменьшался при лечении прамипексолом на 6,06, ропиниролом — на 6,32, ротиготином — на 5,35 [40].
В настоящее время нет данных о сравнении монотерапии АДР и монотерапии другим противопаркинсоническим средством на ранних стадиях Б.П. Хотя изменения по шкале UPDRS для АДР были более выраженными, чем в исследованиях с назначением ингибиторов МАО-В, что говорит в пользу большего симптоматического эффекта первых [41].
Несколько двойных слепых исследований показали, что у пациентов с ранними стадиями БП начало терапии с АДР (прамипексол, ропинирол) ассоциируется с более низким риском двигательных осложнений по сравнению со стартовой терапией леводопой. Так, в 5-летнем исследовании 056 [38] сравнивались терапия ропиниролом и леводопой. Было продемонстрировано снижение частоты дискинезий для ропинирола против леводопы (20% против 45% соответственно). Такие же результаты были получены и в уже упоминавшемся исследовании CALM-PD, когда в группе, изначально рандомизированной для получения прамипексола, через 2 года наблюдения достоверно реже развивались дискинезии (10% против 13%) и моторные осложнения в целом (28% против 51%) [25]. Через 6 лет от начала исследования уровень дискинезий и моторных флюктуаций также оставался ниже в группе терапии прамипексолом (50% против 68,4%) [42]. Однако после добавления леводопы к ДА-агонисту (в том числе по результатам 6—15 лет наблюдений) — после поправки на длительность заболевания и дозу леводопы — риск развития дискинезий сравнивался, т. е. дискинезии начинали развиваться с той же скоростью, как и у тех, кому сразу начали терапию с леводопы [42—47]. Таким образом, считается, что установленное снижение риска дискинезий при монотерапии АДР происходит исключительно из-за задержки начала леводопа-терапии.
На данный момент нет данных, что какой-либо ДА-агонист мог бы быть более эффективным в предотвращении или отсрочке времени наступления моторных осложнений [41].
АДР также играют важную роль на промежуточных и поздних стадиях БП, когда уже развились моторные осложнения. Для практикующего врача наибольший интерес представляют периоды «выключения», поскольку именно они субъективно воспринимаются больными как самое тяжелое проявление заболевания. Было показано, что АДР уменьшают длительность «OFF-эпизодов», чему есть доказательства класса I для прамипексола [48, 49], ропинирола [50—52], ротиготина в трансдермальной форме [53, 54], а также апоморфина (подкожные инъекции) [16, 53]. По данным разных исследований, добавление АДР к леводопе сокращает «OFF-период» на 15—44% или от 1,5 до 2,8 ч [18, 51, 53, 54, 57—61]. При этом добиться не менее чем 30% сокращения «OFF-периода» можно у большой доли (60—70%) больных [54]. Есть данные по сопоставимому эффекту ротиготина и прамипексола, превосходящему эффект плацебо у пациентов, уже получающих леводопу (исследование CLEOPATRA) [54]. Метаанализ 24 исследований терапии АДР на поздних стадиях также подтвердил их сходный эффект: к 24—28-й неделе терапии уменьшение периода «выключения» при добавлении к леводопе прамипексола, ропинирола или ротиготина составило 1,6, 1,17 и 1,49 ч соответственно [40].
Все АДР (пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин) показали свою эффективность в улучшении симптомов паркинсонизма у пациентов, уже получающих леводопу (уровень доказательности I) [18, 51, 53, 54, 57—61]. Так, кроме сокращения длительности периода «выключения» и продления «включения», добавление АДР к леводопе улучшает само качество «включения» и «выключения», что отражается в уменьшении баллов по шкале UPDRS (общее уменьшение на 37,3% в группе тирапии прамипексолом против 12% в группе плацебо) [61]. Уже упоминавшийся метаанализ исследований АДР также подтвердил их сходную эффективность при комбинации с леводопой: к 24—28-й неделе терапии уменьшение балла по II и III частям шкалы UPDRS cоставило при назначении прамипексола 2,18 и 4, 22, ропинирола — 2,2 и 4,84 и ротиготина — 2,25 и 4,28 соответственно [40].
Другим важным преимуществом АДР является то, что их добавление к леводопе давало возможность снизить дозу самой леводопы на 27% в группе терапии прамипексолом против 5% в группе плацебо [58]. Такая комбинация может стать важным шагом для коррекции леводопа-индуцированных дискинезий «пика дозы». Было проведено всего несколько открытых исследований, подтверждающих эту практику и включающих небольшие когорты пациентов (класс доказательности IV), в том числе с ропиниролом [62].
Хотя к настоящему времени больших прямых исследований по сравнению эффективности основных групп противопаркинсонических препаратов для коррекции двигательных осложнений проведено не было, эксперты международного Кохрейновского сообщества на основании анализа 44 контролируемых исследований с участием 8436 пациентов признали преимущество АДР перед ингибиторами КОМТ и МАО-В. АДР в большей степени уменьшали «OFF-период» (на 1,54 ч) и дозу леводопы (на 116 мг в сутки) [63].
В последнее время все большее внимание уделяют немоторным симптомам, в частности депрессии, поскольку она возникает примерно у 40% больных и значительно ухудшает качество жизни. В международных рекомендациях по лечению БП, которые основаны на данных доказательной медицины, наивысший класс доказательности при лечении депрессии у пациентов с БП присвоен АДР, в частности прамипексолу, а не антидепрессантам. В этих рекомендациях ссылаются на большое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором прамипексол снижал балл по шкале депрессии не только за счет его влияния на моторные симптомы, но и за счет подтвержденного прямого антидепрессивного действия [64], сравнимого с эффектом сертралина, у пациентов с депрессией при БП [65]. Антидепрессивный эффект АДР объясняется их влиянием на мезолимбические D3-рецепторы.
Тремор покоя — один из кардинальных симптомов Б.П. Основные противопаркинсонические препараты неплохо контролируют брадикинезию и ригидность, в то время как тремор зачастую остается резистентным к терапии. В этом отношении АДР, в частности прамипексол, имеют значительные преимущества. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при устойчивом треморе добавление к терапии прамипексола позволило значительно снизить степень выраженности тремора по сравнению с добавлением плацебо. Разница между группами составила почти 4,5 балла по суммарному баллу тремора, что на 35% превосходило группу плацебо, что также подтверждалось и с помощью электромиографии [66].
В настоящее время считается, что одной из основных целей лечения пациента должно быть улучшение качества жизни. Это показатель, который отражает интегральную характеристику его физического, психологического, социального и эмоционального состояния, оцениваемую исходя из субъективного восприятия. В отношении АДР было показано значительное улучшение по основным шкалам, оценивающим качество жизни, связанное со здоровьем (англ. «health related quality of life»). Это были плацебо-контролируемые исследования с применением прамипексола на продвинутых стадиях БП и при БП с депрессией, ропинирола у пациентов с флюктуациями и ротиготина при феномене «истощения дозы леводопы» [67].
Нередко в процессе лечения АДР возникает необходимость замены одного препарата на другой. Это может быть связано с развитием побочных эффектов, а также недостаточной изначальной эффективностью препарата или вторичным снижением эффекта. При переводе пациента с одного АДР на другой всегда встает вопрос об эквивалентности доз. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют использовать следующие соотношения: 100 мг леводопы = 1 мг прамипексола = 3,3 мг ротиготина = 5 мг ропинирола = 100 мг пирибедила [68]. При этом смена препарата может происходить как быстрым способом — день в день, когда новый препарат назначается сразу после ночного перерыва, так и постепенно — с уменьшением дозы и полной отменой одного агониста и последующим введением другого, что может приводить к временному ухудшению симптомов паркинсонизма, или с уменьшением дозы одного агониста и одновременным увеличением дозы другого, что может быть сопряжено с появлением побочных эффектов в период «перекрытия» двух разных агонистов. Все три способа переключения продемонстрировали хорошие результаты [69], однако чаще лучшим выбором может быть первая простая стратегия с одномоментным («день в день») переходом на новый препарат [70].
К сожалению, все преимущества АДР даются ценой частых побочных эффектов, которые ограничивают их применение. Это могут быть остро возникающие нежелательные явления. Чаще всего первым побочным эффектом, с которым сталкивается пациент при начале терапии АДР, — это тошнота или рвота (частота возникновения в случае монотерапии — 39—53%) [71]. Ортостатическая гипотензия возникает также преимущественно в период первичного назначения препарата. В последующем ее частота становится значительно меньше и составляет примерно 10% [71]. Таких острых побочных эффектов, как тошнота, рвота и ортостатическая гипотензия, можно избежать или минимизировать их проявления, используя медленную титрацию или добавив ДА-антагонист, действующий на периферии, — домперидон.
АДР могут вызывать и повышенную дневную сонливость, а также «атаки сна», когда происходит резкое засыпание без каких-либо предшествующих сигналов к этому, вплоть до засыпания за рулем [72]. В 2004 г. было проведено исследование, когда был разослан опросник 12 000 пациентов. Ответ был получен от 63%. 42% написали, что у них возникают эпизоды резко повышенной дневной сонливости, а 10% из них отметили появление «сонных атак», причем интересен факт, что они не испытывали сонливости вообще до появления их первой «сонной атаки» (это соответствует 4% от общего числа ответивших пациентов) [73].
АДР являются одними из самых сильных психотогенных препаратов, провоцирующих галлюцинации (чаще зрительные), особенно у пациентов с когнитивными нарушениями и у пожилых. Добавление агониста к леводопе приводит к увеличению риска галлюцинаций (при использовании прамипексола — до 17%, ропинирола — до 10% против 4% в группе плацебо) [71].
Нередким феноменом при БП (6—15% пациентов) являются импульсивно-компульсивные расстройства, которые представлены пандингом, игроманией, гиперсексуальностью, компульсивным шопингом, перееданием. Имеется много факторов, способствующих развитию этого синдрома, однако АДР играют несомненную роль в его патогенезе [74]. Был вычислен средний риск для всех агонистов, и он составил 13% [75]. В недавнем кросс-секционном исследовании DOMINION c участием более 3000 пациентов не было обнаружено разницы в частоте импульсивно-компульсивных расстройств между прамипексолом (17,7%) и ропиниролом (15,5%) [76].
Все АДР могут провоцировать отек ног (лодыжек, голеней), который чаще появляется через несколько лет терапии [77]. На первом году терапии риск появления этого побочного эффекта составляет около 8% [78]. Отечная кожа часто красная, и некоторыми врачами, которые не подозревают о таком побочном эффекте, расценивается как тромбоз глубоких вен. Отек и покраснение наблюдаются до тех пор, пока не будут отменены АДР. Диуретики только частично могут уменьшать отек. До сих пор неизвестно, можно ли в этом случае продолжать терапию АДР. В редких случаях замена одного агониста на другой может привести к рассасыванию отека, но, как правило, если отек уже появился, то он сохраняется при приеме и других агонистов [79].
Синдром беспокойных ног — достаточно частая проблема при Б.П. Примерно 16% пациентов имеют этот симптом. Считается, что синдром беспокойных ног является осложнением дофаминергической терапии, если он возник после начала использования соответствующих препаратов. При этом было показано, что длительность противопаркинсонической терапии является наиболее значимым фактором развития синдрома беспокойных ног [79, 80].
В 2010 г. был описан новый побочный эффект — синдром отмены АДР, который представляет собой совокупность физических и психических симптомов и четко связан с прекращением приема АДР. Симптомы напоминают синдром отмены других препаратов и включают тревогу, панические атаки, агорафобию, депрессию, дисфорию, повышенную утомляемость, боли, ортостатическую гипотензию и непреодолимое желание снова принять препарат. Симптомы рефрактерны к леводопе, и некоторым пациентам приходится возобновлять прием АДР. Профилактикой синдрома отмены АДР является медленное и постепенное снижение дозировки препарата [81].
Оговорив все сильные и слабые стороны АДР, становится очевидным их место в схеме терапии БП.
У относительно молодых пациентов (до 70 лет) без когнитивных нарушений, при выраженных двигательных симптомах предпочтительно использовать АДР в качестве средств терапии первой линии, так как эти препараты обеспечивают эффективный контроль двигательной симптоматики в течение периода до 5 лет с низким риском развития дискинезий. По мере прогрессирования заболевания к АДР присоединяются другие группы противопаркинсонических препаратов. В дальнейшем небольшие дозы леводопы добавляют к схеме лечения для поддержания терапевтической эффективности.
В случае же, когда пациенту терапия БП была начата с препаратов леводопы, АДР добавляются в трех ситуациях: при недостаточном воздействии леводопы на моторные симптомы (что дает возможность не наращивать дозу леводопы), при появлении флюктуаций и при появлении дискинезий (с возможностью снижения дозы леводопы) [82].
Такой широкий спектр показаний для назначения АДР при БП делает эту группу препаратов одной из наиболее используемых при данной нозологии. В 2012 г. при анализе российского рынка противопаркинсонических препаратов было выявлено, что почти 40% продаж в денежном выражении приходится на АДР [83]. Эти же авторы провели и фармакоэкономический анализ использования АДР на ранних стадиях и показали, что прамипексол можно обоснованно считать препаратом первой линии как средство, наиболее эффективное с клинико-экономической точки зрения [83]. Это важные данные, поскольку в последние годы в России в условиях дефицита средств регуляторные органы требуют не только подтверждения клинической эффективности и безопасности, но и фармакоэкономической целесообразности препаратов. Это связано с тем, что в современном мире рациональное планирование, распределение и расходование бюджетных средств в здравоохранении невозможно без внедрения методов экономического анализа.
Группа современных АДР (прамипексол, ропинирол, ротиготин, пирибедил, апоморфин) — самая гетерогенная из всех групп противопаркинсонических лекарственных средств. Она представлена очень широкой линейкой препаратов с разными формулами молекул, со стандартными или пролонгированными формами, с разными способами введения — в таблетированной форме, через трансдермальную систему или методом подкожного введения (апоморфин — с помощью шприц-ручки или помпы). Последний в России пока не зарегистрирован.
Базовым препаратом среди АДР можно считать прамипексол, поскольку он хорошо зарекомендовал себя в качестве эффективного противопаркинсонического средства и является наиболее востребованным из этой группы.
В 2013 г. в России был зарегистрирован новый дженерик прамипексола прамипексол-ТЕВА, который производится в Канаде по международным стандартами Good Manufacturing Practice (GMP), т. е. в строгом соответствии с установленными регламентами.
Дженерик может считаться эффективным только в том случае, если проведены фармакокинетические исследования и подтверждена его биоэквивалентность оригинальному препарату, или аналогичная биодоступность. Для оценки биологической эквивалентности необходимо сопоставлять особенности всасывания и распределения лекарства в организме человека. В данном случае такие исследования были проведены — сначала в Канаде в 2007 г., а затем по такому же сценарию и в России в 2012 г., когда после приема оригинального препарата и указанного дженерика анализировались аналогичные фармакокинетические параметры (максимальная концентрация, площадь под кривой АИС, их соотношение и др.). Результаты продемонстрировали, что препараты биоэквивалентны, поскольку все рассчитанные параметры укладываются в установленные Министерством здравоохранения РФ границы приемлемости. Кстати, эти результаты укладываются и в более узкие границы, которые соответствуют более строгим критериям FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и EMA (Европейское агентство по экспертизе медицинских препаратов). Таким образом, определение биоэквивалентности регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, неоднозначности в трактовке результатов.
Прамипексол-Тева представлен в нескольких дозировках (0,125, 0,25, 0,5 и 1 мг), что позволяет титровать и подбирать дозу индивидуально.
В настоящее время поддержка производства качественных дженериков, их использование в медицинской практике является одной из стратегических целей Всемирной организации здравоохранения при обеспечении доступа к медицинской помощи, в частности в сфере лекарственного обеспечения. Появление дженерика прамипексола имеет большое медико-социальное значение, поскольку делает качественное лечение более доступным для широких слоев населения.