Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием и наиболее частой причиной деменции в позднем возрасте. Распространенность Б.А. увеличивается с возрастом от 1% в 60—64 года до 40% у лиц старше 85 лет [1]. Ожидается, что к 2040 г. 80 миллионов пожилых людей во всем мире будут страдать от БА [2]. Заболеваемость Б.А. в 2015 г. оценивалась в 9,9 млн человек, что является эквивалентом одного нового случая каждые 3 с [3]. Бремя инвалидизации у пожилых людей, связанное с деменцией, выше, чем при инсульте, заболеваниях скелетно-мышечной системы, болезнях сердца и онкологии. По данным Альцгеймеровской ассоциации США в 2014 г. в этой стране более 15 млн членов семей и других бесплатных добровольцев потратили около 17,9 млрд часов на уход за больными БА и другими деменциями, а ущерб составил более 217 млрд долларов [3]. Эпидемиологическое популяционное исследование [4], проведенное сотрудниками отделения болезни Альцгеймера Научного центра психического здоровья РАН, показало, что 4,5% населения Москвы в возрасте 60 лет и старше страдают БА.
В соответствии с диагностическими рекомендациями, разработанными международными экспертными группами, в том числе NINCD-ADRDA [5] и Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), прижизненный диагноз БА основан на следующих обязательных признаках:
1. Наличие синдрома деменции.
2. Развитие множественного дефицита познавательных функций, который определяется сочетанием расстройств памяти с ухудшением запоминания новой и/или воспроизведения ранее усвоенной информации и наличием по крайней мере одного из следующих когнитивных нарушений: афазии, апраксии, агнозии и нарушений собственно интеллектуальной деятельности.
3. Расстройства памяти и когнитивных функций должны быть выражены в такой степени, что они вызывают снижение социальной или профессиональной адаптации больного.
4. Течение характеризуется постепенным малозаметным началом и неуклонным прогрессированием нарушений когнитивных функций.
5. Отсутствие данных клинических или специальных параклинических исследований, которые могли бы указать на то, что расстройства памяти и когнитивных функций обусловлены каким-либо другим заболеванием или повреждением ЦНС (например, церебрально-сосудистые заболевания, болезнь Паркинсона или Пика, хорея Гентингтона, субдуральная гематома, гидроцефалия и др.), системным заболеванием, о котором известно, что оно может вызывать синдром деменции (например, гипотиреоз, недостаточность витамина В
6. Признаки перечисленных когнитивных нарушений должны обнаруживаться вне состояний помрачения сознания.
7. Анамнестические сведения и данные клинического исследования исключают связь выявляемых расстройств когнитивных функций с каким-либо другим психическим заболеванием (например, с депрессией, шизофренией, умственной отсталостью и др.).
Современная классификация БА основана на возрастном принципе. В соответствии с МКБ-10 выделяют два клинических типа БА: БА с ранним началом, т. е. до 65 лет; БА с поздним началом, т. е. после 65 лет. Кроме того, предусмотрено выделение атипичной БА иди деменции смешанного типа, т. е. сочетания проявлений, характерных для БА и сосудистой деменции.
В течении болезни традиционно выделяют три основные стадии: мягкую, умеренную и тяжелую деменцию. Иногда выделяют две дополнительные стадии: доклиническую и умеренно-тяжелую (промежуточную между умеренной и тяжелой).
Доклиническая стадия характеризуется начальными признаками мнестико-интеллектуального снижения, так называемое мягкое когнитивное снижение (термин введен B. Reisberg и соавт. в 1988 г. [6]), и проявляется в виде постоянной легкой забывчивости с неполным воспроизведением событий, небольшими затруднениями в определении временны́х отношений и в мыслительных операциях при сохранности или только незначительном ухудшении социальной или профессиональной деятельности и с полной сохранностью повседневных видов активности.
На стадии мягкой деменции нарушения памяти (особенно на текущие события) становятся очевидными для окружающих, у больных появляются трудности в хронологической, а также в географической ориентировке. Возникают явные затруднения в мыслительных операциях, особенно в абстрактном мышлении, возможности обобщения, суждения, сравнения. Больные уже не могут самостоятельно выполнять финансовые операции, вести корреспонденцию, путешествовать, хотя еще сохраняют возможности самообслуживания и относительно независимого проживания.
На стадии умеренной деменции преобладают проявления амнестического синдрома в сочетании с нарушениями высших корковых функций, характерных для поражения височно-теменных отделов головного мозга, т. е. симптомы дисмнезии, дисфазии, диспраксии и дисгнозии. На этом этапе наблюдаются выраженные расстройства памяти, касающиеся как возможности приобретения новых знаний и запоминания текущих событий, так и воспроизведения прошлых знаний и опыта, грубо нарушается ориентировка во времени, а часто и в окружающей обстановке. Больные уже не могут самостоятельно справляться с какими-либо профессиональными или общественными обязанностями. Им доступна только простая рутинная работа по дому, их интересы крайне ограничены, необходима постоянная поддержка и помощь, даже в самообслуживании.
На стадии тяжелой деменции состояние больных характеризуется тотальной деменцией с глубоким распадом памяти, полной фиксационной амнезией и амнестической дезориентировкой, близкой к тотальной. Тяжесть распада интеллектуальных функций такова, что больные практически полностью утрачивают способность к суждениям и умозаключениям, вербальной коммуникации, теряют навыки психомоторики. Они не способны к самостоятельному существованию, нуждаются в постоянном уходе и надзоре. Неврологическая симптоматика достигает наибольшей выраженности.
Современная патогенетическая терапия БА предусматривает сочетание компенсаторной (холинергическая или глутаматергическая) и нейропротективной нейротрофической методик медикаментозного воздействия. В последние десятилетия предпринимались попытки целенаправленного воздействия как на уже известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития. Это привело к разработке основных направлений патогенетической терапии Б.А. Наиболее хорошо разработанными из них являются компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА.
Интенсивно развиваемые нейрохимические исследования показали, что при БА прежде всего выявляются нарушения холинергической системы, которые на клиническом уровне проявляются расстройствами памяти и способности к приобретению новой информации, утратой ориентировки и распадом прежних знаний и навыков. Ранее было установлено [7], что выраженность холинергических нарушений коррелирует с тяжестью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков — основных морфологических признаков БА.
Для преодоления холинергической недостаточности используются главным образом ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Четыре ингибитора АХЭ — такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин в настоящее время одобрены для лечения БА. В настоящее время ингибиторы АХЭ рассматриваются как препараты «первой линии» терапии БА [9, 10]. Терапевтические эффекты этих препаратов, так же как и безопасность их применения у больных БА на стадии мягкой и умеренной деменцией были убедительно показаны в многочисленных отечественных и зарубежных клинических исследованиях. Можно отметить дозозависимость их действия, а также наибольшую эффективность у больных с относительно более сохранными высшими психическими функциями. Рекомендуемая минимальная продолжительность лечения 6 мес.
Современные терапевтические стратегии направлены на повышение приверженности терапии при БА и сосредоточены как на упрощении схем приема препаратов, так и на новых методах их доставки, они включают пролонгированное высвобождение лекарств, сублингвальные и интраназальные формы препаратов или трансдермальные системы доставки [11]. Капсулы пролонгированного действия галантамина и ривастигмин в форме трансдермальной терапевтической системы (ТТС) (ТТС ривастигмина, экселон-пластырь) в настоящее время доступны для лечения больных.
Такрин был первым препаратом из группы ингибиторов АХЭ для лечения БА, однако ввиду высокой гепатотоксичности [8] препарат не нашел широкого применения в клинической практике.
Ривастигмин является центрально избирательным псевдообратимым (медленно обратимый) ингибитором холинэстеразы карбаматного типа, имеющим двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и бутирилхолинэстеразу (БуХЭ) и обладает тропностью к клеткам гиппокампа и коры больших полушарий, т. е. к тем областям головного мозга, которые в наибольшей мере вовлекаются в патологический процесс при Б.А. Эффективность перорального ривастигмина была продемонстрирована в клинических испытаниях с участием более 3000 больных БА [12—15].
Ривастигмин в форме пластыря обеспечивает непрерывную доставку препарата через кожу в кровь, позволяет избегать пиков концентрации препарата в плазме, которые наблюдаются при пероральном введении. Это приводит к существенному уменьшению нежелательных эффектов и обеспечивает более простой и легко контролируемый прием препарата. Эти преимущества ТТС способствуют большей приверженности терапии. При этом ТТС при меньшей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшей переносимости обладает равной эффективностью с пероральной формой ривастигмина [16].
Эффективность и безопасность ТТС ривастигмина оценивались в одном международном рандомизированном двойном слепом исследовании 1195 пациентов с легкой и умеренной БА [17]. Во всех группах больных, лечившихся ривастигмином (пластыри и капсулы), было установлено значительное улучшение состояния по сравнению с плацебо через 24 нед терапии по шкалам ADAS-cog и ADCS-CGIC. Различия между двумя формами ривастигмина (капсулы и трансдермальные пластыри) были наиболее выражены в отношении нежелательных явлений. Так, в группе больных БА, лечившихся пластырем 9,5 мг/24 ч, только у 7 и 6% отмечались тошнота и рвота, тогда как у пациентов, получавших капсулы в дозе 12 мг/сут соответственно, эти нежелательные явления выявлялись у 23 и 17%. Таким образом, ТТС ривастигмина является эффективным вариантом терапии пациентов с болезнью Альцгеймера и его следует использовать в качестве терапии первого выбора при легкой и умеренной деменции при болезни Альцгеймера.
Галантамин — холиномиметический препарат, обладающий уникальным для ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ) двойным механизмом действия. Он усиливает эффекты ацетилхолина не только посредством обратимого ингибирования АХЭ, но и за счет модулирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов [18].
Однократный режим дозирования галантамина в капсулах пролонгированного действия также более удобен для пациентов с БА и их опекунов и соответственно его применение повышает комплаентность терапии. В сравнительных исследованиях биодоступности галантамина в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества при приеме в дозе 24 мг 1 раз в сутки и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества при приеме по 12 мг 2 раза в сутки была показана биоэквивалентность этих лекарственных форм [19—21]. В 2-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием более 2000 пациентов терапия галантамином в виде капсул пролонгированного действия в дозе до 24 мг/сут привела к значимому снижению смертности больных БА по сравнению с плацебо и значимому замедлению прогрессирования когнитивного дефицита и большей сохранности повседневной активности по сравнению с группой плацебо у пациентов с БА легкой или средней тяжести [22].
Донепезил — производное пиперидина — является высокоспецифичным обратимым ингибитором центральной АХЭ. Препарат обладает высокой биодоступностью (100%). Донепезил имеет сравнительно небольшую активность в отношении периферической АХЭ и, как правило, хорошо переносится. Сочетание с одноразовым приемом сделало его популярным препаратом у пациентов с БА.
K. Rockwood и соавт. [23], выполнившим мультицентровое 52-недельное открытое исследование у больных с мягкой и умеренной стадиями БА, удалось определить мишени терапевтического вмешательства при лечении донепезилом в зависимости от оценки, сделанной врачом или опекуном. По оценке клинициста терапевтическими мишенями донепезила являются: когнитивные функции (85% от всех больных), функциональные возможности пациентов (68%), поведенческие нарушения (57%), социальное взаимодействие (52%) и досуг (20%). Лица, ухаживающие за больными, оценивали как терапевтические мишени функциональную активность (86%), познавательные функции (83%), досуг (76%), поведение (57%) и социальное взаимодействие (49%).
Длительное лечение донепезилом представляется безопасным и эффективным [24, 25]. Холинергические побочные эффекты, такие как диарея, тошнота и рвота, являются временными и не тяжелыми, и наблюдаются примерно у 20% пациентов [26]. Симптоматическая брадикардия — другое потенциальное нежелательное явление у пациентов с деменцией, принимающих ингибиторы АХЭ [27]. На фоне терапии ингибиторами АХЭ риск брадикардии может возрастать по мере увеличения дозы препарата, поэтому мониторинг брадикардии является оправданным у получающих ингибиторы АХЭ.
Особый интерес представляют исследования влияния ингибиторов АХЭ на поведенческие и психотические расстройства у больных БА, так как поведенческие и психотические расстройства, сопровождающие развитие деменции на разных этапах ее формирования, имеют место у 60% пациентов с БА [28]. У 48% пациентов с БА по крайней мере один поведенческий симптом выявляется при первичном обращении, а у 83% больных — при дальнейшем наблюдении [29]. Выделяют следующие группы поведенческих и психопатологических расстройств, встречающихся при БА: психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) расстройства, депрессивные симптомы, а также собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и др.).
Применение у больных БА заместительной терапии позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно уменьшает необходимость использования психотропных средств для коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от приема психотропных средств. Результаты выполненных ранее исследований ингибиторов АХЭ, и в частности галантамина, свидетельствуют о том, что назначение этих препаратов на стадии мягкой-умеренной деменции позволяет не только уменьшить тяжесть когнитивных расстройств и функционального дефицита в повседневных видах деятельности, но и оказывается достоверно эффективным по отношению к целому ряду поведенческих и психотических симптомов, таких как тревога, апатия, расторможенность. Это подтверждается достоверной редукцией общего показателя нейропсихиатрического опросника (NPI), позволяющего оценивать выраженность различных поведенческих и психопатологических симптомов деменции [30].
В Отделе болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья РАН было проведено сравнительное изучение клинической эффективности холинергической терапии (на моделях ривастигмина и ипидокрина) для лечения психотических и поведенческих расстройств у больных с БА [31]. Результаты исследования показали, что присоединение ингибиторов АХЭ, особенно ривастигмина, к стандартной методике лечения больных БА с психотическими расстройствами оказывает благоприятное влияние на динамику поведенческих и психотических симптомов деменции. При сочетании антипсихотической терапии с ингибиторами АХЭ одновременно с коррекцией поведения улучшаются когнитивные функции больных БА, причем этот терапевтический эффект в наибольшей мере наблюдается у пациентов, получавших ривастигмин. Применение только антипсихотической терапии, напротив, негативно влияет на когнитивные функции больных БА и приводит тем самым к прогрессированию деменции, а также в меньшей степени (по сравнению с сочетанной терапией) редуцирует у этих больных поведенческие и психотические симптомы.
В последние десятилетия успешно разрабатывались биологические предпосылки другого направления патогенетической терапии БА — глутаматергической фармакотерапии. Благодаря достижениям молекулярной биологии, представления о функционировании глутаматергической системы в ЦНС значительно расширились. Установлено, что глутамат как нейротрансмиттер играет существенную роль во многих физиологических процессах ЦНС. Обнаружено, что при БА содержание глутаматных рецепторов в области гиппокампа значительно снижено, причем степень снижения коррелирует с тяжестью деменции. Доказаны нейротоксические свойства глутамата (явление эксайтотоксичности).
Основным препаратом глутаматергической стратегии терапии БА является мемантин. Упомянутый препарат сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов и агониста АМРА (амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионат) глутаматных рецепторов. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. Мемантин рекомендуется в качестве препарата выбора при лечении умеренной и тяжелой деменции. У больных с умеренно тяжелой и тяжелой деменцией мемантин способен вызывать позитивный симптоматический эффект на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов, способствуя улучшению моторных функций и поддержанию повседневной активности пациента. Всю суточную дозу мемантина, так же как и ингибиторов холинэстеразы, рекомендуется применять одномоментно один раз в день, для повышения приверженности терапии за счет упрощения режима дозирования препарата, что может способствовать повышению комплаентности. Такая терапевтическая схема является более удобной для пациентов и их опекунов, обеспечивая простоту применения и необходимый лечебный эффект. Проведенные исследования показали, что схема терапии с одноразовым приемом суточной терапевтической дозы мемантина не отличается по своей эффективности и переносимости от стандартной схемы лечения с разделением суточной дозы препарата на 2 приема [32, 33].
Сравнительное изучение безопасности и переносимости двух разных режимов дозирования акатинола мемантина у пациентов с умеренно выраженной и умеренно тяжелой деменцией, обусловленной БА, было проведено в Научном центре психического здоровья РАН [34]. В процессе терапии в обеих исследуемых группах (с одноразовым и двухразовым приемом) отмечалась достоверная положительная динамика в оценках памяти и других интеллектуальных функций, а также в отношении моторных и эмоциональных нарушений. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания, увеличение темпа деятельности больных и уменьшение выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции (ажитация и агрессия, раздражительность и неустойчивость настроения, аберрантное моторное поведение). При этом при одноразовой схеме приема мемантина была выявлена более выраженная редукция поведенческих и психотических нарушений по сравнению с двухразовым приемом препарата, хотя значимых межгрупповых различий не было установлено.
На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний и в первую очередь — БА дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейротрофическая стратегия терапии. Открытие нейротрофических эффектов церебролизина, сходных с активностью нервного фактора роста (NGF), вызвало новый интерес к этому препарату. Церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидогенеза, препятствовать активации клеток нейроглии и продукции воспалительных цитокинов, тормозить процесс нейроапоптоза, стимулировать производство стволовых клеток — предшественников нейронов, а также рост дендритов и формирование синапсов и таким образом препятствовать реализации различных патогенетических механизмов, ведущих к нейродегенерации и нейрональной гибели при БА [35]. Достоверные симптоматические эффекты курсовой терапии церебролизином при лечении БА, так же как и безопасность его применения в высоких суточных дозах (20—30 мл в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия по 20 в/в инфузий на курс), к настоящему времени доказана в ряде клинических плацебо-контролируемых исследований [36, 37].
В качестве средств нейропротективного лечебного воздействия могут применяться, например, глиатилин, ацетил-L-карнитин, ницерголин и др. В качестве монотерапии они могут быть рекомендованы только для пациентов с мягкой деменцией (в виде чередующихся с ингибиторами холинэстеразы курсов лечения). Во всех остальных случаях они должны применяться только в качестве одного из компонентов комплексной патогенетической терапии, т. е. в сочетании с одним из ингибиторов холинэстеразы или мемантином. Так, ницерголин с успехом используется для лечения деменций различного генеза, а при БА он может быть использован в сочетании с препаратами патогенетической терапии, особенно у пациентов пожилого возраста, а также при смешанной форме БА.
Если первоначально ницерголин рассматривался как лекарственное средство, приводящее к улучшению церебрального кровотока вследствие антагонистического влияния на α-адренорецепторы, то в дальнейшем был продемонстрирован существенно более широкий спектр его действия. Клинический потенциал ницерголина может быть связан с его многосторонним фармакологическим профилем в качестве модулятора обмена нейротрансмиттера (дофамин, норадреналин и ацетилхолин) и стимулятора энергетического обмена, с помощью которого препарат воздействует на разных, но, возможно, взаимодействующих уровнях. Терапевтический эффект ницерголина был показан при лечении деменции различной этиологии, причем почти у 89% пациентов наблюдались улучшения познавательной деятельности и поведения. Даже после краткосрочного лечения в течение 2 мес наблюдаются очевидные улучшения по сравнению с плацебо, а у большинства пациентов улучшения сохраняются, или наблюдается стабильное состояние через 12 мес [38]. Эффективность ницерголина при мягкой и умеренной БА была оценена в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в которое были включены 346 пациентов из европейских стран [39]. По окончании 6-месячного курса терапии у пациентов с БА, лечившихся ницерголином, отмечались хорошая переносимость препарата и значимое положительное воздействие на когнитивное функционирование, которое оценивалось по шкале ADAS-Cog.
В 2001 г. Cochrane Collaboration был проведен метаанализ 11 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, который позволил оценить эффективность влияния терапии ницерголином (сермион, «Пфайзер») на состояние пациентов с сосудистой деменцией и мягкой и умеренной Б.А. Было установлено положительное влияние ницерголина как на когнитивные функции, так и на поведенческие симптомы у пациентов с деменцией, что подтверждалось улучшением показателей по шкале CGI. Терапевтическая эффективность ницерголина была отмечена [40] в течение первых 2 мес терапии и сохранялась при последующем наблюдении пациентов через 6 и 12 мес [40].
Таким образом, терапия БА должна быть длительной при оптимальных терапевтических дозах с соблюдением предписанного режима лечения. Для уменьшения нежелательных явлений и повышения приверженности терапии целесообразно использование новых форм препаратов и модифицированных схем приема. Эффективность терапии БА может быть повышена за счет комбинированной или сочетанной терапии. Для повышения комплаентности необходимо просвещать семью больного об эффективности лечения БА и целях долговременной терапии.