Для оптимизации индивидуального подхода к ведению пациентов актуально выделение особых групп. Такие группы последовательно рассматриваются в этой части публикации. Известно, что с возрастом вследствие физиологических изменений, фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств увеличивается риск развития нежелательных явлений (НЯ) ПЭП [1]. У пожилых пациентов с коморбидной патологией (гепатит, цирроз, почечная недостаточность, деменция, депрессия и др.), а также находящихся на комедикации кумаринами, антидепрессантами, нейролептиками, седативными препаратами, анксиолитиками, анальгетиками и др., предпочтителен режим монотерапии ПЭП [2]. У пожилых больных, кроме того, повышена вероятность развития последствий эпилептических приступов: падений и травматизации, переломов, развития кровотечений у принимающих оральные антикоагулянты и др.

При выборе ПЭП особое внимание следует уделять влиянию терапии на когнитивные функции. Поскольку у пациентов с эпилепсией часто наблюдается когнитивная дисфункция при лечении ПЭП, очень важно при выборе препарата найти баланс между максимальным терапевтическим эффектом в отношении контроля приступов и риском развития НЯ со стороны ЦНС [3]. Использование монотерапии ПЭП считается более предпочтительным ввиду меньшего риска возникновения когнитивного снижения у больных эпилепсией из-за негативных психотропных эффектов [4, 5]. При подборе дозы следует иметь в виду и повышенную реакцию пациента пожилого возраста на лекарства, в связи с чем дозы ПЭП должны быть меньше по сравнению с дозами у лиц молодого возраста. Более правильным является определение массы тела пожилых и расчет дозы препарата на кг массы тела. При оценке когнитивных функций и поведенческих реакций у пациентов получавших моно- и политерапию ПЭП в группе больных, получавших несколько ПЭП, отмечалась более высокая частота депрессии, замедления психомоторных реакций, рассеянности и неусидчивости, чем у тех, кто получал терапию одним ПЭП [5].

Другой актуальной проблемой пожилых больных является сочетание эпилепсии и деменции, характеризующей нейродегенеративные заболевания, в связи с их достаточно широкой распространенностью в популяции [6, 7]. Так, при болезни Альцгеймера и некоторых формах деменции риск развития неспровоцированного приступа возрастает в 6 раз. У пациентов с деменцией эпилептические приступы встречаются с частотой до 64%.

К сожалению, пока не существует ПЭП с механизмом действия одновременно способным повышать судорожный порог и обладающим патогенетическим терапевтическим действием в отношении деменции. Тем не менее нельзя не принимать во внимание некоторые новые данные в этой области. В настоящее время исследуется роль ингибиторных молекул при восстановлении работы нейрональных сетей и регуляции спрутинга - формирования нейронных сетей. Рассматривается вероятность решающей роли ингибиторного белка CRMP2 на процессы ускорения регенерации нейронов. По некоторым экспериментальным данным, лакосамид связывается с белком CRMP2 [8]. Предположение о том, что лакосамид, способный ингибировать молекулу CRMP2, может позитивно влиять как на течение деменции, так и на контроль приступов, широко обсуждается [9]. Имеются сообщения о хорошей переносимости лакосамида пожилыми больными эпилепсией при длительном приеме этого ПЭП, однако осторожность требуется при нарушениях сердечной проводимости: удлинении интервала PR на ЭКГ c развитием атриовентрикулярной блокады 2-3 степени, фибрилляции и трепетания предсердий [10].

Благоприятным действием на когнитивные функции обладают леветирацетам, ламотриджин, габапентин, вследствие чего они могут быть рекомендованы для лечения больных эпилепсией, ассоциированной с деменцией [11]. Аргументом в пользу монотерапии является и фармакоэкономическая составляющая. Терапия новыми ПЭП в режиме монотерапии может быть экономически выгодной для пациентов, которые имели НЯ, недостаточную эффективность и плохую переносимость при применении старых и традиционных ПЭП [12].

Основная трудность ведения женщин с эпилепсией заключается в том, что при лечении необходимо учитывать не только весь спектр характерных для лечения эпилепсии проблем, но свойственные «женской» эпилепсии особенности. Это прежде всего проблемы, связанные с репродуктивной функцией (менструальный цикл, катамениальная зависимость приступов, сексуальное развитие, контрацепция, фертильность, беременность, роды, лактация, климактерический период) [13]. При этом каждый возрастной период в жизни женщины имеет свою специфику.

Пубертатный период - становление репродуктивной функции. Регуляция половых гормонов осуществляется гипоталамусом, который находится в тесных взаимоотношениях с лимбической корой. Миндалевидное тело и гиппокамп - наиболее эпилептогенные области, одновременно являются акцепторами стероидных половых гормонов. Эпилептические приступы нарушают корковую регуляцию высвобождения гормонов гипоталамусом и могут расстраивать целостность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В свою очередь ПЭП посредством индукции или ингибирования микросомальных ферментов печени вмешиваются в метаболизм половых гормонов. Предпосылками для развития эпилепсии в пубертате могут быть гормональные колебания половых гормонов и в частности высокий уровень эстрогенов относительно прогестерона [14]. Так, эстрадиол действует в основном на ГАМКергические рецепторы: снижает количество ГАМКергических рецепторов и чувствительность к ним, блокирует их и стимулирует NMDA-рецепторы. Прогестерон активирует ГАМК-рецепторы, повышает синтез ГАМК, ослабляет возбуждающее влияние глютамата, оказывая, таким образом, противоэпилептическое действие. Нельзя игнорировать психологические и социальные факторы, характерные для пубертатного периода. При назначении лечения девушкам с эпилепсией необходимо осуществлять выбор ПЭП с учетом специфических факторов, связанных с репродуктивной функцией: менструальный цикл (МЦ), фертильность, предстоящая беременность. Необходимо учитывать негативные косметические эффекты ПЭП, риск гормональных и эндокринных нарушений (фенобарбитал (ФБ), фенитоин, вальпроаты). Предпочтительны ПЭП нового поколения [13, 15-18].

При КЭ приступы возникают преимущественно или исключительно в одну фазу менструального цикла. Зависимость частоты приступов от фаз МЦ может наблюдаться при различных формах эпилепсии. Ведущее значение в патогенезе КЭ придается соотношению концентраций эстрогенов и прогестерона. При ведении девушек и женщин с КЭ следует акцентировать внимание на менструальной функции, поскольку нарушения МЦ выявляются приблизительно у 1/3 женщин с эпилепсией. Таких больных наряду с неврологом должен наблюдать гинеколог-эндокринолог, который имеет возможность корректировать нейроэндокринные нарушения.

Лечение КЭ осуществляется синдромологически, в зависимости от формы эпилепсии. Предпочтение отдается ПЭП нового поколения, не влияющим на гормональный фон (левитерацетам, ламотриджин, окскарбазепин, лакосамид). При недостаточной эффективности лечения целесообразно увеличение дозы ПЭП в перименструальный период на 20-25% относительно исходной дозы с последующим возвращением к первоначальной дозе, а также дополнительное назначение средств, обладающих легкой противосудорожной активностью (магне В6-форте) и дегидратирующим эффектом (ацетазоламид) [19]. Необходимо периодически проводить анализ концентраций гормонов в лютеиновую фазу цикла: при снижении уровня прогестерона патогенетически обоснована циклическая терапия прогестероном, которая должна назначаться гинекологом-эндокринологом.

При лечении женщин с эпилепсией репродуктивного возраста необходимо учитывать репродуктивные планы каждой пациентки. Используются общепринятые принципы терапии (соответствие ПЭП форме эпилепсии и типу приступов, минимальная эффективная доза, хорошая переносимость и др.). Начинать лечение нужно с монотерапии, а при недостаточной ее эффективности индивидуально принимать решение в отношении дальнейшей стратегии лечения - второй монотерапии или рациональной политерапия.

Репродуктивные эндокринные расстройства чаще встречаются у женщин, страдающих эпилепсией, чем в общей популяции [20, 21]. Они включают поликистоз яичников, гиперандрогению, менструальную дисфункцию, гиперпролактинемию [22-24]. Широко дискутируется вопрос о влиянии ПЭП на репродуктивное здоровье женщины. Считается, что наиболее неблагоприятным воздействием на репродуктивную систему обладают вальпроаты, наименьшим - ПЭП нового поколения. При возникновении нейроэндокринных нарушений требуется коррекция противоэпилептической терапии: перевод с поли- на монотерапию, снижение дозы ПЭП, перевод с ПЭП старого поколения на ПЭП нового поколения [19, 25, 26], наблюдение гинекологом-эндокринологом.

Женщины, страдающие эпилепсией, постоянно принимающие ПЭП, должны быть информированы о возможности использования современных методов контрацепции для предупреждения нежелательной беременности.

Основной проблемой в этом случае является взаимодействие ПЭП с комбинированными оральными контрацептивами (КОК). ПЭП оказывают индуцирующее или ингибирующее влияние на систему микросомальных ферментов печени (цитохром Р450). ПЭП не обладающие энзиминдуцирующими свойствами (вальпроаты, габапентин, леветирацетам, тиагабин, вигабатрин, зонизамид, лакосамид, прегабалин, бензодиазепины, топирамат в дозе менее 200 мг/с), не взаимодействуют с КОК и могут применяться совместно с ними. ПЭП - индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, эликарбазепина ацетат, фелбамат, топирамат в дозе более 200 мг/с, перампанел в дозе 12 мг) изменяют метаболизм КОК, в связи с чем снижается их концентрация в крови не менее чем на 50%, что может привести к возникновению нежелательной беременности [18]. Поэтому для женщин, страдающих эпилепсией и принимающих ПЭП, - индукторы микросомальных ферментов печени, оптимально использование внутриматочной левоноргестрел содержащей спирали «Мирена» или инъекционное введение медроксипрогестерона ацетата (депо-провера) [27]. Ламотриджин особо взаимодействует с КОК и его концентрация снижается приблизительно на 50% при совместном их использовании [28]. Это следует учитывать и проводить коррекцию доз ламотриджина в зависимости от результатов лекарственного мониторинга.

Принципиально важно, что больная эпилепсией женщина может иметь детей. Исключение составляют женщины с тяжелым течением эпилепсии и психическими расстройствами. На этапе планирования беременности с юридической точки зрения и исходя из принципов партнерства врач-пациент, очень важно информировать пациентку и ее семью о риске передачи болезни ребенку, возможных осложнениях беременности, негативном влиянии приступов и ПЭП на плод, о чем должна быть запись в медицинской документации. Основная задача невролога-эпилептолога - оптимизировать терапию еще до наступления беременности, добиться стойкой ремиссии или существенного сокращения частоты судорожных приступов на фоне приема минимально эффективных доз ПЭП Оптимально перевести пациентку с политерапии на монотерапию, однако следует учитывать возможность неэффективности перевода. Если не удается прекратить все приступы, то следует попытаться исключить генерализованные судорожные, как наиболее неблагоприятно влияющие на здоровье матери и плода. С целью профилактики пороков развития плода показано назначение фолиевой кислоты 5 мг/сут на этапе планирования и на протяжении I триместра беременности [13, 16, 17].

Говоря о терапии эпилепсии в период беременности, надо понимать, что нет ни одного абсолютно безопасного ПЭП, и приходится руководствоваться принципом «потенциальная польза должна преобладать над возможным риском». Выбор препарата осуществляется с учетом его тератогенного потенциала. Данные доступны на сайтах соответствующих регистров: North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry www.aedpregnancyregistry.org; International Register of Antiepileptic Drugs and Pregnancy www.eurapinternational.org; Australian Epilepsy Pregnancy Register www.apr.org.au; UK Epilepsy and Pregnancy Registerwww.epilepsyandpregnancy.co.uk; Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs www.web.emmes.com/study/nead/index.htm. По объединенным данным всех регистров, наименьшим тератогенным риском обладают ПЭП нового поколения: ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин; наивысшим - вальпроаты и фенитоин. Тератогенный эффект ПЭП имеет дозозависимый характер, на что указывают практически все исследователи. Другой важный момент - это влияние ПЭП на когнитивные функции потомства. Комитетом по фармаконадзору Европейского регуляторного агентства был принят документ об ограничении применения вальпроатов у девочек и женщин репродуктивного возраста и о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению вальпроатов [29]. Это связано как с высоким тератогенным риском, так и с выявленными когнитивными нарушениями у детей (до 30-40%), рожденных от матерей, использовавших вальпроаты во время беременности [30]. Дозировка ПЭП при беременности должна корректироваться в зависимости от срока: на малых сроках беременности должна быть минимальной и повышаться во II и в III триместрах, что связано с повышением клиренса у беременных в конце I триместра. Целесообразно проведение лекарственного мониторинга ПЭП на протяжении беременности. Эпилепсия не является показанием к кесареву сечению, при благоприятном течении заболевания целесообразно ведение родов через естественные родовые пути. В случае учащения приступов перед родами принимается решение об оперативном родоразрешении.

Наиболее важный показатель для ПЭП в этом аспекте - это их связывание с белками плазмы. Чем выше связь с белками, тем меньше препарат проникает в молоко, и наоборот. Если женщина принимает монотерапию ПЭП в минимальных или средних дозах, то, как правило, грудное вскармливание не противопоказано. В случаях приема барбитуратов, сукцинимидов, вызывающих выраженный седативный эффект, а также больших доз других ПЭП или политерапии, вопрос о грудном вскармливании решается индивидуально.

Климактерический период является потенциально опасным для дебюта эпилепсии - в 38,4% случаев дебют эпилепсии у женщин приходится на данный период жизни [31]. При выборе ПЭП для лечения эпилепсии в этом периоде необходимо учитывать потенциальное влияние препарата на минеральную плотность костной ткани (остеопению/остеопороз), взаимодействие с другими препаратами. Риск развития остеопороза у пациентов с эпилепсией в 1,7 раз выше, чем в общей популяции [32]. Неблагоприятное влияние на минеральную плотность костной ткани оказывают ферментиндуцирующие ПЭП, вальпроаты, политерапия и длительность лечения [33].

В большинстве случаев дебют эпилепсии происходит именно в детском возрасте (у 75% больных) и чаще встречается у детей до 15 лет. Для эпилепсии детского возраста характерна полиморфная картина приступов, разнообразие эпилептических синдромов, зачастую связанных с развитием энцефалопатии и наличие большого числа форм резистентных к лечению [13]. Лечение детей с эпилепсией должно проводиться с применением индивидуального подхода, учитывающего весь комплекс особенностей данного ребенка (возраст, соматический и иммунный статусы, метаболические процессы, наследственные факторы, аллергические реакции и др.) [34]. Основная цель лечения эпилепсии у детей совпадает с принципами терапии у взрослых - достижение наибольшей терапевтической эффективности с наименьшим числом Н.Я. Тактика лечения эпилепсии отличается от таковой у взрослых, поскольку большой удельный вес из всех форм эпилепсии занимают эпилептические энцефалопатии, требующие комбинированной терапии [35]. При установленном диагнозе лечение начинается с одного ПЭП в адекватно подобранной дозе, для этого необходимо учитывать характер приступов, особенности эпилептического синдрома (возраст пациента в дебюте заболевания, частота приступов, наличие неврологических симптомов, интеллект) и возможные НЯ на применение ПЭП. При назначении ПЭП соблюдается режим дозирования, режим титрования. При достижении максимально переносимой дозы ПЭП приступы купируются полностью или сводятся до минимума у 70-80% больных. Если этого не происходит в течение 1 мес, постепенно добавляют ПЭП второго, а затем третьего ряда, а предыдущий ПЭП постепенно отменяют [35]. Основной принцип лечения эпилепсии - выбор первого препарата в соответствии с формой эпилепсии, а второго и третьего - по доминирующему типу приступов на основании лучшего лекарственного взаимодействия [36]. Замену ПЭП необходимо проводить постепенно в течение 1-2 нед и дольше. Выраженный синдром отмены наблюдается при использовании барбитуратов и бензодиазепинов. Но следует избегать поспешности в смене препаратов. Для оценки эффективности препарата необходимо соблюдать период выжидания терапевтического действия в 3-5 раз превышающий исходный межприступный интервал.

Детям целесообразно назначать ПЭП с широким спектром действия, так как особенностью ранней детской эпилепсии является широкий полиморфизм приступов и склонность к генерализации [37, 38]. Анализ международных рекомендаций и ведущих экспертов по лечению эпилепсии показал, что ПЭП для стартовой монотерапии фокальной эпилепсии (ФЭ) у детей с классом доказательности I является окскарбазепин, с классом III - карбамазепин, клобазам^​*​, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат [39].

Из ПЭП для дополнительной терапии ФЭ у детей с классом доказательности I являются леветирацетам, ламотриджин, окскарбазепин и топирамат [39, 40]. Несмотря на эти данные, наиболее частым ПЭП в стартовой монотерапии эпилепсии у детей являются вальпроаты, как препараты широкого спектра действия с низким процентом аггравации приступов. Наиболее частые сочетания ПЭП в комбинированной терапии: вальпроаты с карбамазепином и леветирацетамом. Имеются данные, что самый высокий коэффициент встречаемости в комбинированной терапии у леветирацетама [41]. Следует отметить, что в Европе и Северной Америке имеются различия в препаратах, назначаемых в стартовой терапии при ФЭ. В Европе препарат первого выбора - карбамазепин, в США 40% врачей предпочитают леветирацетам. По опросу 733 врачей в 96 странах мира леветирацетам является наиболее часто назначаемым при ФЭ препаратом как первой, так и второй линии, особенно в комбинации с вальпроевой кислотой [42], однако эти данные касаются прежде всего пациентов с 16 лет и старше.

У детей необходимо избегать назначения ПЭП, воздействующих негативно на когнитивные функции (фенобарбитал), тормозящих половое созревание (барбитураты), у девушек - вызывающих побочные косметические эффекты (фенитоин и вальпроевая кислота). У подростков необходимо соблюдать режим дня, так как нормализация режима дня при юношеской миоклонической эпилепсии и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами, дает как минимум 50% улучшения и даже позволяет полностью избежать приступов. С подростками, которые часто не осознают необходимости проведения терапии требуется дополнительная работа, в том числе психологов. В этих случаях возможно также применения соответствующих технических средств, с соответствующими программами, разработанными для мобильных устройств.

Необходимо учитывать факторы, влияющие на выбор первого препарата: пол, возраст, анатомо-физиологические особенности, коморбидность, эмоциональный настрой пациента, социальные факторы (материальная обеспеченность, особенности работы и учебы) [43]. Предикторами фармакорезистентности являются: 1) симптоматическая ФЭ; 2) изначально высокая частота приступов; 3) неонатальные приступы в анамнезе; 4) дебют в возрасте до 3 лет и старше 12 лет; 5) умственная отсталость; 6) низкая эффективность терапии в первые годы заболевания [44]. Известны формы эпилепсии с низкими шансами на выздоровление - эпилепсия с мигрирующими фокальными приступами младенчества, синдромы Драве, Леннокса - Гасто, SE-MISF синдром и др. Оценка эффективности терапии проводится по снижению количества приступов: абсолютный (отличный) эффект - отсутствие приступов; хороший эффект - снижение частоты приступов более чем на 50%; снижение менее чем на 30% - слабый эффект.

При идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) форма является определяющей для старта монотерапии. Резистентность при ИГЭ достигает 10-15%, что может потребовать политерапии [43]. Для абсансной формы эпилепсии препаратом первого выбора является этосуксимид^​*​, либо вальпроат [40]. При юношеской абсансной эпилепсии с генерализованными судорожными приступами стартовая терапия только препаратами вальпроевой кислоты. Ламотриджин может применяться как вторая монотерапия для лечения абсансной формы эпилепсии [40]. Но для других форм эпилепсии у детей он может применяться только в дополнительной терапии. При этом при политерапии сохраняется принцип комбинации препаратов с синергичным типом действия. Высокая эффективность у комбинации сукцинимидов^​*​ и вальпроатов. А также в комбинированной терапии вальпроатов с ламотриджином и с бензодиазепинами [45]. Эффективность новых ПЭП (леветирацетам, топирамат, зонисамид) в лечении абсансов не доказана [45].

При ИГЭ с изолированными судорожными приступами препараты первого выбора - это вальпроат, топирамат, леветирацетам и возможно ламотриджин [46]. Политерапия - почти все противоэпилептические препараты, исключая этосуксимид^​*​.

Высокая эффективность была доказана в плацебо-контролируемых исследованиях у леветирацетама [47]. При ИГЭ с изолированными судорожными приступами наиболее эффективен топирамат как в моно- так и в политерапии, и леветирацетам как первый добавочный препарат в политерапии [48]. Не следует забывать самые последние данные об эффективности перампанела в лечении генерализованных судорожных приступов, официально перампанел может применяться как добавочный препарат в лечении ИГЭ [49]. Альтернативой вальпроатам в лечении ИГЭ (особенно - ювенильных форм с вариабельным фенотипом) могут быть новые ПЭП широкого спектра действия: леветирацетам и топирамат. [50].

При юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) монотерапия - вальпроаты, леветирацетам, топирамат [45]. Многие эксперты рекомендуют леветирацетам как препарат стартовой монотерапии при юношеской миоклонической эпилепсии, что идет вразрез с зарегистрированными показаниями. Политерапия - комбинация вальпроевой кислоты со следующими препаратами: леветирацетам, топирамат, перампанел, возможно ламотриджин, этосуксимид^​*​ и бензодиазепины. Имеются данные о том, что ламотриджин может учащать приступы при юношеской миоклонической эпилепсии [51, 52]. Очередность выбора препарата при юношеской миоклонической эпилепсии: первая линия - леветирацетам, вальпроат, топирамат; препараты второй линии - леветирацетам, вальпроат, топирамат, ламотриджин; препараты третьей линии - клобазам^​*​, клоназепам, зонисамид^​*​ [53]. По данным ряда авторов леветирацетам высоко эффективен в лечении юношеской миоклонической эпилепсии [47, 48, 54]. Эффективность применения препарата доказана в добавочной терапии больных юношеской миоклонической эпилепсии в исследовании первого класса доказательности, уровень, А [54]. В одном из двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [47] была установлена высокая эффективность ламотриджина и леветирацетама в дополнительной терапии при этой форме эпилепсии. Отмечена отличная переносимость препарата у больных, вследствие этого прерывание терапии из-за побочных эффектов было ниже, чем в группе, которая принимала плацебо. Имеются данные о применении леветирацетама (кеппра) в монотерапии у 25 пациентов в наблюдении 45 пациентов с ИГЭ. Наиболее частая комбинация - вальпроаты и леветирацетам, при которой стойкая ремиссия достигается у 87% больных. Максимальную эффективность констатировали при миоклонических приступах, а минимальную при абсансах. Побочные эффекты отмечались у 11% больных и ни в одном случае в этом исследовании они не требовали отмены [55].

Леветирацетам соответствует практически всем приведенным ниже критериям: широкий спектр действия, высокая эффективность в отношении большинства типов приступов (за исключением абсансов), благоприятный профиль переносимости, фармакокинетический профиль, низкий риск взаимодействий, быстрая титрация, отсутствие отрицательного влияния на когнитивные функции и низкий тератогенный эффект, а также доступность разных лекарственных форм [47, 54, 56, 57]. Наличие раствора для приема внутрь - очень большой плюс, принципиально отличающий кеппру от других ПЭП и дженериков леветирацетама. Имеющиеся в настоящее время данные о применении леветирацетама позволяют рекомендовать его также для стартовой монотерапии юношеской миоклонической эпилепсии у женщин [53, 58]. В остальных случаях при неэффективности монотерапии рекомендовано добавление леветирацетама обычно к вальпроатам. Также рекомендована замена вальпроатов на монотерапию леветирацетамом при появлении стойких побочных эффектов от препаратов вальпроевой кислоты.

Следует подчеркнуть, что идиопатические генерализованные формы эпилепсии - это особая группа, где абсолютно четко действует правило, что не следует переходить к политерапии, не используя всех возможностей монотерапии. Если говорить, например, о синдроме Леннокса-Гасто, то при неэффективности стартовой монотерапии можно очень быстро переходить к политерапии, если хотя бы чуть-чуть стартовый препарат в монотерапии показал эффективность. В случаях ИГЭ ситуация совершенно другая. Есть препараты «большой тройки», это вальпроаты, леветирацетам и топирамат - здесь нужно иметь ввиду, что клиническая эффективность у них примерно одинаковая, и если не брать только юношескую абсансную эпилепсию (это особая группа), следует исходить из критериев переносимости препарата. Поэтому в таких случаях ИГЭ при неиспользовании всех вариантов монотерапии не следует переходить к комбинации, хотя наиболее эффективная доказанная комбинация - вальпроатов с леветирацетамом.

При подборе рациональной политерапии необходимо учитывать баланс между возможной эффективностью комбинации и Н.Я. Выделяются два варианта: позитивный и негативный. Позитивный - эффективность комбинации равна или значительно превышает эффективность каждого препарата в отдельности, побочные явления в сумме меньше, чем у каждого препарата в отдельности или, по крайней мере, не превышают. Негативный вариант - когда суммарный эффект не превышает эффекта каждого из препаратов или эффекта их суммы, а НЯ существенно превышают сумму НЯ каждого.

Следует принимать во внимание «add-on»-стратегию, когда два последовательных курса монотерапии не дают эффекта или достигается неполная коррекция приступов при хорошей переносимости первого препарата и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий [59].

Лучше комбинировать препараты с разными механизмами действия. Рекомендуется подобрать оптимальную дозу основного препарата. Доза первого препарата, согласно мнению экспертов, должна оставаться неизменной до достижения средней терапевтической дозы второго препарата [60]. Далее дозу первого препарат можно постепенно отменять. Можно использовать метод «criss-crossing» - наращивать дозу второго препарата одновременно снижая дозу первого ПЭП.

Целесообразно использовать ПЭП с широким спектром действия, таких как вальпроаты, ламотриджин, топирамат, леветирацетам и зонисамид; менее эффективными будут комбинации с окскарбазепином, тиагабином, прегабалином, особенно у пациентов, имеющих более одного типа приступов [61, 62]. Экспериментально доказано, что низкие дозы 2 ПЭП лучше переносятся, чем высокие дозы ПЭП в монотерапии, при этом возможно достижение супра- и инфрааддитивного терапевтических эффектов в отношении вероятности НЯ [63]. Не следует опасаться и третьего препарата, если это необходимо. В ряде случаев необходимо обсуждать также целесообразность хирургического вмешательства при рефрактерной эпилепсии.

Рациональность той или иной комбинации ПЭП, безусловно, зависит от фармакокинетических и фармакодинамических свойств препаратов, которые необходимо учитывать практическому врачу. В табл. 3 представлены возможные комбинации препаратов с фармакокинетическими и потенциальными клиническими эффектами, требующие активного мониторинга в плане НЯ и эффективности терапии с соответствующей коррекцией доз препаратов.

ПЭП с высоким по рейтингу фармакокинетическим профилем (леветирацетам, лакосамид, прегабалин, вигабатрин) могут комбинироваться с любыми другими. Благодаря хорошей фармакокинетике лакосамида, его эффективность была достаточно высока, независимо от базового ПЭП. Об этом свидетельствуют и данные многоцентровых предрегистрационных исследований, которые проводились во многих странах, в том числе и в России [64, 65], и данные постмаркетинговых исследований, которые проводились в Европе в последние годы [66, 67]. Наибольшая эффективность лакосамида была отмечена в случае добавления его сразу после неэффективной монотерапии. В исследовании VITOBA, в котором были проанализированы 573 случая фокальной эпилепсии, показатели свободы от приступов были выше у пациентов, где лакосамид добавлен как первый дополнительный препарат, в сравнении с последующими комбинациями (показатели свободы от приступов составили 60,5 и 36,2% соответственно) [68]. Сходные результаты были получены в испанском ретроспективном исследовании лакосамида в реальной практике [69]. Показатели ремиссии были достоверно выше у пациентов, которые получили лакосамид в первой комбинации, то есть сразу после неудавшейся монотерапии. Также эффективность была выше при использовании лакосамида в комбинации с препаратами, механизм действия которых отличен от классических блокаторов натриевых каналов (вальпроаты, леветирацетам, топирамат, зонисамид).

Выбирая комбинацию ПЭП, необходимо учитывать метаболизм препаратов. В случае, когда пациент получает энзим-индуцирующие ПЭП (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), желательно использовать препараты с низким риском фармакокинетического взаимодействия (топирамат, леветирацетам, зонисамид, прегабалин) [61]. Блокаторы натриевых (Na⁺) каналов в сочетании с ГАМКергическими препаратами или с множественным МД, в целом, более эффективны, чем сочетание только блокаторов Na⁺-каналов. Большинство комбинаций, основанных на правильном сочетании механизмов действия ПЭП, хорошо работает. 36% страдающих эпилепсией больных становятся свободными от приступов при сочетании блокаторов Na⁺-каналов с ПЭП с множественным механизмами действия, против 7% (р<0,05) при сочетании других комбинаций [70].

По данным литературы [71-73] не рекомендуют следующие комбинации препаратов: ВПА + ФБЛ; ВПА + примидон, бензонал; КБЗ + ФТН; КБЗ + ЛТЖ; ЛТЖ + ФТН; ФБЛ + примидон, бензонал. Перечисленные комбинации не рекомендуются при первичном назначении, однако, если у пациента, обратившегося к врачу, одна из этих комбинаций эффективна, ее следует оставить. Сочетать карбамазепин с ламотриджином теоретически не рекомендуются, но практически эта комбинация во многих случаях бывает эффективна.

Для профилактики НЯ при политерапии ПЭП следует: 1) избегать неблагоприятных фармакокинетических взаимодействий ПЭП, регулируя их дозы по мере необходимости; 2) не использовать нерациональные комбинации ПЭП со сходными механизмами действия; 3) избегать комбинации ПЭП с одинаковым профилем побочных эффектов; 4) воздерживаться от назначения высоких доз и снижать дозы ПЭП, если это возможно; 5) медленно наращивать дозы ряда ПЭП (топирамата, ламотриджина), что позволяет значительно снизить риск возникновения НЯ.

Известно, что если монотерапия первым ПЭП неэффективна, вероятность достижения контроля приступов вторым ПЭП в качестве альтернативной монотерапии составляет уже 16% в сравнении с 47% у больных эпилепсией, которые ранее не принимали ПЭП. В дальнейшем вероятность достичь свободы от приступов снижается с каждой последующей заменой ПЭП и длительностью заболевания. [6