Черепно-мозговая травма (ЧМТ) относится к наиболее распространенному виду повреждений, составляя от 36 до 40% всех видов травм, и занимает ведущее место среди причин смерти и инвалидизации у наиболее трудоспособной части населения [1]. В России частота встречаемости ЧМТ составляет от 4 до 7,2 на 1000 населения.

Современная концепция патогенеза ЧМТ основана на действии первичных и вторичных повреждающих факторов [2—6]. Первичные повреждения (разрушение и гибель нейронов и глии) возникают непосредственно в момент травмы и зависят от места приложения травмирующей силы, ее интенсивности и длительности воздействия. Вторичные повреждения головного мозга представляют собой каскад воспалительных и иммунологических стрессовых реакций, которые возникают в ответ на первичное повреждение и развиваются с течением времени [6]. При этом у пациентов в структурах ЦНС одновременно возникают деструктивные и репаративные процессы, затрагивающие нейроны и глию [1, 7]. При электронно-микроскопическом исследовании были выявлены комплексы реактивных, компенсаторно-приспособительных и деструктивных процессов с характерными ультраструктурными изменениями [7]. Установлено [8, 9], что в развитии процессов нейропротекции и нейрорегенерации большую роль играют эндогенные нейротрофические факторы (НТФ) [8, 9]. К их числу относятся такие факторы, как фактор роста нервов, нейротрофический мозговой фактор, глиальный нейротрофический фактор, участвующие в стимуляции роста нервных клеток, индуцирующих дифференцировку нейронов, усиливающие репаративные процессы нервной ткани после повреждения [8—10]. Вместе с тем НТФ (фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и другие) при попытке использования в клинических испытаниях оказались неспособными проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Известно, что нейрогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периодах, но и у взрослого человека в течение жизни, преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине [11]. Существуют предположения об участии НТФ в процессах восстановления после ЧМТ за счет стимуляции нейрогенеза и активации нейрорепаративных процессов. Одним из комплексных препаратов, обладающих мультимодальными свойствами, направленными на механизмы нейропротекции и нейрогенеза, является церебролизин [12]. Он представляет собой комплекс, содержащий лейэнкефалин, метэнкефалин, нейротензин, вещество Р, β-эндорфин (15%) и свободные аминокислоты (85%). Их молекулярный вес не превышает 10 000 дальтон. Наличие низкомолекулярной пептидной фракции позволяет препарату при его введении в периферическую кровь относительно легко преодолевать ГЭБ и проявлять свое стимулирующее действие на эндогенный нейрогенез и нейропластические процессы [12, 13].

Цель настоящего исследования — изучение неврологического и когнитивного статуса в сопоставлении с количественным содержанием нейротрофических факторов сыворотки крови у больных в остром и отдаленном периодах ЧМТ средней степени тяжести в процессе нейропротективной терапии церебролизином.

Обследовали 80 больных, 56 мужчин и 24 женщины с ушибом головного мозга средней степени тяжести в возрасте от 18 до 62 лет (средний — 35,0 [25,0; 48,0] лет).

Критерии включения больных в исследование были следующие: возраст старше 18 лет, наличие ЧМТ средней степени тяжести, подтвержденной клинико-неврологическим статусом пациентов и лабораторно-инструментальными методами обследования; информированное согласие больных. Критерии исключения: тяжелые соматические и неврологические заболевания; наличие функциональной недостаточности печени и почек; алкоголизм, лекарственная и наркотическая зависимость; беременность.

Группу контроля составили 19 сопоставимых по полу и возрасту здоровых лиц, не имевших ЧМТ в анамнезе.

После первичного обследования было выполнено открытое сравнительное клиническое рандомизированное исследование влияния препарата церебролизин на когнитивный, эмоциональный статус и уровень НТФ в крови.

Всем пострадавшим проводилось общеклиническое, неврологическое, инструментальное обследование. Последнее включало рентгенографию черепа, ЭХО-энцефалоскопию, офтальмоскопию, компьютерную рентгеновскую томографию (КТ) головного мозга. Для оценки неврологического дефицита были использованы шкала комы Глазго (ШКГ), шкала неврологического дефицита NIHSS. Для оценки способности к самообслуживанию больных использовался индекс независимостей в сфере повседневной жизни Бартел. Когнитивные функции больных определялись при помощи краткой шкалы психического статуса (MMSE) и батареи лобной дисфункции (FAB).

Проводилось также определение концентрации НТФ в сыворотке крови: мозгового нейротрофического фактора (brain-derived nveurotrophic aactor, BDNF) и фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF) при помощи иммуноферментных наборов Quantikine (Human BDNF) и Beta-NGF ELISA Kit соответственно.

Тестирование при помощи указанных шкал и забор лабораторных образцов крови проводились до и после лечения у всех 80 пациентов. Катамнестическую оценку когнитивных функций у 46 пациентов провели спустя 18—20 мес после получения ЧМТ.

Статистическая обработка результатов проводилась при помощи пакета прикладных программ Statistica 6.0 с использованием описательной статистики (определение медианы (Ме) и квартилей [Q₂₅; Q₇₅]), непараметрических методов (сопоставление независимых групп с использованием критерия Манна—Уитни). Анализ зависимостей осуществлялся с помощью рангового коэффициента корреляции (r) Спирмена. При p<0,05 различия считались достоверными.

Больные при первичном обследовании предъявляли жалобы, типичные для острого периода ЧМТ. В этот период при клинико-неврологическом обследовании у них в большинстве случаев выявлялись очаговые неврологические и менингеальные синдромы, характерные для ушиба головного мозга. По отношению к контролю балльная оценка неврологического статуса по шкале NIHSS составила 5,0 [4,0; 6,0] баллов (p=0,00001); степень сознания по ШКГ соответствовала 15 [14,0; 15,0] баллам, степень инвалидизации по шкале Бартел — 90,0 [70,0; 100,0] баллов (р=0,00002).

У всех пациентов при КТ были обнаружены контузионные очаги размерами от 2 до 50 мм в диаметре (в среднем 9,0 [2,0; 16,0] мм). В 35 (43,75%) случаях они локализовались в лобной доле и в 17 (21,2%) случаях — в височной доле.

Средний балл по шкале MMSE составил 26,0 [22,0; 28,0] (р=0,00001) по сравнению с контрольной группой (30,0 [29,0; 30,0]). При анализе субшкал MMSE была отмечена низкая оценка по пунктам, характеризующим запоминание, внимание и счет, а также воспроизведение материала из памяти, тогда как ориентация, речь и конструктивный праксис не были изменены.

Тестирование с использованием FAB выявило достоверное (р=0,0001) снижение балльной оценки до 15,0 [12,0; 16,0]. Анализ ответов по данному тесту выявил наибольшее снижение таких когнитивных способностей, как концептуализация (сходство), беглость речи (психическая гибкость), практически у всех присутствовал хватательный рефлекс.

При проведении корреляционного анализа выявлена прямая зависимость между когнитивной дисфункцией, степенью нарушения сознания (r=0,50, р=0,005 по MMSE и r=0,44, р=0,005 по FAB) и способностью к самообслуживанию (r=0,48, р=0,001 по MMSE и r=0,38, р=0,01 по FAB). Пострадавшие с более выраженной неврологической симптоматикой имели более низкий уровень когнитивных способностей (r=–0,52, р=0,005 по MMSE и r=–0,35, р=0,01 по FAB). При анализе с учетом локализации контузионного очага отмечены статистически более низкие показатели когнитивных функций при наличии повреждения одновременно в лобной и височной доле.

При исследовании содержания НТФ было выявлено снижение BDNF, составив 396,0 [272,5; 598,0] пг/мл (р=0,03 по отношению к контрольной группе — 730,0 [360,0; 954,1] пг/мл). Уровень NGF также отличался некоторым снижением от контрольных цифр (р=0,01) и составил 800,0 [670,0; 1230,0] пг/мл. Корреляционный анализ показал зависимость BDNF с когнитивными показателями (r=0,42, р=0,001 по MMSE и r=0,43, р=0,0009 по FAB), а также с выраженностью неврологического статуса (r= –0,27, р=0,0049 по NIHSS и r=0,29, р=0,002 по ШКГ).

Для определения влияния терапии на динамику когнитивных процессов и уровень НТФ пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы — 1-ю (основная) и 2-ю (группа сравнения). В каждой из этих групп было по 40 больных. При этом 1-я группа отличалась от 2-й лишь тем, что к базисной терапии дополнительно назначался церебролизин. Использовали препарат ЭВЕР «Нейро Фарма ГмбХ» (Австрия) в дозе 10,0 мл внутривенно струйно в течение 10 дней.

До лечения изучаемые показатели у больных в рандомизированных группах статистически не различались (таблица). Из анализа представленных в таблице данных следует, что после проведенной терапии наблюдались регресс очаговой неврологической симптоматики и повышение индекса повседневной активности как в 1-й, так и во 2-й группах. Однако у лечившихся цереброзилином пациентов после терапии отмечена статистически достоверная положительная динамика в виде увеличения содержания BDNF (р=0,01) и улучшения когнитивного функционирования по батарее лобной дисфункции (р=0,0001). У 2-й группы BDNF и показатели лобного функционирования не отличались от исходного уровня.

При изучении показателей когнитивного статуса в периоде катамнеза, несмотря на положительную динамику, отмеченную после терапии, получено достоверное снижение средних значений шкалы MMSE во 2-й группе до степени легких когнитивных нарушений (27,0 [25,0; 29,0] баллов, р=0,01), которые фиксировались в остром периоде до лечения. Показатели же в 1-й группе, т. е. при добавлении к базисной терапии церебролизина, достигнув нормальных значений после проведенного лечения, оставались на том же уровне и в отдаленные сроки от получения травмы (29,0 [28,0; 30,0] баллов). В 1-й группе балльная оценка по FAB не изменилась по отношению к данным, полученным после лечения, и составила 18,0 [17,0; 18,0] баллов. За восстановительный период во 2-й группе произошло достоверное (р=0,02) увеличение балльной оценки по батарее лобной дисфункции до 17,0 [16,0; 17,0] баллов, но сохранялось отличие от показателей у здоровых.

Таким образом, у больных в остром периоде ЧМТ отмечается снижение содержания НТФ (BDNF и NGF) по сравнению со здоровыми. При этом количество НТФ в остром периоде не сопряжено с выраженностью клинических симптомов и, по-видимому, больше зависит от индивидуальных, генетически обусловленных факторов. Мы предполагаем, что низкий уровень НТФ в остром периоде ЧМТ служит неким «морфологическим основанием» на ультраструктурном нейрохимическом уровне для развития когнитивных нарушений в дальнейшем.

Безусловно, одним из актуальных вопросов в отношении ЧМТ легкой и средней степени тяжести является возможность прогнозирования развития последствий. В целом, головной мозг при определенной степени тяжести травматического повреждения и однотипными контузионными очагами активирует одинаковые повреждающие молекулярные механизмы (провоспалительные цитокины, свободные радикалы, активация каспаз и т. п.). Однако, несмотря на общность патогенеза различных симптомов, у пострадавших имеется различная способность к восстановлению, которая во многом зависит от содержания НТФ и их активации в остром периоде ЧМТ. Полученные результаты свидетельствуют, что наибольшее влияние на формирование нейродинамических нарушений, определяя прогноз сохранения когнитивной дисфункции, и в отдаленном периоде ЧМТ оказывает BDNF. В связи с этим представляют интерес полученные нами ранее данные, свидетельствующие о том, что при содержании BDNF более 600 пг/мл в остром периоде в катамнезе больных ЧМТ средней степени тяжести отмечалось нормальное лобное функционирование по FAB практически у всех обследованных; у пострадавших с количественным содержанием BDNF ниже 600 пг/мл имелся высокий риск развития лобной дисфункции в отдаленном периоде^​1​᠎.

Следует отметить, что формирование последствий ЧМТ средней степени тяжести объясняется сложным взаимодействием органических (локализация, размеры, количество контузионных очагов) и функциональных изменений мозга, обусловленных дисбалансом нейротрофических взаимодействий, формирующихся в острый период травмы. Применение церебролизина с его нейротрофическим действием в остром периоде ушиба головного мозга способствует активации репаративных процессов, выражаясь в повышении количественного содержания BDNF в сыворотке крови и улучшении когнитивного статуса. Основываясь на полученных в исследовании данных, можно сделать вывод о том, что применение церебролизина может способствовать предупреждению нейродинамических нарушений в отдаленном периоде ЧМТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.